Präklinische Daten

Mit der Kombination von Empagliflozin und Linagliptin wurden Studien zur allgemeinen Toxizität bei Ratten von bis zu 13 Wochen durchgeführt. Zeichen einer Toxizität wurden bei Expositionen beobachtet, die mehr als dem 13-Fachen der klinischen Exposition (AUC) entsprachen. Laut den Ergebnissen dieser Studien verursacht die Kombination von Empagliflozin und Linagliptin keine additive Toxizität.
Kanzerogenität
Mit der Kombination von Empagliflozin und Linagliptin wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
Empagliflozin induzierte bei weiblichen Ratten bis zu einer maximalen Dosis von 700 mg/kg/Tag, d.h. etwa dem 72-Fachen der klinischen Exposition (AUC) von 25 mg, keinen Anstieg der Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden nach einer Dosis von 700 mg/kg/Tag, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die etwa dem 26-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg entspricht, behandlungsbedingte benigne proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten beobachtet. Solche Tumoren treten bei Ratten häufig auf und dürften für den Menschen nicht relevant sein. Empagliflozin induzierte bei weiblichen Mäusen in einer Dosis von bis zu 1.000 mg/kg/Tag, entsprechend dem etwa 62-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg, keinen Anstieg der Tumorinzidenz.
Bei männlichen Mäusen wurden unter einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, d.h. dem 11-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg, keine Nierentumoren beobachtet. Empagliflozin induzierte bei männlichen Mäusen in einer Dosis von 700 mg/kg/Tag, die etwa dem 45-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg entspricht, einen Anstieg der Inzidenz von renalen Adenomen und Karzinomen. Der diesen Tumoren zugrundeliegende Wirkmechanismus ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen Maus für Nierenpathologien und darüber hinaus von einem Stoffwechselweg abhängig, der nicht auf den Menschen übertragbar ist. Die bei männlichen Mäusen beobachteten Nierentumoren werden für den Menschen als irrelevant betrachtet.
Es wurde eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie an männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, die orale Linagliptin-Dosen von 6, 18 und 60 mg/kg/Tag erhielten. Bis zu einer Dosis von 60 mg/kg/Tag wurde kein Anstieg der Inzidenz von Tumoren in beliebigen Organen festgestellt. Diese Dosis führt auf Grundlage von AUC-Vergleichen zu Expositionen in Höhe des etwa 418-Fachen der Humanexposition unter der für Erwachsene empfohlenen Tageshöchstdosis (MRHD) von 5 mg/Tag. Es wurde eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie an männlichen und weiblichen Mäusen durchgeführt, die orale Dosen von 8, 25 und 80 mg/kg/Tag erhielten. Bis zu einer Dosis von 80 mg/kg/Tag, die etwa dem 242-Fachen der Humanexposition unter der MRHD entspricht, ergaben sich keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential.
Genotoxizität
Mit der Kombination von Empagliflozin und Linagliptin wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt.
Empagliflozin und Linagliptin besitzen kein genotoxisches Potential.
Reproduktionstoxizität
Die kombinierten Produkte haben sich bei Anwendung während der Organogenese bei Ratten bis zu einer kombinierten Dosis von einschliesslich 700 mg Empagliflozin pro kg und Tag und 140 mg Linagliptin pro kg und Tag, d.h. dem 253- und 353-Fachen der klinischen Exposition (AUC), als nicht teratogen erwiesen. Bei kombinierter Anwendung von 300 mg Empagliflozin pro kg und Tag und 60 mg Linagliptin pro kg und Tag, entsprechend dem 99- und 227-Fachen der klinischen Exposition (AUC), wurde keine maternale Toxizität festgestellt. Nach Anwendung von Empagliflozin und Linagliptin, allein oder in Kombination, wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der Nieren beobachtet.
Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Empagliflozin in der Spätphase der Gestation in sehr geringem Ausmass die Plazenta passiert, ergaben jedoch keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die frühe embryonale Entwicklung.
Empagliflozin hat sich bei Anwendung während der Organogenese bei Ratten und Kaninchen bis zu einer Dosis von 300 mg/kg, d.h. dem 48- und 122-Fachen bzw. dem 128- und 325-Fachen der klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin auf Grundlage der mit einer Dosis von 25 mg bzw. 10 mg assoziierten AUC, als nicht teratogen erwiesen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 393-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen in Form von gekrümmten Gliedmassenknochen. Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei Dosen, die etwa dem 353-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu einer Zunahme der embryofetalen Verluste.
In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 11-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprach, eine geringere Gewichtszunahme bei den Nachkommen beobachtet.
In Fertilitätsstudien an Ratten mit über Sonde verabreichten oralen Linagliptin-Dosen von 10, 30 und 240 mg/kg/Tag wurden männliche Ratten über 4 Wochen vor sowie während der Paarung und weibliche Ratten über 2 Wochen vor der Paarung bis zum 6. Tag der Trächtigkeit behandelt. Dabei wurden bis zu einer Dosis von 240 mg/kg/Tag (d.h. dem etwa 943-Fachen der Humanexposition unter der MRHD von 5 mg/Tag auf Grundlage von AUC-Vergleichen) keine unerwünschten Wirkungen auf die frühe embryonale Entwicklung, das Paarungsverhalten, die Fertilität und das Austragen lebensfähiger Jungtiere beobachtet.
In den Studien zur embryofetalen Entwicklung mit Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu einschliesslich 240 mg/kg/Tag (943× MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1.943× MRHD) bei Kaninchen als nicht teratogen erwiesen.
Für die embryofetale Toxizität bei Ratten und Kaninchen wurde ein NOAEL von 30 mg/kg/Tag (49× MRHD) bzw. 25 mg/kg (78× MRHD) festgelegt.
In einer Studie zur juvenilen Toxizität an der Ratte wurden bei einer postnatalen Verabreichung von Empagliflozin vom Tag 21 bis Tag 90 eine harmlose, minimale bis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens festgestellt; diese Erscheinungen traten nur bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag auf, die etwa dem 33fachen der maximalen klinische Dosis von 10 mg entspricht. Nach einer 13wöchigen arzneimittelfreien Erholungsphase war diese unerwünschte Wirkung verschwunden.