Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AP55
Wirkungsmechanismus
Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Hemmer der RNAabhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch aktive Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) von der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- und RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.
Velpatasvir ist ein HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein abzielt, das sowohl für die RNA-Replikation als auch den Zusammenbau von HCV-Virionen erforderlich ist. Invitro-Studien zur Resistenzselektion und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für die Wirkung von Velpatasvir darstellt.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität
Tabelle 6 zeigt die effektiven Konzentrationen (EC50) von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS5B- und NS5A-Sequenzen aus den Laborstämmen kodierten. Tabelle 7 zeigt die EC50-Werte von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen klinische Isolate.
Tabelle 6: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen ungekürzte oder chimäre Labor-Replikons

NA = Not available (nicht verfügbar)
a. Mittelwert aus mehreren Experimenten mit demselben Labor-Replikon.
b. Für die Untersuchung wurden stabile chimäre 1b-Replikons verwendet, die NS5B-Gene von Genotyp 2b, 5a oder 6a trugen.
c. Daten von verschiedenen Stämmen ungekürzter NS5A-Replikons oder chimärer NS5A-Replikons, die ungekürzte NS5A-Gene mit L31- oder M31-Polymorphismen trugen.
d. Daten von einem chimären NS5A-Replikon, das die NS5A-Aminosäuren 9-184 trug.
Tabelle 7: Aktivität von Sofosbuvir und Velpatasvir gegen transiente Replikons, die NS5A oder NS5B trugen, aus klinischen Isolaten

NA = Not available (nicht verfügbar)
Die Zugabe von 40% Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV, verminderte jedoch die antivirale Aktivität von Velpatasvir gegen HCV-Replikons des Genotyps 1a um den Faktor 13.
Eine Beurteilung von Sofosbuvir in Kombination mit Velpatasvir zeigte keinen antagonistischen Effekt bei der Verminderung der HCV-RNA-Werte in Replikonzellen.
Resistenz
In Zellkultur
In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikons von Genotyp 1 bis 6 führte zu einer 2- bis 18fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89% bis 99% im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests war die Fähigkeit des aktiven Triphosphats von Sofosbuvir (GS-461203) zur Hemmung der rekombinanten, S282T-Substitution exprimierenden NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zur Fähigkeit zur Hemmung der rekombinanten Wildtyp-NS5B-Polymerase vermindert, was sich durch einen 8,5- bis 24fachen Anstieg der Hemmkonzentration (IC50) zeigte.
In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir in vitro selektiert. Varianten wurden an den NS5A-Resistenz-assoziierten Positionen 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 und 93 selektiert. Bei den mit Resistenz assoziierten Varianten (resistance associated variants, RAV), die in 2 oder mehr Genotypen selektiert wurden, handelte es sich um F28S, L31I/V und Y93H. Die gezielte Mutagenese von bekannten NS5A-RAV zeigte, dass folgende Substitutionen mit einer > 100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden sind: M28G, A92K und Y93H/N/R/W bei Genotyp 1a, A92K bei Genotyp 1b, C92T und Y93H/N bei Genotyp 2b, Y93H bei Genotyp 3 sowie L31V und P32A/L/Q/R bei Genotyp 6. Keine der einzelnen bei den Genotypen 2a, 4a oder 5a getesteten Substitutionen war mit einer > 100fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir verbunden. Kombinationen dieser Varianten zeigten oftmals eine stärkere Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Velpatasvir als einzelne RAV allein.
In klinischen Studien
Studien bei Patienten ohne Zirrhose und bei Patienten mit kompensierter Zirrhose
In einer gepoolten Analyse von Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, die in drei Phase-3-Studien 12 Wochen lang Epclusa erhielten, waren 12 Patienten (2 mit Genotyp 1 und 10 mit Genotyp 3) aufgrund eines virologischen Versagens für eine Resistenzanalyse geeignet. Ein weiterer Patient mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 3 zu Studienbeginn wies zum Zeitpunkt des virologischen Versagens eine HCV-Reinfektion vom Genotyp 1a auf und wurde von der virologischen Analyse ausgeschlossen. Bei keinem Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2, 4, 5 oder 6 kam es zu virologischem Versagen.
Von den beiden Patienten mit Genotyp 1 und virologischem Versagen zeigte sich zum Zeitpunkt des virologischen Versagens bei einem Patienten ein Virus mit der NS5A-RAV Y93N und bei dem anderen Patienten ein Virus mit den NS5A-RAV L31I/V und Y93H. Bei beiden Patienten lagen zu Studienbeginn NS5A-RAV vor. Zum Zeitpunkt des virologischen Versagens wurden bei den beiden Patienten keine NS5B-Nukleosidinhibitor-(NI-)RAV festgestellt.
Bei den 10 Patienten mit Genotyp 3 und virologischem Versagen wurden in allen Fällen zum Zeitpunkt des virologischen Versagens Y93H festgestellt (in 6 Fällen trat Y93H nach der Behandlung auf und in 4 Fällen zu Studienbeginn und nach der Behandlung). Bei diesen 10 Patienten wurden zum Zeitpunkt des virologischen Versagens keine NS5B-NI-RAV beobachtet.
Studien bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose
In einer Phase-3-Studie an Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die 12 Wochen lang mit Epclusa + RBV behandelt wurden, waren 3 Patienten (1 mit Genotyp 1 und 2 mit Genotyp 3) aufgrund eines virologischen Versagens für eine Resistenzanalyse geeignet. In der Gruppe, die 12 Wochen lang Epclusa + RBV erhielt, kam es bei keinem Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 4 zu virologischem Versagen.
Der Patient mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 und virologischem Versagen wies zum Zeitpunkt des virologischen Versagens keine NS5A- oder NS5B-RAV auf.
Einer der beiden Patienten mit Genotyp 3 und virologischem Versagen wies zum Zeitpunkt des Versagens NS5A-RAV Y93H auf. Bei einem weiteren Patienten mit Y93H zu Studienbeginn und virologischem Versagen zeigten sich zum Zeitpunkt des virologischen Versagens niedrige Spiegel (< 5%) der NS5B-NI-RAV N142T und E237G. Die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten entsprachen mangelnder Therapieadhärenz.
In dieser Studie kam es bei 2 Patienten, die über 12 oder 24 Wochen mit Epclusa ohne Ribavirin behandelt wurden, zur Entwicklung der Substitution S282T in NS5B in geringen Spiegeln (< 5%), gemeinsam mit L159F.
Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis
Studien bei Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit kompensierter Zirrhose
Es wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A-RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis bei Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose in drei klinischen Phase-3-Studien (ASTRAL-1, ASTRAL-2 und ASTRAL-3) zu untersuchen. Von den 1035 Patienten, die in den drei klinischen Phase-3-Studien eine Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir erhielten, wurden 1023 Patienten in die Analyse von NS5A-RAV einbezogen; 7 Patienten wurden ausgeschlossen, da sie weder ein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR12, sustained virologic response) erreichten noch ein virologisches Versagen aufwiesen, und 5 weitere Patienten wurden wegen fehlgeschlagener NS5A-Gensequenzierung ausgeschlossen. In der gepoolten Analyse der Phase-3-Studien wies das Virus von 380/1023 Patienten (37%) zu Studienbeginn bereits NS5A-RAV auf. Bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2, 4 und 6 zeigte sich eine höhere Prävalenz von NS5A-RAV (70%, 63% bzw. 52%) als bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 (23%), Genotyp 3 (16%) und Genotyp 5 (18%).
Die RAVs zu Studienbeginn hatten scheinbar keine relevante Auswirkung auf die SVR12-Raten bei Patienten, die mit HCV-Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 infiziert waren, wie in Tabelle 8 zusammengefasst. Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 3 mit NS5A-RAV Y93H hatten zu Studienbeginn eine niedrigere SVR12-Rate als Patienten ohne Y93H nach 12-wöchiger Behandlung mit Epclusa, wie in Tabelle 9 zusammengefasst. In der Studie ASTRAL-3 wurde Y93H RAV zu Studienbeginn bei 9% der mit Epclusa behandelten Patienten festgestellt.
Tabelle 8: SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A-RAV zu Studienbeginn nach HCV-Genotyp (Studien ASTRAL-1, ASTRAL-2 und ASTRAL-3)

Tabelle 9: SVR12 bei Patienten mit und ohne Y93H zu Studienbeginn, 1% cut-off (Patientengruppe der Resistenzanalyse) ASTRAL-3

Die NS5B-NI-RAV S282T wurde in den Phase-3-Studien zu Studienbeginn bei keinem Patienten in der NS5B-Sequenz gefunden. Eine SVR12 wurde bei allen 77 Patienten erreicht, bei denen zu Studienbeginn NS5B-NI-RAV einschliesslich N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I und S282G+V321I vorlagen.
Studien bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose
Es wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A-RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose in einer Phase-3-Studie (ASTRAL-4) zu untersuchen. Von den 87 Patienten, die eine Behandlung mit Epclusa + RBV erhielten, wurden 85 Patienten in die Analyse der NS5A-RAV einbezogen; 2 Patienten wurden ausgeschlossen, da sie weder eine SVR12 erreichten noch ein virologisches Versagen aufwiesen. Unter den Patienten, die 12 Wochen lang mit Epclusa + RBV behandelt wurden, wiesen 29% (25/85) zu Studienbeginn ein Virus mit NS5A-RAV auf: 29% (19/66) der Patienten mit HCV vom Genotyp 1, 75% (3/4) mit HCV vom Genotyp 2, 15% (2/13) mit HCV vom Genotyp 3 und 50% (1/2) mit HCV vom Genotyp 4.
Tabelle 10 zeigt die SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A-RAV zu Studienbeginn in der Gruppe mit Epclusa + RBV über 12 Wochen innerhalb dieser Studie.
Tabelle 10: SVR12 bei Patienten mit oder ohne NS5A-RAV zu Studienbeginn nach HCV-Genotyp (Studie ASTRAL-4)

Der einzelne Genotyp-3-Patient mit NS5A-RAV zu Studienbeginn, der keine SVR12 erreichte, wies zu Studienbeginn die NS5A-Substitution Y93H auf; die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten entsprachen mangelnder Therapieadhärenz.
Drei Patienten in der Gruppe mit Epclusa + RBV über 12 Wochen wiesen zu Studienbeginn NS5B-NI-RAV (N142T und L159F) auf, und alle drei Patienten erreichten eine SVR12.
Kinder und Jugendliche
Das Vorhandensein von NS5A und NS5B RAVs hatte keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis; alle Patienten mit NS5A (n = 23) oder NS5B NI (n = 5) RAVs erreichten nach 12 Wochen Behandlung mit Epclusa eine SVR.
Kreuzresistenz
Invitro-Daten deuten darauf hin, dass die Mehrzahl der mit Ledipasvir- und Daclatasvir-Resistenz verbundenen NS5A-RAV empfindlich gegenüber Velpatasvir blieb. Velpatasvir war vollständig aktiv gegen die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B, während alle mit Velpatasvir-Resistenz assoziierten Substitutionen in NS5A vollständig empfindlich gegenüber Sofosbuvir waren. Sowohl Sofosbuvir als auch Velpatasvir zeigten bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere Klassen direkt wirkender antiviraler Mittel mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen, wie nicht-nukleosidischen NS5B-Inhibitoren und NS3-Proteaseinhibitoren, assoziiert sind, uneingeschränkte Aktivität. Die Wirksamkeit von Epclusa wurde bei Patienten, die zuvor auf andere Behandlungsregime, die einen NS5A-Inhibitor enthalten, nicht angesprochen haben, nicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene
Die Wirksamkeit von Epclusa wurde in drei Phase-3-Studien bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit oder ohne kompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 mit dekompensierter Zirrhose, in einer Phase-3-Studie mit HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 und einer Phase-2-Studie bei Patienten mit HCV-Infektion und dialysepflichtiger ESRD untersucht, wie in Tabelle 11 zusammengefasst.
Tabelle 11: Studien mit Epclusa bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6

TN = therapienaiv; TE = therapieerfahren (einschliesslich Patienten mit Therapieversagen unter einem Behandlungsregime mit Peginterferon alfa + Ribavirin mit oder ohne einen HCV-Proteaseinhibitor); ESRD: End Stage Renal Disease
Die Ribavirin-Dosis war abhängig vom Gewicht (1000 mg täglich in zwei Teildosen bei Patienten < 75 kg und 1200 mg bei Patienten ≥75 kg) und wurde in zwei Teildosen verabreicht, wenn sie in Kombination mit Sofosbuvir innerhalb der Studien ASTRAL-2 und ASTRAL-3 oder in Kombination mit Epclusa innerhalb der Studie ASTRAL-4 angewendet wurde. Anpassungen der Dosis von Ribavirin erfolgten in Übereinstimmung mit der Fachinformation zu Ribavirin. Die HCV-RNA-Serumkonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-Test (Version 2.0) mit einer unteren Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ) von 15 I.E./ml gemessen. Das anhaltende virologische Ansprechen (sustained virologic response, SVR12), definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende, war der primäre Endpunkt, mit dem die HCV-Heilungsrate bestimmt wurde.
Klinische Studien bei Patienten ohne Zirrhose und Patienten mit kompensierter Zirrhose
Erwachsene mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 – ASTRAL-1 (Studie 1138)
ASTRAL-1 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Epclusa im Vergleich zu einer 12wöchigen Gabe von Placebo bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6 beurteilt wurde. Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4 oder 6 wurden per Randomisierung im Verhältnis 5:1 einer Behandlung mit Epclusa über 12 Wochen oder Placebo über 12 Wochen zugewiesen. Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 5 wurden in die Epclusa-Gruppe aufgenommen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HCV-Genotyp (1, 2, 4, 6 und unbestimmt) und Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose.
Die demographischen Charakteristika und Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen der Epclusa- und der Placebogruppe ausgewogen. Das mediane Alter der 740 behandelten Patienten lag bei 56 Jahren (Bereich: 18 bis 82); 60% der Patienten waren männlich; 79% waren weiss, 9% waren schwarz; 21% wiesen zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2 auf; die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6 betrugen 53%, 17%, 19%, 5% bzw. 7%; 69% wiesen Non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 74% hatten zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von mindestens 800'000 I.E./ml; 19% hatten eine kompensierte Zirrhose; und 32% waren therapieerfahren.
Tabelle 12 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-1 nach HCV-Genotyp. Kein Patient in der Placebogruppe erreichte eine SVR12.
Tabelle 12: SVR12 in der Studie ASTRAL-1 nach HCV-Genotyp

GT = Genotyp
a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
Erwachsene mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 – ASTRAL-2 (Studie 1139)
ASTRAL-2 war eine randomisierte, offene Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Epclusa im Vergleich zu einer 12wöchigen Behandlung mit SOF+RBV bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 beurteilt wurde. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Epclusa über 12 Wochen oder mit SOF+RBV über 12 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose und vorheriger Therapieerfahrung (therapienaiv versus therapieerfahren).
Die demographischen Charakteristika und Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter der 266 behandelten Patienten betrug 58 Jahre (Bereich: 23 bis 81); 59% der Patienten waren männlich; 88% waren weiss, 7% waren schwarz; 33% hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 62% wiesen Non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 80% hatten zu Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 I.E./ml; 14% hatten eine kompensierte Zirrhose; und 15% waren therapieerfahren.
Tabelle 13 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-2.
Tabelle 13: SVR12 in der Studie ASTRAL-2 (HCV vom Genotyp 2)

a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
Die Behandlung mit Epclusa über 12 Wochen hat sich gegenüber der Behandlung mit SOF+RBV über 12 Wochen als statistisch überlegen (p = 0,018) erwiesen (Behandlungsunterschied +5,2%; 95%-Konfidenzintervall: +0,2% bis +10,3%).
Erwachsene mit HCV-Infektion des Genotyps 3 – ASTRAL-3 (Studie 1140)
ASTRAL-3 war eine randomisierte, offene Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Epclusa im Vergleich zu einer 24wöchigen Behandlung mit SOF+RBV bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 beurteilt wurde. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Epclusa über 12 Wochen oder mit SOF+RBV über 24 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose und vorheriger Therapieerfahrung (therapienaiv versus therapieerfahren).
Die demographischen Charakteristika und Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter der 552 behandelten Patienten betrug 52 Jahre (Bereich: 19 bis 76); 62% der Patienten waren männlich; 89% waren weiss, 9% waren asiatisch; 1% waren schwarz, 20% hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 61% wiesen Non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 70% hatten zu Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 I.E./ml; 30% hatten eine kompensierte Zirrhose; und 26% waren therapieerfahren.
Tabelle 14 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-3.
Tabelle 14: SVR12 in der Studie ASTRAL-3 (HCV vom Genotyp 3)

a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
Die Behandlung mit Epclusa über 12 Wochen hat sich gegenüber der Behandlung mit SOF+RBV über 24 Wochen als statistisch überlegen (p < 0,001) erwiesen (Behandlungsunterschied +14,8%; 95%-Konfidenzintervall: +9,6% bis +20,0%).
Tabelle 15 zeigt die SVR12 für ausgewählte Subgruppen.
Tabelle 15: SVR12 für ausgewählte Subgruppen in der Studie ASTRAL-3 (HCV vom Genotyp 3)

a. Fünf Patienten in der Gruppe mit SOF+RBV über 24 Wochen mit fehlenden Angaben zum Zirrhose-Status wurden von dieser Subgruppenanalyse ausgeschlossen.
b. Ein mit Epclusa behandelter therapieerfahrener Patient ohne Zirrhose hatte eine HCV Infektion vom Genotyp 1a bei Therapieversagen, was eine Re-Infektion vermuten lässt, weshalb dieser Patient von der Analyse ausgeschlossen wurde.
Klinische Studien bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose – ASTRAL-4 (Studie 1137)
ASTRAL-4 war eine randomisierte, offene Studie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und Zirrhose der CPT-Klasse B. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einer Behandlung mit Epclusa über 12 Wochen, mit Epclusa + RBV über 12 Wochen oder mit Epclusa über 24 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HCV-Genotyp (1, 2, 3, 4, 5, 6 und unbestimmt).
Die demographischen Charakteristika und Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen. Das mediane Alter der 267 behandelten Patienten betrug 59 Jahre (Bereich: 40 bis 73); 70% der Patienten waren männlich; 90% waren weiss, 6% waren schwarz; 42% hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2. Die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 betrugen 78%, 4%, 15%, 3% bzw. < 1% (1 Patient). Es wurden keine Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 5 aufgenommen. 76% der Patienten wiesen Non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 56% hatten zu Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 I.E./ml; 55% waren therapieerfahren; 90% bzw. 95% wiesen zu Studienbeginn einen CPT-Score B bzw. einen MELD-Score (Model for End Stage Liver Disease) ≤15 auf.
Tabelle 16 zeigt die SVR12 in der Studie ASTRAL-4 nach HCV-Genotyp.
Tabelle 16: SVR12 in der Studie ASTRAL-4 nach HCV-Genotyp

a. n = 4 für Genotyp 2 und n = 4 für Genotyp 4
b. n = 4 für Genotyp 2 und n = 2 für Genotyp 4
c. n = 4 für Genotyp 2, n = 2 für Genotyp 4 und n = 1 für Genotyp 6.
Tabelle 17 zeigt die virologischen Ergebnisse bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 in der Studie ASTRAL-4.
Bei keinem Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2, 4 oder 6 kam es zu virologischem Versagen.
Tabelle 17: Virologische Ergebnisse bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3 in der Studie ASTRAL-4

a. Bei keinem Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 kam es zu virologischem Versagen während der Behandlung.
b. Bei einem Patienten kam es zu virologischem Versagen während der Behandlung; die pharmakokinetischen Daten dieses Patienten entsprachen mangelnder Therapieadhärenz.
c. Bei einem Patienten kam es zu virologischem Versagen während der Behandlung.
d. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
Mit HCV Genotyp 3 infizierte Erwachsene – Phase 2 Studie GS-US-342-0109
Studie GS-US-342-0109 war eine randomisierte, offene Studie bei therapieerfahrenen Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 oder 3, die die Behandlung mit Sofosbuvir und Velpatasvir mit oder ohne Ribavirin untersucht hat. Therapieerfahrene Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 und Zirrhose wurden per Randomisation im Verhältnis 1:1:1:1 einer der folgenden 4 Behandlungsgruppen zugeordnet:
Gruppe 5: Sofosbuvir 400 mg + Velpatasvir 25 mg
Gruppe 6: Sofosbuvir 400 mg + Velpatasvir 25 mg + Ribavirin
Gruppe 7: Sofosbuvir 400 mg + Velpatasvir 100 mg
Gruppe 8: Sofosbuvir 400 mg + Velpatasvir 100 mg + Ribavirin
Tabelle 18 zeigt lediglich die Studienresultate für Gruppen 7 und 8.
77% von den 52 in Gruppen 7 und 8 behandelten Patienten waren männlich; 94% waren weiss; 38% hatten zu Studienbeginn einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 52% wiesen non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 83% hatten zu Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 I.E./ml. Alle Patienten hatten eine Zirrhose und alle waren therapieerfahren mit einem Interferon-basierten Regime.
Tabelle 18 zeigt die SVR 12 für die Behandlungsgruppen 7 und 8:
Tabelle 18: SVR 12 und Rezidivraten bei therapieerfahrenen Patienten vom HCV Genotyp 3 mit Zirrhose, die in Studie GS-US-342-0109 mit Sofosbuvir 400 mg und Velpatasvir 100 mg mit bzw. ohne Ribavirin behandelt wurden

a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
Klinische Studien bei Patienten mit HCV/HIV-1-Koinfektion – ASTRAL-5 (Studie 1202)
In ASTRAL-5 wurde die 12-wöchige Behandlung mit Epclusa bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 evaluiert, die mit HIV-1 koinfiziert waren (die HCV-Genotypen 5 und 6 waren erlaubt, es wurden aber keine Patienten mit diesen Genotypen in die Studie eingeschlossen). Die Patienten waren unter einer stabilen HIV-1-antiretroviralen Therapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder Abacavir/Lamivudin, verabreicht mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor (Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), Rilpivirin, Raltegravir, Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat/Elvitegravir/Cobicistat; Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat/Elvitegravir/Cobicistat mit Darunavir oder Darunavir plus Rilpivirin und Darunavir/Raltegravir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxilfumarat mit oder ohne Emtricitabin.
Das mediane Alter der 106 behandelten Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich: 25 bis 72), 86% der Patienten waren männlich, 51% waren weiss, 45% waren schwarz, 22% hatten zu Studienbeginn einen Body Mass Index ≥30 kg/m2; die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3 oder 4 betrugen 74%, 10%, 11% bzw. 5%; keine Patienten mit HCV-Genotypen 5 und 6 wurden mit Epclusa behandelt; 77% wiesen Non-CC-IL28B-Allele (CT oder TT) auf; 74% hatten zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von mindestens 800'000 I.E./ml; 19 Patienten (18%) hatten eine kompensierte Zirrhose und 29% waren vorbehandelt. Die mittlere CD4+-Zellzahl insgesamt lag bei 598 Zellen/μl (Bereich: 183−1513 Zellen/μl) und 57% der Patienten hatten eine CD4+-Zellzahl von > 500 Zellen/μL.
Tabelle 19 stellt die SVR12 für die Studie ASTRAL-5 nach HCV-Genotypen dar.
Tabelle 19: SVR12 in der Studie ASTRAL-5 nach HCV-Genotyp

GT = Genotyp
a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten.
c. Patienten mit Rezidiv waren auf einer der folgenden HIV-1-antiretroviralen Therapien: ABC/3TC/RTV/DRV oder FTC/TDF/RTV/LPV.
SVR12 wurde bei 19/19 Patienten mit Zirrhose erreicht. Kein Patient hatte während der Studie einen Wiederanstieg der HIV-Viruslast (Rebound), definiert als mindestens zwei HIV-RNA Werte ≥400 Kopien/ml in einem Abstand von mindestens 2 Wochen; die CD4+-Zellzahlen waren während der Behandlung stabil.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung – Phase-2-Studie GS-US-342-4062
Studie 4062 war eine offene klinische Studie, die eine 12-wöchige Behandlung mit Epclusa bei 59 HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersuchte. Der Anteil der Patienten mit Genotyp 1, 2, 3, 4, 6 oder unbestimmter HCV-Infektion betrug 42%, 12%, 27%, 7%, 3% und 9%. Zu Studienbeginn hatten 29% der Patienten eine Zirrhose, 22% waren therapieerfahren, 32% hatten eine Nierentransplantation erhalten, 92% waren hämodialysepflichtig und 8% erhielten eine Peritonealdialyse; die mittlere Dauer der Dialyse betrug 7,3 Jahre (Bereich: 0 bis 40 Jahre). Die SVR-Rate betrug insgesamt 95% (56/59); von den 3 Patienten, die SVR12 nicht erreichten, hatte 1 Patient die Epclusa-Behandlung abgeschlossen und einen Rezidiv erlitten und 2 erfüllten die Kriterien für virologisches Versagen nicht.
Kinder und Jugendliche
Pädiatrische Patienten ab 12 Jahren - Phase 2 Studie GS-US-342-1143
Die Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Epclusa wurde in einer offenen klinischen Studie der Phase 2 an 102 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einer HCV-Infektion des Genotyps 1, 2, 3, 4 oder 6 untersucht. Insgesamt 80 Patienten (78%) waren therapienaiv und 22 Patienten (22%) therapieerfahren. Das mediane Alter war 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17); 51% der Patienten waren weiblich; 73% waren weiss, 9% waren schwarz and 11% waren asiatisch; 14% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body Mass Index betrug 22,7 kg/m2 (Bereich: 12,9 bis 48,9 kg/m2); das mittlere Körpergewicht betrug 61 kg (Bereich: 22 bis 147 kg); 58% hatten zu Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 I.E./ml oder mehr; die Anteile der Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 betrugen 74%, 6%, 12%, 2% bzw. 6%; kein Patient hatte eine Zirrhose. Die Mehrheit der Patienten (89%) war durch vertikale Übertragung infiziert worden.
Die SVR12-Rate betrug insgesamt 95% (97/102), 94% (72/77) bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 und 100% bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 2 (5/5), Genotyp 3 (12/12), Genotyp 4 (2/2) und Genotyp 6 (6/6). Ein Patient, der die Behandlung abgebrochen hatte, erlitt in Woche 4 nach der Behandlung einen frühen Rückfall; die anderen vier Patienten, die keine SVR12 erreichten, erfüllten die virologischen Versagenskriterien nicht (z.B. Lost-to-follow-up).Alle Patienten die SVR12 erreichten, erreichten auch SVR24.