Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C02AC02
Wirkungsmechanismus
Guanfacin ist ein selektiver alpha2A-adrenerger Rezeptor-Agonist mit einer 15-20 Mal höheren Affinität für diesen Rezeptor-Subtyp als für Alpha2B- oder Alpha2C-Subtypen. Guanfacin ist kein Stimulans. Der Wirkmechanismus von Guanfacin bei der Behandlung von ADHS ist nicht vollständig geklärt. Präklinische Forschungen deuten darauf hin, dass Guanfacin die Signalübertragung im präfrontalen Kortex und in den Basalganglien durch eine direkte Modifikation der synaptischen Noradrenalin-Übertragung an den alpha 2-adrenergen Rezeptoren verändert.
Pharmakodynamik
Guanfacin ist ein bekanntes Antihypertensivum. Durch die Stimulation der alpha 2A-adrenergen Rezeptoren bewirkt Guanfacin eine Reduktion der sympathischen Nervenimpulse vom vasomotorischen Zentrum zum Herzen und zu den Blutgefässen. Dies führt zu einer Abnahme des peripheren Gefässwiderstandes und des Blutdrucks und zu einer Senkung der Herzfrequenz.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Guanfacin in der ADHS-Behandlung wurden in 5 kontrollierten Studien an Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren), 3 kontrollierten Kurzzeitstudien an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, 1 kontrollierten Kurzzeitstudie an Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren und 1 randomisierten klinischen Prüfung zum Arzneimittelentzug an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6-17 Jahren untersucht. Alle Teilnehmer erfüllten die Kriterien des DSM-IV-TR für ein ADHS. Die Mehrheit der Patienten erreichte eine optimierte Dosis zwischen 0,05 und 0,12 mg/kg/Tag.
In der Phase-3-Zulassungsstudie SPD503-316 wurden 337 Patienten im Alter von 6-17 Jahren untersucht, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer einmal täglichen Gabe (Kinder: 1-4 mg/Tag, Jugendliche: 1-7 mg/Tag) zu bewerten. In dieser 12-wöchigen (6-12 Jahre) oder 15-wöchigen (13-17 Jahre) randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Dosistitrationsstudie mit Parallelgruppen, in der in einem dritten Arm auch ein für ADHS angewendetes Arzneimittel (Atomoxetin) untersucht wurde, wurden in der Behandlungsgruppe, die Guanfacin eingenommen hatte, in dem primären Symptomen-Endpunkt (ADHD-Rating Scale IV) signifikant bessere Ergebnisse erzielt als in der Gruppe, die Placebo eingenommen hatte. Die Ergebnisse für den primären Endpunkt der Studie sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
Tabelle 5. Zusammenfassung der primären Wirksamkeitsparameter für Studie: SPD503-316: ADHD- RS-IV

Die Ergebnisse der auf eine Funktionsbeeinträchtigung bezogenen Endpunkte stimmten mit denen des primären Endpunkts überein. Guanfacin zeigte auch in dem auf die Lernleistung, das schulische Verhalten sowie auf das Verhalten in der Familie bezogenen WFIRS-P-Score bessere Ergebnisse als Placebo.
Ferner wurde eine 15-wöchige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Dosisoptimierungsstudie (SPD503-312) an Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren (n=314) mit Guanfacin (1 bis 7 mg/Tag) durchgeführt, wobei die Dosisoptimierungsphase 7 Wochen und die Aufrechterhaltungs-Phase 6 Wochen dauerte. In der Behandlungsgruppe, die Guanfacin eingenommen hatte, zeigten sich in der ADHD-RS-IV Skala signifikant bessere Ergebnisse als in der Gruppe, die mit Placebo behandelt wurde. Mit Guanfacin behandelte Patienten zeigten am Ende der Studie auch in Bezug auf den funktionellen Endpunkt bessere Ergebnisse als die mit Placebo behandelten Patienten, wie die CGI-S-Messung (Global Clinical Impression of Severity; Skala zur Erhebung des globalen klinischen Eindrucks des Schweregrades) zeigte.
In den Endpunkten, die sich auf das Verhalten in der Familie, Schule und auf das Lernen beziehen (WFIRS-P-Score), konnte in dieser Studie bei den mit Guanfacin behandelten Studienteilnehmern dagegen keine Überlegenheit gegenüber den mit Placebo behandelten Teilnehmer nachgewiesen werden.
Studie (SPD503-315) war eine 41-wöchige Studie zur Untersuchung der Langzeitwirksamkeit einer Erhaltungstherapie, die eine offene Phase (bis zu 13 Wochen), gefolgt von einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Absetzphase (bis zu 26 Wochen) umfasste. Es nahmen daran pädiatrische Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren, n=526 in der offenen Phase und n=315 in der doppelblinden randomisierten Absetzphase) teil. Die Dosierung von Guanfacin betrug einmal täglich 1-4 mg/Tag bei Kindern und 1-7 mg/Tag bei Jugendlichen.
Die Messungen des kumulativen Behandlungsversagens zeigten, dass bei der langfristigen Erhaltungstherapie von Kindern und Jugendlichen mit ADHS die mit Guanfacin behandelten im Vergleich zu Placebo bessere Ergebnisse aufwiesen (49,3 % für Intuniv und 64,9 % für Placebo, p = 0,006). Ein Behandlungsversagen war definiert als ein Anstieg des ADHD-RS-IV- Gesamtscores um ≥50 % und ein Anstieg des CGI-S-Scores um ≥2 Punkte im Vergleich zu den entsprechenden Scores beim Baseline-Besuch der Doppelblindphase. Am Ende der doppelblinden Behandlung zeigte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in der Guanfacin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein unauffälliges Verhalten oder nur grenzwertige Befunde, wie die Messungen auf der CGI-S-Skala (Global Clinical Impression of Severity) , die auch eine Bewertung der Funktionsfähigkeit einschlossen, belegen.
In den Endpunkten, die sich auf das Verhalten in der Familie, Schule und auf das Lernen beziehen (WFIRS-P-Score), konnte in dieser Studie bei den mit Guanfacin behandelten Studienteilnehmern dagegen keine übereinstimmende Überlegenheit gegenüber den mit Placebo behandelten Teilnehmer nachgewiesen werden.
Ähnliche Ergebnisse für die Wirksamkeit von Guanfacin in der ADHS-Behandlung, allerdings nur anhand eines Scores, der die Verbesserung von ADHS-Symptomen erfasst, und nicht auch eines Scores, mit dem die Funktionseinschränkungen bei ADHS beurteilt werden kann, wurden in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Gabe einer Fixdosis (Bereich 1-4 mg/Tag) an pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren je einschliesslich) erzielt. Studie SPD503-301 und SPD503-304 waren 8- bzw. 9-wöchige Studien, die beide in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurden.
In einer weiteren 9-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Dosisoptimierungsstudie (SPD503-314), durchgeführt in den Vereinigten Staaten und Kanada, gab es in einer Subgruppe, nämlich bei Kindern im Alter von 6-12 Jahren, Hinweise auf eine Wirksamkeit einer einmal täglich entweder morgens oder abends verabreichten Dosis von Guanfacin (1-4 mg).
Studie zu ADHS mit «oppositionellen Symptomen»
In einer 9-wöchigen placebokontrollierten Dosisoptimierungsstudie zu Intuniv (SPD503-307) mit 6 – 12-jährigen Kindern mit ADHS und «oppositionellen Symptomen» gab es Hinweise auf stärkere Verbesserungen bei diesen Symptomen (gemessen mit Conner's Parent Rating Scale (CPRS-R:L)) im Vergleich zu Placebo.