Zusammensetzung

Wirkstoffe
Regadenosonum
Hilfsstoffe
Dinatrii phosphas, Natrii dihydrogenophosphas, Propylenglycolum (E 1520), Dinatrii edetas, Aqua ad iniectabile
Gesamtnatriumgehalt pro Durchstechflasche: 19 mg
Gesamtgehalt Propylenglycol pro Durchstechflasche: 750 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.
Rapiscan ist ein koronarer Vasodilatator und wird anstelle von Stressübungen für Myokardperfusionsaufnahmen (myocardial perfusion imaging, MPI) mit Radionukliden bei erwachsenen, nicht ausreichend körperlich belastbaren Patienten angewendet.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Rapiscan darf ausschliesslich in einer medizinischen Einrichtung erfolgen, in der eine Ausrüstung zur Überwachung der Herzfunktion und zur kardialen Wiederbelebung zur Verfügung steht.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis besteht in einer Einzelinjektion von 400 Mikrogramm Regadenoson (5 ml) in eine periphere Vene, wobei keine Dosisanpassung entsprechend dem Körpergewicht erforderlich ist.
Die Patienten sollten mindestens 12 Stunden vor der Anwendung von Rapiscan den Verzehr von Produkten vermeiden, die Methylxanthine enthalten (z.B. Koffein), und keine Arzneimittel anwenden, die Theophyllin enthalten.
Dipyridamol sollte, wenn möglich mindestens zwei Tage vor der Anwendung von Rapiscan abgesetzt werden.
Aminophyllin kann zur Linderung schwerer und/oder persistierender Nebenwirkungen von Regadenoson angewendet werden, sollte jedoch nicht alleine verwendet werden, um einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Regadenoson bewirkt eine rasche Erhöhung der Herzfrequenz. Die Patienten sollten nach der Injektion sitzenoder liegenbleiben und häufig beobachtet werden, bis EKG-Parameter, Herzfrequenz und Blutdruck auf die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind.
Wiederholte Anwendung
Dieses Arzneimittel darf nur einmal innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden. Unbedenklichkeit und Verträglichkeit einer wiederholten Anwendung dieses Arzneimittels innerhalb von 24 Stunden wurden nicht beschrieben.
Kinder und Jugendliche
Rapiscan ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Es liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
·Rapiscan sollte mit einem Katheter oder einer Nadel von 22 Gauge oder grösserem Durchmesser als schnelle Injektion über 10 Sekunden in eine periphere Vene verabreicht werden.
·Unmittelbar nach der Injektion von Rapiscan sollten 5 ml einer isotonischen Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml bzw. 0,9%) verabreicht werden.
Das für die Myokardperfusionsaufnahme verwendete radioaktive Arzneimittel sollte 10-20 Sekunden nach der isotonischen Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml bzw. 0,9%) appliziert werden. Das radioaktive Arzneimittel kann unmittelbar in denselben Katheter injiziert werden wie Rapiscan.

Kontraindikationen

·Atrioventrikulärer (AV-) Block zweiten oder dritten Grades oder Sinusknoten-Dysfunktion, es sei denn, diese Patienten verfügen über einen funktionierenden Herzschrittmacher.
·Instabile Angina pectoris, die nicht medikamentös stabilisiert wurde.
·Schwere Hypotonie.
·Dekompensierte Stadien einer Herzinsuffizienz.
·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rapiscan verfügt über das Potenzial, schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionen herbeizuführen, einschliesslich der unten genannten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte eine kontinuierliche EKG-Überwachung und häufige Überprüfung der Vitalzeichen erfolgen, bis EKG-Parameter, Herzfrequenz und Blutdruck auf die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Rapiscan sollte mit Vorsicht und nur in einer medizinischen Einrichtung angewendet werden, in der eine Ausrüstung zur Überwachung der Herzfunktion und zur kardialen Wiederbelebung zur Verfügung steht. Zur Linderung schwerer und/oder persistierender Nebenwirkungen von Rapiscan kann Aminophyllin in Dosen von 50 mg bis 250 mg als langsame intravenöse Injektion verabreicht werden (50 mg bis 100 mg über 30-60 Sekunden), es sollte jedoch nicht ausschliesslich Aminophyllin verwendet werden, um einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden.
Myokardiale Ischämie
Infolge der durch pharmakologische Stressauslöser wie Rapiscan induzierten Ischämie kann es zu tödlichem Herzstillstand, lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und Myokardinfarkt kommen.
Bei Patienten mit frischem Myokardinfarkt muss Rapiscan mit Vorsicht angewendet werden. In den mit Regadenoson durchgeführten klinischen Studien waren Patienten mit frischem (vor längstens 3 Monaten aufgetretenem) Myokardinfarkt ausgeschlossen.
Block des Sinusund atrioventrikulären Knotens
Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Regadenoson können die Sinus- und AV-Knoten blockieren und einen AV-Block ersten, zweiten oder dritten Grades oder eine Sinusbradykardie herbeiführen.
Aus Postmarketingerfahrung ist bekannt, dass es innerhalb von Minuten nach der Gabe von Regadenoson zu einem AV-Block 3. Grades und Asystolie kommen kann.
Hypotonie
Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Regadenoson induzieren eine arterielle Vasodilatation und Hypotonie. Das Risiko einer schwerwiegenden Hypotonie kann bei Patienten mit autonomer Dysfunktion, Hypovolämie, Stenose des Hauptstammes der linken Koronararterie, stenosierender Herzklappenerkrankung, Perikarditis oder Perikarderguss oder einer stenosierenden Erkrankung der Karotis mit zerebrovaskulärer Insuffizienz erhöht sein. Aus Postmarketingerfahrung wurde über Synkopen und transitorische ischämische Attacken berichtet.
Erhöhter Blutdruck
Rapiscan kann eine klinisch signifikante Erhöhung des Blutdrucks verursachen, die bei manchen Patienten zu einer hypertensiven Krise führen kann (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Bei Patienten mit nicht kontrollierter Hypertonie kann das Risiko eines signifikanten Blutdruckanstiegs erhöht sein. Es sollte in Betracht gezogen werden, die Verabreichung von Rapiscan zu verzögern, bis der Blutdruck gut kontrolliert ist.
Kombination mit körperlicher Belastung
In Verbindung mit der Anwendung von Rapiscan in Kombination mit körperlicher Belastung sind schwerwiegende Nebenwirkungen wie Hypotonie, Hypertonie, Synkope und Herzstillstand aufgetreten. Patienten, die bei körperlicher Belastung oder in der Erholungsphase Symptome oder Anzeichen einer akuten Myokardischämie gezeigt haben, haben potenziell ein besonders hohes Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen.
Transitorische ischämische Attacken und Schlaganfall
Rapiscan kann eine transitorische ischämische Attacke verursachen. Nach der Markteinführung sind auch Fälle von Schlaganfall berichtet worden.
Risiko von Anfällen
Bei der Anwendung von Rapiscan an Patienten, in deren Vorgeschichte Anfälle aufgetreten sind, oder die andere Risikofaktoren für Anfälle aufweisen, einschliesslich der begleitenden Anwendung von Arzneimitteln, die die Anfallsschwelle senken (z. B. Antipsychotika, Antidepressiva, Theophylline, Tramadol, systemische Steroide und Quinolone), ist Vorsicht geboten. Rapiscan kann die Krampfschwelle senken. Die Anfallgeschichte muss beachtet werden. Erst- oder erneutes Auftreten von Krampfanfällen wurden nach der Injektion von Rapiscan registriert.
Bei Patienten, in deren Vorgeschichte zentrale Krampfanfälle aufgetreten sind, oder die andere Risikofaktoren für zentrale Krampfanfälle aufweisen, muss Aminophyllin mit Vorsicht angewendet werden, da es einen Anfall verlängern oder aufgrund seiner konvulsionsfördernden Wirkung zu multiplen Anfällen führen kann. Aus diesem Grund wird nicht empfohlen, Aminophyllin ausschliesslich zur Beendigung eines durch Rapiscan induzierten Anfalls zu verwenden.
Vorhofflimmern oder -flattern
Bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern in der Vorgeschichte muss Rapiscan mit Vorsicht angewendet werden. Bei Beobachtungen nach dem Inverkehrbringen sind nach der Anwendung von Rapiscan Fälle einer Verschlimmerung oder eines Wiederauftretens von Vorhofflimmern aufgetreten.
Bronchokonstriktion
Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Rapiscan können eine Bronchokonstriktion und Atemstillstand herbeiführen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“), insbesondere bei Patienten mit bekannter oder vermuteter bronchokonstriktiver Erkrankung, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma. Vor der Anwendung von Rapiscan müssen geeignete Bronchodilatatoren sowie eine Ausrüstung zur Wiederbelebung zur Verfügung stehen.
Long-QT-Syndrom
Regadenoson stimuliert die Sympathikusaktivität und kann bei Patienten mit Long-QT-Syndrom das Risiko von ventrikulären Tachyarrhythmien erhöhen.
Warnhinweise bezüglich sonstiger Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis (5 ml), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“. Die Injektion einer isotonischen Natriumchloridlösung nach Gabe von Rapiscan enthält jedoch 45 mg Natrium. Bei Patienten, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollte dies berücksichtigt werden.
Dieses Arzneimittel enthält 750 mg Propylenglycol pro Dosis (5 ml), entsprechend 150 mg /ml.

Interaktionen

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von pharmakokinetischen Wechselwirkungen durchgeführt.
Methylxanthine
Methylxanthine (z. B. Koffein und Theophyllin) sind unspezifische Adenosinrezeptor-Antagonisten und können die vasodilatative Aktivität von Regadenoson beeinflussen (siehe auch «Pharmakodynamik»). Die Patienten sollten mindestens 12 Stunden vor der Anwendung von Rapiscan die Einnahme von Arzneimitteln vermeiden, die Methylxanthine enthalten, und keine Arzneimittel anwenden, die Theophyllin enthalten.
Dipyridamol
Dipyridamol erhöht die Adenosinspiegel im Blut und die Reaktion auf Regadenoson kann verändert sein, wenn der Adenosinspiegel im Blut erhöht ist. Dipyridamol sollte, wenn möglich mindestens zwei Tage vor der Anwendung von Rapiscan abgesetzt werden.
Kardioaktive Arzneimittel
In klinischen Studien wurde Rapiscan bei Patienten unter Behandlung mit anderen kardioaktiven Arzneimitteln angewendet (d. h. β-Blocker, Calciumkanalblocker, ACE-Hemmer, Nitrate, Herzglykoside und Angiotensinrezeptor-Blocker), ohne dass sich Wirkungen auf das Unbedenklichkeits- oder Wirksamkeitsprofil von Rapiscan gezeigt haben.
Pharmakokinetische Interaktionen
Regadenoson hemmt nicht den Metabolismus von CYP1A2-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- oder CYP3A4-Substraten in menschlichen Lebermikrosomen, was darauf hindeutet, dass das Arzneimittel wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die über diese Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.
In-vitro-Studien
In vitro Studien weisen darauf hin, dass Regadenoson ein milder Inhibitor des renalen Transporters OCT2, aber kein Inhibitor der Transporter OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, Pgp, BSEP, ENT1 oder ENT2 ist. In vitro war Regadenoson ein Substrat für den BCRP-, ENT1oder ENT2-vermittelten Transport. Es ist unklar, inwiefern Regadenoson ein Substrat anderer Arzneimitteltransporter ist. Die verfügbaren Daten sind unzureichend, um das Interaktionsrisiko an Arzneimitteltransportern beim Menschen zu beurteilen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Es wurden keine Tierversuchsstudien zu prä- und postnataler Entwicklung durchgeführt. In Studien zur embryofetalen Entwicklung haben sich fetotoxische, aber keine teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Regadenoson in die Muttermilch übergeht. Es wurden keine Tierversuchsstudien zur Ausscheidung von Regadenoson in die Muttermilch durchgeführt. Es sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Anwendung von Rapiscan verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Untersuchung für die Frau berücksichtigt werden. Wird Rapiscan angewendet, sollte die Frau nach Anwendung von Rapiscan über einen Zeitraum von mindestens 10 Stunden nicht stillen (d.h. mindestens die 5-fache Plasma-Eliminationshalbwertszeit).
Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Rapiscan durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei den meisten Patienten, die Rapiscan im Rahmen von klinischen Studien erhalten haben, waren die Nebenwirkungen leicht, vorübergehend (sie klangen normalerweise innerhalb von 30 Minuten nach Anwendung von Rapiscan wieder ab) und erforderten keine medizinische Intervention.
Nebenwirkungen traten bei ungefähr 80% der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der klinischen Entwicklung bei insgesamt 1‘651 Patienten/Probanden berichtet wurden, waren: Dyspnoe (29%), Kopfschmerzen (27%), plötzliches Erröten (Flushing) (23%), Brustkorbschmerz (19%), Elektrokardiogramm ST-Segment-Veränderungen (18%), Abdominale Beschwerden (15%) und Schwindelgefühl (11%).
In der EXERRT-Studie (insgesamt 1‘147 Patienten/Probanden) traten Nebenwirkungen bei etwa 53% der Patienten in der Exercise-Regadenoson-Gruppe und bei 58% der Patienten in der Regadenoson-Gruppe auf. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Regadenoson erhielten, waren: Dyspnoe (26%), Kopfschmerzen (19%), Schwindelgefühl (17%), plötzliches Erröten (Flushing) (11%), Brustkorbschmerz (8%), Übelkeit (8%), Abdominale Beschwerden (6%), Dysgeusie (4%) und Elektrokardiogramm ST-Segment-Veränderungen (2%).
Rapiscan kann zu einer Myokardiale Ischämie (potenziell verbunden mit tödlichem Herzstillstand, lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und Myokardinfarkt), Hypotonie mit daraus folgender Synkope und vorübergehenden ischämischen Attacken, erhöhtem Blutdruck, der zu Hypertonie und hypertensiven Krisen führt, sowie zu einem Sinusund AV-Knoten-Block mit konsekutivem AV-Block ersten, zweiten oder dritten Grades oder Sinusbradykardie führen, die eine Intervention erfordern. Anzeichen einer Überempfindlichkeit (Ausschlag, Urtikaria, Angioödem, Anaphylaktische Reaktion und/oder Engegefühl des Halses) können unmittelbar auftreten oder verzögert einsetzen. Zur Linderung schwerer oder persistierender Nebenwirkungen von Rapiscan kann Aminophyllin angewendet werden, es sollte jedoch nicht ausschliesslich verwendet werden, einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Bewertung der Nebenwirkungen von Regadenoson beruht auf Daten zur Unbedenklichkeit aus klinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinführung. Alle Nebenwirkungen sind untenstehend aufgeführt und sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den folgenden Definitionen: „sehr häufig“ (≥ 1/10), „häufig“ (≥ 1/100, < 1/10), „gelegentlich“ (≥ 1/1000, < 1/100), „selten“ (≥ 1/10‘000, < 1/1000), „sehr selten“ (< 1/10‘000) und „nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Erkrankungen des Immunsystems

Psychiatrische Erkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems

Augenerkrankungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Herzerkrankungen

Gefässerkrankungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Infolge der durch pharmakologische Stressauslöser induzierten Ischämie kann es zu tödlichem Herzstillstand, lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und Myokardinfarkt kommen. Vor der Anwendung von Rapiscan sollten eine Ausrüstung zur kardialen Wiederbelebung sowie entsprechend geschultes Personal zur Verfügung stehen.
Blockade des Sinus- und atrioventrikulären Knotens
Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Rapiscan können die Sinus- und AV-Knoten blockieren und einen AV-Block ersten, zweiten oder dritten Grades oder eine Sinusbradykardie induzieren, die eine Intervention erfordern. In klinischen Studien entwickelte sich bei 3% der Patienten innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung von Rapiscan ein AV-Block ersten Grades (PR-Verlängerung > 220 msek); bei einem Patienten unter Rapiscan wurde ein vorübergehender AV-Block zweiten Grades mit einem ausgelassenen Schlag beobachtet. Gemäss den Erkenntnissen seit der Markteinführung wurde über Herzblock dritten Grades und Asystolie berichtet, die innerhalb von Minuten nach Anwendung von Rapiscan aufgetreten waren.
Hypotonie
Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Rapiscan induzieren eine arterielle Vasodilatation und Hypotonie. In klinischen Studien wurde innerhalb von 45 Minuten nach Anwendung von Rapiscan bei 7% der Patienten eine Verminderung des systolischen Blutdrucks (> 35 mmHg) und bei 4% der Patienten eine Verminderung des diastolischen Blutdrucks (> 25 mmHg) beobachtet. Das Risiko einer schwerwiegenden Hypotonie kann bei Patienten mit autonomer Dysfunktion, Hypovolämie, Stenose des Hauptstammes der linken Koronararterie, stenosierender Herzklappenerkrankung, Perikarditis oder Perikarderguss oder einer stenosierenden Erkrankung der Karotis mit zerebrovaskulärer Insuffizienz erhöht sein. Gemäss den Erkenntnissen seit der Markteinführung wurde über Synkopen und vorübergehende ischämische Attacken berichtet.
Erhöhter Blutdruck
In klinischen Studien wurde bei 0,7% der Patienten eine Erhöhung des systolischen Blutdrucks (≥ 50 mmHg) und bei 0,5% der Patienten eine Erhöhung des diastolischen Blutdrucks (≥ 30 mmHg) beobachtet. Die meisten Erhöhungen gingen innerhalb von 10 bis 15 Minuten zurück. In einigen Fällen wurden jedoch noch 45 Minuten nach der Anwendung erhöhte Werte beobachtet.
Long-QT-Syndrom
Regadenoson erhöht den sympathischen Tonus, was zu einem Anstieg der Herzfrequenz und einer Verkürzung des QT-Intervalls führt. Bei einem Patienten mit Long-QT-Syndrom kann die Sympathikus-Stimulation zu einer geringeren Verkürzung des QT-Intervalls führen als normal und sogar eine paradoxe Zunahme des QT-Intervalls bewirken. Bei diesen Patienten kann sich ein Rauf-T-Phänomen entwickeln, bei dem ein Extraschlag die T-Welle des vorherigen Schlags abbricht; dies erhöht das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien.
Kopfschmerzen
Über Kopfschmerzen wurde bei 27% der Probanden berichtet, die in klinischen Studien Rapiscan erhalten hatten. Die Kopfschmerzen wurden bei 3% der Probanden als stark eingestuft.
Ältere Patienten
Das Nebenwirkungsprofil fiel bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre alt; n = 321) vergleichbar aus wie bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre alt; n = 1016), doch ist es bei den älteren Patienten häufiger zu Hypotonie gekommen (2% versus < 1%).
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Herz-Kreislauf-System
AV-Block (einschliesslich AV-Block dritten Grades), Asystolie, symptomatische Hypotonie, transitorische ischämische Attacke (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) und Synkopen mit der Notwendigkeit einer Intervention mit Flüssigkeits- und/oder Aminophyllingabe sind aufgetreten.
Gastrointestinaltrakt
Einige Minuten nach der Gabe von Regadenoson wurde über gelegentlich starke Bauchschmerzen berichtet, in Verbindung mit Übelkeit, Erbrechen oder Myalgien. Die Gabe von Aminophyllin, ein Adenosin-Antagonist, schien eine Schmerzlinderung zu bewirken. Nach der Gabe von Regadenoson wurde ausserdem über Durchfall und anale Inkontinenz berichtet.
Muskel-Skelett-System
Es wurden Schmerzen im Bewegungsapparat beobachtet, typischerweise 10-20 Minuten nach der Gabe von Regadenoson; die Schmerzen waren gelegentlich stark, in den Armen und dem unteren Rücken lokalisiert und strahlten ins Gesäss und bilateral in die Unterschenkel aus. Die Gabe von Aminophyllin schien eine Schmerzlinderung zu bewirken.
Atemwege
Nach der Gabe von Regadenoson wurde über Dyspnoe und pfeifende Atemgeräusche berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit verlässlich zu schätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Einnahme von Regadenoson herzustellen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In einer Studie an gesunden Freiwilligen wurden die Symptome plötzliches Erröten (Flushing), Schwindelgefühl und erhöhte Herzfrequenz unter Regadenoson-Dosen von mehr als 0,02 mg/kg als nicht tolerierbar bewertet.
Behandlung
Zur Linderung schwerer oder persistierender Nebenwirkungen von Rapiscan kann Aminophyllin angewendet werden. Es wird jedoch nicht empfohlen, Aminophyllin ausschliesslich anzuwenden, um einen durch Regadenoson induzierten Anfall zu beenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C01EB21
Wirkungsmechanismus
Regadenoson ist ein niedrigaffiner Agonist (Ki ≈ 1,3 µM) des A2A-Adenosinrezeptors mit einer mindestens um den Faktor 10 geringeren Affinität für den A1-Adenosinrezeptor (Ki > 16,5 µM) und sehr geringer oder keiner Affinität für die A2B- und A3-Adenosinrezeptoren. Die Aktivierung des A2A-Adenosinrezeptors bewirkt eine koronare Vasodilatation und verstärkt den koronaren Blutfluss (coronary blood flow; CBF). Trotz der geringen Affinität für den A2A-Adenosinrezeptor verfügt Regadenoson über eine hohe Wirksamkeit bei der Erhöhung der koronaren Leitfähigkeit (das Verhältnis des koronaren Blutflusses zu dem Perfusionsdruck) in isolierten Ratten- und Meerschweinchenherzen mit EC50-Werten von 6,4 nM bzw. 6,7-18,6 nM. Regadenoson zeigt eine Selektivität (≥ 215-fach) für eine Erhöhung der koronaren Leitfähigkeit (A2A-vermittelte Reaktion) im Verhältnis zur Verlangsamung der kardialen AV-Knoten-Leitung (A1-vermittelte Reaktion), gemessen anhand der AV-Überleitungszeit (Rattenherz) oder des S-H-Intervalls (Meerschweinchenherz). Bei anästhesierten Hunden verstärkt Regadenoson den Blutfluss vorzugsweise in koronaren und weniger in peripheren (Vordergliedmasse, Gehirn, Lunge) arteriellen Gefässbetten.
Pharmakodynamik
Koronarer Blutfluss
Regadenoson induziert eine rasche Erhöhung des CBF, der für kurze Zeit aufrechterhalten wird. Bei Patienten, die sich einer Herzkatheteruntersuchung unterzogen, wurde die mittlere Spitzenflussgeschwindigkeit (average peak velocity; APV) des CBF vor und bis zu 30 Minuten nach der Gabe von Rapiscan (400 Mikrogramm, intravenös) mittels PW-Doppler-Sonographie gemessen. Die mittlere APV war nach 30 Sekunden auf mehr als das Doppelte des Ausgangswertes angestiegen und fiel innerhalb von 10 Minuten wieder auf weniger als die Hälfte der maximalen Wirkung ab.
Die myokardiale Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels verhält sich proportional zum CBF. Da Regadenoson den Blutfluss in gesunden Koronararterien erhöht, nicht aber bzw. nur in geringfügigem Mass in stenosierten Arterien, bewirkt Regadenoson eine verhältnismässig geringere Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels in vaskulären Arealen, die von stenosierten Arterien versorgt werden. Die myokardiale Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels nach Anwendung von Rapiscan fällt somit in Arealen, die von gesunden Arterien durchblutet werden, höher aus als in Arealen, die von stenosierten Arterien versorgt werden.
Hämodynamische Wirkungen
Bei den meisten Patienten kommt es zu einem raschen Anstieg der Herzfrequenz. Die grösste mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (21 bpm) tritt ungefähr 1 Minute nach Anwendung von Rapiscan ein. Die Herzfrequenz erreicht innerhalb von 10 Minuten wieder ihren Ausgangswert. Die Veränderung des systolischen und diastolischen Blutdrucks fiel unterschiedlich aus, wobei die grösste mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucks um -3 mmHg und die des diastolischen Blutdrucks um -4 mmHg etwa 1 Minute nach Anwendung von Rapiscan zu verzeichnen war. Bei einigen Patienten wurde ein Anstieg des Blutdrucks beobachtet (maximaler systolischer Blutdruck von 240 mmHg und maximaler diastolischer Blutdruck von 138 mmHg).
Respiratorische Wirkungen
Die A2B- und A3-Adenosinrezeptoren wurden bei empfindlichen Personen (d. h. Asthmatikern) mit der Pathophysiologie einer Bronchokonstriktion in Verbindung gebracht. In In-vitro-Studien hat sich gezeigt, dass Regadenoson eine geringe Bindungsaffinität zu den A2B- und A3-Adenosinrezeptoren aufweist. Die Inzidenz einer FEV1-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Anwendung von Rapiscan wurde in drei randomisierten, kontrollierten klinischen Studien untersucht. In der ersten Studie an 49 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD belief sich die Häufigkeit einer FEV1-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Rapiscan und Placebo auf 12% bzw. 6% (p = 0,31). In der zweiten Studie an 48 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma, die zuvor bronchokonstriktive Reaktionen auf Adenosinmonophosphat gezeigt hatten, fiel die Häufigkeit einer FEV1-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Rapiscan sowie nach Gabe von Placebo gleich aus (4%). In der dritten Studie an 1009 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma (n = 537) und mittelschwerer bis schwerer COPD (n = 472) belief sich die Häufigkeit einer FEV1-Verminderung >15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Rapiscan bzw. Placebo auf 1,2% bzw. 2,9% bei Patienten mit Asthma (p = 0,15) sowie auf 4,2% bzw. 5,4% bei Patienten mit COPD (p = 0,58). In der ersten und der zweiten Studie wurde über Dyspnoe als Nebenwirkung nach Gabe von Rapiscan berichtet (61% bei Patienten mit COPD; 34% bei Patienten mit Asthma), nach Gabe von Placebo dagegen wurde bei keinem Probanden eine Dyspnoe beobachtet. In der dritten Studie wurde Dyspnoe häufiger nach Gabe von Rapiscan (18% bei Patienten mit COPD; 11% bei Patienten mit Asthma) als nach Gabe von Placebo beobachtet; die Häufigkeit lag jedoch unter der während der klinischen Entwicklung berichteten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Ein Zusammenhang zwischen einem erhöhten Schweregrad der Erkrankung und dem vermehrten Auftreten von Dyspnoe war bei Patienten mit Asthma offensichtlich, nicht jedoch bei Patienten mit COPD. Die verwendete bronchodilatative Therapie zur Behandlung der Symptome war bei Rapiscan die gleiche wie bei Placebo. Dyspnoe korrelierte nicht mit einer FEV1-Verminderung.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien haben die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Rapiscan bei Patienten belegt, für die eine Radionuklid-MPI mit einem pharmakologischen Stressauslöser indiziert ist.
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Rapiscan wurden im Vergleich zu Adenosin in zwei randomisierten, doppelblinden Studien (ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2) an 2015 Patienten mit bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit untersucht, die für eine klinisch indizierte MPI mit einem pharmakologischen Stressauslöser überwiesen wurden. Von insgesamt 1871 dieser Patienten lagen Bilder vor, die für die Beurteilung der primären Wirksamkeit als valide betrachtet wurden, darunter befanden sich 1294 (69%) Männer und 577 (31%) Frauen mit einem medianen Alter von 66 Jahren (Bereich 26-93 Jahre). Bei allen Patienten erfolgte eine initiale Stress-Aufnahme mit Adenosin (6-minütige Infusion mit einer Dosis von 0,14 mg/kg/min, ohne körperliche Belastung) entsprechend einem Radionuklidgated-SPECT-Protokoll (single photon emission computed tomography, SPECT: Einzelphotonen-Emissions-Tomografie). Im Anschluss an die initiale Aufnahme wurden die Patienten randomisiert entweder der Rapiscan- oder der Adenosingruppe zugeteilt und einer zweiten Stress-Aufnahme nach dem gleichen Radionukliddarstellungs-Protokoll wie bei der initialen Aufnahme unterzogen. Der mediane Zeitraum zwischen den Aufnahmen betrug 7 Tage (Bereich 1-104 Tage).
Zu den häufigsten kardiovaskulären Vorerkrankungen zählten Hypertonie (81%), Koronararterien-Bypass (coronary artery bypass graft, CABG), perkutane transluminale koronare Angioplastie (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) oder Stenteinlage (51%), Angina pectoris (63%) sowie anamnestisch bekannte(r) Myokardinfarkt (41%) oder Arrhythmie (33%); sonstige Vorerkrankungen bestanden in Diabetes mellitus (32%) und COPD (5%). Patienten mit schwerer unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmie, Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris in der jüngeren Vorgeschichte oder anamnestisch bekanntem AV-Block eines höheren Grades als Grad 1 oder mit symptomatischer Bradykardie, Sick-Sinus-Syndrom oder Herztransplantation wurden ausgeschlossen. Viele Patienten nahmen am Tag der Bildaufnahme kardioaktive Arzneimittel ein, darunter β-Blocker (18%), Calciumkanalblocker (9%) und Nitrate (6%).
Übereinstimmung der Aufnahmen
Der Vergleich der mit Rapiscan bzw. Adenosin angefertigten Aufnahmen wurde wie folgt durchgeführt: Unter Verwendung des 17-Segment-Modells wurde die Anzahl von Segmenten, die einen reversiblen Perfusionsdefekt erkennen liessen, für die initiale Adenosin-Untersuchung sowie für die randomisierte Untersuchung mit Rapiscan bzw. Adenosin berechnet. In der gepoolten Studienpopulation wiesen 68% der Patienten 0-1 Segment mit reversiblen Defekten in der initialen Aufnahme, 24% der Patienten 2-4 Segmente und 9% der Patienten ≥ 5 Segmente auf. Die Berechnung der Übereinstimmungsrate für die mit Rapiscan bzw. Adenosin angefertigten Aufnahmen im Verhältnis zur initialen Aufnahme mit Adenosin erfolgte, indem ermittelt wurde, wie häufig die Patienten, die einer initialen Adenosin-Kategorie (0-1, 2-4, 5-17 reversible Segmente) zugewiesen wurden, nach der randomisierten Aufnahme erneut der gleichen Kategorie zugewiesen wurden. Die Übereinstimmungsraten für Rapiscan und Adenosin wurden berechnet als Durchschnitt der Übereinstimmungsraten über die drei Kategorien, die bei der initialen Aufnahme ermittelt worden waren. Die Studien ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2 zeigten sowohl einzeln als auch in Kombination, dass Rapiscan bei der Beurteilung des Ausmasses von reversiblen Perfusionsanomalien mit Adenosin vergleichbar ist:

In ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2 waren die nach Cicchetti-Allison und Fleiss-Cohen gewichteten Kappakoeffizienten der Medianscores der drei verblindeten Gutachter für die Kategorie des Ischämieausmasses (wobei Segmente mit normaler Ruhe-Aufnahme und leichter/zweifelhafter Reduktion der Stress-Aufnahme nicht als ischämisch gewertet wurden) in den kombinierten Studien mit Regadenoson bei der Adenosin-Aufnahme mittelschwer (0,53 bzw. 0,61), genau wie die gewichteten Kappakoeffizienten zweier aufeinander folgender Adenosin-Aufnahmen (0,50 bzw. 0,55).
Suboptimaler körperlicher Belastungstest
In der EXERRT-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Regadenoson bei Patienten mit suboptimaler körperlicher Belastung in einer offenen, randomisierten, multizentrischen, Nicht Unterlegenheitsstudie (noninferiority study) untersucht, wobei Regadenoson entweder nach 3 Minuten während der Erholungsphase („Körperliche Belastung mit Regadenoson“-Gruppe) oder im Ruhezustand 1 Stunde später verabreicht wurde („Nur Regadenoson“-Gruppe).
Bei allen 1404 Patienten wurde zunächst ein Baseline MPI-Scan im Ruhezustand gemäss ASNC 2009 Leitlinien durchgeführt.
Die Patienten starteten die körperliche Belastung nach einem Standard- oder modifizierten Bruce-Protokoll. Patienten, die ≥ 85% der maximal vorhergesagten Herzfrequenz (maximum predicted heart rate, MPHR) und/oder ≥ 5 METS (metabolic equivalents) nicht erreichten, gingen in eine 3 bis 5 minütige Erholungsphase (Gehen) über, wobei die Patienten in den ersten 3 Minuten der Erholungsphase 1:1 randomisiert wurden.
Somit wurden 1147 Patienten in zwei Gruppen randomisiert: 578 Patienten aus der „Körperliche Belastung mit Regadenoson“-Gruppe erhielten Regadenoson nach 3 Minuten während der Erholungsphase und 569 aus der „Nur-Regadenoson“-Gruppe erhielten Regadenoson nach 1 Stunde im Ruhezustand.
60-90 Minuten nach der Verabreichung von Regadenoson wurde eine Myokardperfusions-SPECT (myocardial perfusion imaging, MPI) bei Patienten aus beiden Gruppen („Körperliche Belastung mit Regadenoson“ und „Nur Regadenoson“) durchgeführt.
Die MPI-1-Phase bestand aus dem Baseline MPI-Scan im Ruhezustand und aus den MPI-Aufnahmen der „Körperliche Belastung mit Regadenoson“-Gruppe und der „Nur-Regadenoson“-Gruppe.1-14 Tage später wurde eine zweite Stress-MPI-Aufnahme mit Regadenoson (jedoch ohne körperliche Belastung) mit Patienten aus beiden Gruppen durchgeführt.
Die MPI-2-Phase bestand aus dem Baseline MPI-Scan im Ruhezustand und aus den MPI-Aufnahmen ohne körperliche Belastung beider Gruppen 1-14 Tage später.
Die Aufnahmen von MPI 1 und MPI 2 wurden im Hinblick auf Vorhandensein oder Fehlen von Perfusionsdefekten verglichen.
Die Übereinstimmungsrate zwischen MPI 1- („Körperliche Belastung mit Regadenoson“-Gruppe) und MPI 2-Aufnahmen ähnelte der Übereinstimmungsrate zwischen MPI 1- („Nur Regadenoson“-Gruppe) und MPI 2-Aufnahmen.
Bei zwei Patienten aus der „Körperliche Belastung mit Regadenoson“-Gruppe wurde eine schwerwiegende kardiale Nebenwirkung berichtet. Bei der Beurteilung der Fälle wurden bei beiden Patienten ischämische Symptome und EKG-Veränderungen während der körperlichen Belastung oder während der Erholungsphase vor der Verabreichung von Regadenoson festgestellt.
Es wurden keine schwerwiegenden kardialen Nebenwirkungen bei Patienten festgestellt, denen Regadenoson 1 Stunde nach nicht ausreichender körperlicher Belastung verabreicht wurde.
Aminophylline
Es hat sich gezeigt, dass die Injektion von Aminophyllin (100 mg verabreicht als langsame intravenöse Injektion über 60 Sekunden) 1 Minute nach Gabe von 400 Mikrogramm Regadenoson bei Probanden, die sich einer Herzkatheteruntersuchung unterzogen, die Dauer der Reaktion des koronaren Blutflusses auf Regadenoson verkürzte, gemessen mittels PW-Doppler-Sonographie. Zur Linderung der Nebenwirkungen von Regadenoson wurde Aminophyllin angewendet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkung von Koffein
In einer Studie mit erwachsenen Patienten, die sich einer Radionuklid-MPI mit Rapiscan als pharmakologischem Stressauslöser unterzogen und 90 Minuten vor dem Test entweder Placebo (n = 66) oder Koffein (200 mg, n = 70 oder 400 mg, n = 71) erhielten, beeinträchtigte Koffein die diagnostische Genauigkeit bei der Erkennung von reversiblen Perfusionsdefekten (p < 0,001). Statistisch gab es mit Rapiscan keinen Unterschied zwischen der Gabe von 200 mg und 400 mg Koffein. Es gab auch keine offensichtliche Wirkung von 200 mg oder 400 mg Koffein auf die Plasmakonzentrationen von Regadenoson.

Pharmakokinetik

Absorption
Rapiscan wird als intravenöse Injektion angewendet. Das Plasmakonzentrations-/Zeit-Profil von Regadenoson bei gesunden Probanden ist multiexponentiell. Die maximale Plasmakonzentration von Regadenoson wird innerhalb von 1 bis 4 Minuten nach der Injektion von Rapiscan erreicht und verläuft parallel zum Eintreten der pharmakodynamischen Reaktion (siehe «Pharmakodynamik). Die Halbwertszeit dieser initialen Phase beträgt etwa 2 bis 4 Minuten. Darauf folgt eine intermediäre Phase, die eine Halbwertszeit von durchschnittlich 30 Minuten aufweist und mit dem Rückgang der pharmakodynamischen Wirkung zusammenfällt. Die terminale Phase besteht in einer Abnahme der Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden. Innerhalb des Dosisbereichs von 0,003-0,02 mg/kg (bzw. ungefähr 0,18-1,2 mg) nehmen Cmax und die Exposition von Regadenoson proportional mit der Dosis zu, während bei einer höheren Dosis eine unterproportionale Zunahme beobachtet wurde.
Distribution
Regadenoson wird in mässigem Umfang an humane Plasmaproteine gebunden (25-30%).
Metabolismus
Zur Metabolisierung von Regadenoson beim Menschen liegen keine Daten vor. Die Inkubation mit Ratten-, Hunde- und humanen Lebermikrosomen sowie humanen Hepatozyten erbrachte keine nachweisbaren Metaboliten von Regadenoson. Nach intravenöser Gabe von 14C-radiomarkiertem Regadenoson an Ratten und Hunden wurde der grösste Teil der Radioaktivität (85-96%) in Form von unverändertem Regadenoson ausgeschieden. Diese Befunde legen nahe, dass die Metabolisierung von Regadenoson bei der Elimination von Regadenoson keine bedeutende Rolle spielt.
Elimination
Bei gesunden Probanden werden 57% der Regadenoson-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden (Bereich 19-77%), wobei die mittlere renale Plasmaclearance bei rund 450 ml/min liegt und damit die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies lässt vermuten, dass die renale tubuläre Sekretion bei der Elimination von Regadenoson eine Rolle spielt. Welche Transporter dabei eine Rolle spielen ist nicht bekannt. Auf welchem Weg die verbleibenden 43% der Regadenoson Dosis (Bereich: 23-81%) eliminiert werden, wurde nicht untersucht. Bei Ratten und Hunden wurde biliäre Ausscheidung beobachtet. Dies lässt vermuten, dass biliäre Ausscheidung auch beim Menschen eine Rolle spielt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Eine Abnahme der Nierenfunktion von einer leichten (CLKr 50 bis < 80 ml/min) über eine mässige (CLKr 30 bis < 50 ml/min) bis zu einer schweren Nierenfunktionsstörung (CLKr < 30 ml/min), führte zu erhöhten AUC-Werten und leicht erhöhten Cmax-Werten im Vergleich zu gesunden Probanden (CLKr ≥ 80 ml/min) (siehe nachfolgende Tabelle).

Jeder Vergleich wurde in einem separaten paarweisen Modell abgeschlossen.
Die Plasmakonzentrations-/Zeit-Profile waren in den frühen Stadien nach der Anwendung, in denen die meisten pharmakologischen Wirkungen beobachtet werden, nicht signifikant verändert. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die Pharmakokinetik von Regadenoson wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Die pharmakokinetischen Parameter von Regadenoson wurden bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion verschiedenen Grades nicht genauer untersucht. Bei einer Post-hoc-Analyse von Daten aus den beiden klinischen Phase-3-Studien wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von Regadenoson in einer kleinen Untergruppe von Patienten mit Laborwerten, die auf eine Leberfunktionseinschränkung hinwiesen (2,5-fache Erhöhung der Transaminase oder 1,5fache Erhöhung des Serumbilirubins oder der Prothrombinzeit), beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Ältere Patienten
Laut einer Analyse der Populationspharmakokinetik hat das Alter einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Regadenoson. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Parameter von Regadenoson wurden bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) noch nicht untersucht.
Eine Analyse der Populationspharmakokinetik aus Daten von Probanden und Patienten hat gezeigt, dass die Clearance von Regadenoson parallel zur Reduktion der Kreatinin-Clearance (CLKr) abnimmt und mit dem Körpergewicht ansteigt. Alter, Geschlecht und Rasse wirken sich nur minimal auf die Pharmakokinetik von Regadenoson aus.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe, Genotoxizität oder zur embryofetalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Ratten und Kaninchen wurden Hinweise auf eine maternale und fetale Toxizität beobachtet (geringeres Gewicht der Feten, verzögerte Ossifikation [Ratten], kleinere Wurfgrösse und Anzahl lebender Feten [Kaninchen]), jedoch keine Teratogenität. Nach wiederholter täglicher Applikation von Regadenoson wurde eine fetale Toxizität beobachtet, wobei die Dosen jedoch ausreichend über der für den Menschen empfohlenen Dosis lagen. Fertilitäts- sowie Prä- und Postnatalstudien wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Nicht aufgebrauchte Lösung verwerfen. Rapiscan ist ein Einzeldosispräparat.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 25 C lagern.
Nicht einfrieren und nicht im Kühlschrank lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Dieses Arzneimittel ist vor der Anwendung visuell auf Partikel und Farbveränderungen hin zu überprüfen. Die Injektionslösung darf nicht verwendet werden, wenn sie verfärbt ist oder Partikel vorhanden sind.

Zulassungsnummer

66137 (Swissmedic)

Packungen

5 ml Lösung in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit (Butyl-)Gummistopfen und Aluminiumversiegelung (A)

Zulassungsinhaberin

GE Healthcare AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Juni 2023