Pharmakokinetik

Absorption
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C beurteilt. Nach oraler Verabreichung von Epclusa wurde Sofosbuvir rasch absorbiert und die mediane Spitzen-Plasmakonzentration wurde 1 Stunde nach Verabreichung beobachtet. Die mediane Spitzen-Plasmakonzentration von GS-331007 wurde 3 Stunden nach Verabreichung verzeichnet. Die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen von Velpatasvir wurden 3 Stunden nach Verabreichung erreicht.
Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCVinfizierten Patienten betrugen die Mittelwerte der AUC0–24 im Steady-State von Sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1428) und Velpatasvir (n = 1425) 1260, 13'970 bzw. 2970 ng•h/ml. Die Cmax im Steady-State von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir betrug 566, 868 bzw. 259 ng/ml. Die AUC0–24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 331) lagen die AUC0–24 und Cmax von Velpatasvir bei HCVinfizierten Patienten um 37% bzw. 41% niedriger.
Einfluss von Nahrung
Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand erhöhte die Verabreichung einer Einzeldosis von Epclusa mit einer moderat fetthaltigen (~600 kcal, 30% Fett) oder einer fettreichen (~800 kcal, 50% Fett) Mahlzeit die AUC0–inf von Velpatasvir um 34% bzw. 21% und die Cmax von Velpatasvir um 31% bzw. 5%. Die moderat fetthaltige oder die fettreiche Mahlzeit erhöhte die AUC0–inf von Sofosbuvir um 60% bzw. 78%, während diese auf die Cmax von Sofosbuvir keine wesentliche Auswirkung hatte. Die moderat fetthaltige oder die fettreiche Mahlzeit führte zu keiner Veränderung der AUC0–inf von GS-331007, verminderte jedoch dessen Cmax um 25% bzw. 37%. Die Ansprechraten in Phase-3-Studien fielen bei HCVinfizierten Patienten, die Epclusa mit oder ohne Essen erhielten, ähnlich aus. Epclusa kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 61-65% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität ungefähr 0,7.
Velpatasvir ist im humanen Plasma zu > 99,5% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 0,09 μg/ml und 1,8 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir an gesunde Probanden lag das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität in einem Bereich von 0,52 bis 0,67.
Metabolismus
Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch aktive Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotidbindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machte GS-331007 > 90% der systemischen Gesamtexposition aus.
Velpatasvir ist ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Nach einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir machte die Muttersubstanz die Mehrheit (> 98%) der Radioaktivität im Plasma aus. Bei den im humanen Plasma gefundenen Metaboliten handelte es sich um monohydroxyliertes und demethyliertes Velpatasvir. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden.
Elimination
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92% der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 80% im Urin, 14% im Stuhl und 2,5% in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt. Nach Verabreichung von Epclusa betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 25 Stunden betrug.
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir wurden im Mittel insgesamt 95% der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 94% im Stuhl und 0,4% im Urin wiedergefunden wurden. Im Stuhl wurde hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden, entsprechend im Mittel 77% der verabreichten Dosis, gefolgt von monohydroxyliertem Velpatasvir (5,9%) und demethyliertem Velpatasvir (3,0%). Diese Daten deuten darauf hin, dass die biliäre Ausscheidung der Muttersubstanz den Haupteliminationsweg von Velpatasvir darstellt. Nach Verabreichung von Epclusa betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Velpatasvir ungefähr 15 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität
Die AUC von Velpatasvir erhöht sich bei mit HCV infizierten Patienten im Dosisbereich von 25 mg bis 150 mg annähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 1200 mg annähernd proportional zur Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht
Für Sofosbuvir, GS-331007 oder Velpatasvir wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit oder des Geschlechts festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten erwachsenen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter erwachsenen Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose (einschliesslich einer dekompensierten Zirrhose) klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird.
Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei HCVnegativen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion fiel die Velpatasvir-Exposition im Plasma (AUCinf) bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ähnlich aus. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Velpatasvir durch eine Zirrhose (einschliesslich einer dekompensierten Zirrhose) klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei erwachsenen HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und < 80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und < 50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0–inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0–inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei erwachsenen Patienten mit ESRD war die AUC0–inf von Sofosbuvir um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0–inf von GS-331007 bei Patienten mit ESRD, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wurde, war um mindestens das 10fache bzw. 20fache grösser. GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Dosis.
Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei erwachsenen HCVnegativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Velpatasvir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 50% höher.
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde an erwachsenen HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersucht, die 12 Wochen mit Epclusa behandelt wurden. Die Steady-State AUCtau von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir war um 81%, 1719% bzw. 41% erhöht, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung in den Sofosbuvir/Velpatasvir Phase-2/3-Studien (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCVinfizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 82 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir, GS-331007 oder Velpatasvir hatte.
Kinder und Jugendliche
Eine populationspharmakokinetische Simulation mit Kindern mit einem Gewicht von ≥30 kg zeigte nach Gabe einer täglichen Dosis von Sofosbuvir/Velpatasvir 400 mg/100 mg Expositionen von Sofosbuvir, GS 331007 und Velpatasvir, welche vergleichbar mit Expositionen waren, die sich bei HCV-infizierten jugendlichen Patienten im Alter ab 12 Jahren sowie bei HCV-infizierten erwachsenen Patienten, die einmal täglich eine Dosis Sofosbuvir/Velpatasvir 400 mg/100 mg erhielten, als sicher und wirksam erwiesen haben.
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir nach Verabreichung von Epclusa Filmtabletten (400 mg Sofosbuvir/100 mg Velpatasvir) wurde bei Kindern unter 12 Jahren und mit einem Gewicht von weniger als 30 kg nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Körpergewicht
Einer populationspharmakokinetischen Analyse zufolge hatte das Körpergewicht bei Erwachsenen keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir- oder Velpatasvir-Exposition.