Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EF01
Wirkungsmechanismus
Palbociclib wird oral eingenommen und ist ein hochselektiver reversibler niedermolekularer Inhibitor der Cyclin-abhängigen (cyclindependent) Kinasen (CDK) 4 und 6. Cyclin D1 und CDK4/6 sind mehreren Signalwegen nachgeschaltet, die Zellproliferation auslösen.
Pharmakodynamik
Über die Hemmung von CDK4/6 vermindert Palbociclib die Zellproliferation durch Blockade des Übergangs der Zelle von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus. Die Untersuchung von Palbociclib an einer Reihe von molekular charakterisierten Brustkrebszelllinien zeigte eine hohe Wirksamkeit gegen luminale Mammakarzinome, insbesondere ER-positive Mammakarzinome. Mechanistische Analysen ergaben, dass die Kombination von Palbociclib mit antiöstrogenen Wirkstoffen die Reaktivierung von Retinoblastom (Rb)-Protein durch Hemmung der Rb-Phosphorylierung steigerte, was zu einer Hemmung des E2F-Signalwegs und Wachstumsarrest führte. Der verstärkte Wachstumsarrest der mit Palbociclib und antiöstrogenen Wirkstoffen behandelten ER-positiven Brustkrebszelllinien geht mit einer Steigerung der Zellseneszenz einher, die in einem anhaltenden Zellzyklus-Arrest nach Entzug des Arzneimittels und in einer gesteigerten Zellgrösse in Verbindung mit einem seneszenten Phänotyp resultiert. In-vivo-Studien an einem von einem Patienten gewonnenen ER-positiven Brustkrebs-Xenograft-Modell (HBCx-34) zeigten, dass die Kombination von Palbociclib und Letrozol die Hemmung der Rb-Phosphorylierung, der nachgeschalteten Signalwege und des dosisabhängigen Tumorwachstums weiter verstärkte. Dies unterstützt den Beitrag des Seneszenz-assoziierten Wachstumsarrests als einen Mechanismus im Zusammenhang mit der antitumoralen Wirksamkeit der Kombination von Palbociclib mit einem ER-Antagonisten in ER-positiven Brustkrebsmodellen.
Klinische Wirksamkeit
HR-positives, HER2-negatives fortgeschrittenes/metastasierendes Mammakarzinom
A5481008: Ibrance in Kombination mit Letrozol (Study 1008)
Die Anwendung von Palbociclib in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol plus Placebo bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom, die bisher keine systematische Therapie für ihre fortgeschrittene Krankheit erhalten haben, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1008, N = 666) untersucht.
Die Patientinnen wurden hinsichtlich Lokalisation der Erkrankung (viszeral, nicht viszeral), krankheitsfreiem Intervall nach (neo-) adjuvanter Behandlung bis Auftreten des Rezidivs und Art der vorausgegangenen (neo-) adjuvanten Therapien stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. Im (neo-) adjuvanten Setting erhielten 48.3% der Patientinnen eine Chemotherapie, 56.3% eine antihormonale Therapie und 37.2% keine Therapie. Bei den meisten Patientinnen (97.4%) lag bei Studienantritt eine metastasierende Erkrankung vor, wobei sich die Erkrankung bei 22.7% der Patientinnen auf die Knochen beschränkte und bei 49.2% eine viszerale Erkrankung vorlag. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (28-89).
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfer beurteilte progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Sekundäre Endpunkte waren u.a. das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigte sich im primären Endpunkt PFS für Palbociclib plus Letrozol (n = 444) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (n = 222) mit einem medianen PFS von 24.8 Monaten (95% CI: 22.1-NE [not estimable]) vs. 14.5 Monaten (95% CI: 12.9-17.1) (HR 0.576, 95% CI: 0.463-0.718; 1-sided p<0.000001). Insgesamt wurden 331 PFS-Ereignisse beobachtet, 194 (43.7%) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 137 (61.7%) im Vergleichsarm.
Die ORR betrug 46.4% für Palbociclib plus Letrozol vs. 38.3% im Vergleichsarm (1-sided p = 0.0224).
Es gab 120 Todesfälle bei 444 randomisierten Patienten (27.0%) in der Palbociclib plus Letrozol Gruppe und 64 Todesfälle bei 222 Patienten (28.8%) in der Placebo plus Letrozol Gruppe.
Nach zusätzlichen 15 Monaten Verlaufsbeobachtung wurde eine aktualisierte Analyse der primären und sekundären Endpunkte durchgeführt. Bei dieser aktualisierten Analyse nach insgesamt 38 Monaten betrug das mediane PFS für Palbociclib plus Letrozol 27.6 Monate (95% CI: 22.4-30.3) vs. 14.5 Monate (95% CI: 12.3-17.1) im Vergleichsarm (HR 0.563, 95% CI: 0.461-0.687; 1-sided p<0.000001). Insgesamt wurden 405 PFS-Ereignisse beobachtet, 245 (55.2%) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 160 (72.1%) im Vergleichsarm.
Die ORR betrug 47.5% für Palbociclib plus Letrozol vs. 38.7% im Vergleichsarm (1-sided p = 0.0224).
Im Einklang mit der Gesamtpopulation reduzierte sich das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung im Behandlungsarm, verglichen mit dem Vergleichsarm, auch in den wichtigen Patienten-Subgruppen.
Die OS-Analyse wurde basierend auf 435 Ereignissen durchgeführt. Das mediane OS betrug 53.8 Monate (95% CI: 49.8, 59.2) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 49.8 Monate (95% CI: 42.3, 56.4) im Placebo plus Letrozol-Arm; HR = 0.921 (95% CI: 0.755, 1.124). Die Kaplan-Meier-Kurve des OS ist in Abbildung 1 dargestellt.
Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Intent-to-Treat Population)

Vorbehandelte Patienten
A5481023: Ibrance in Kombination mit Fulvestrant (Study 1023)
Die Anwendung von Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, deren Erkrankung nach vorausgegangener endokriner Therapie fortgeschritten war, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1023, N = 521) untersucht.
Die Patientinnen wurden hinsichtlich dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorausgegangenen hormonellen Therapie, Menopausenstatus bei Studieneintritt (prä-/peri- vs. postmenopausal) und Vorliegen viszeraler Metastasen stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patientinnen ein vorausgegangenes Chemotherapie-Regime erhalten. 61.8% wiesen einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (Performance Status) von 0 auf, 59.7% hatten viszerale Metastasen und 59.7% erhielten mehr als ein vorausgegangenes hormonelles Regime zur Behandlung ihrer primären Diagnose. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (29-88).
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfer beurteilte PFS gemäss RECIST. Sekundäre Endpunkte waren u.a. OS und ORR.
Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Palbociclib plus Fulvestrant (n = 347) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (n = 174) mit medianem PFS von 11.2 Monaten (95% CI: 9.5-12.9) vs. 4.6 Monaten (95% CI: 3.5-5.6) (HR 0.497, 95% CI: 0.398-0.620; 1sided p<0.0001).
Die ORR betrug 21.0% für Palbociclib plus Fulvestrant vs. 8.6% im Vergleichsarm (1sided p = 0.0001).
Insgesamt gab es 112 Todesfälle, 71 (20.5%) in der Palbociclib plus Fulvestrant Gruppe vs. 41 (23.6%) im Vergleichsarm.
Nach einer Verlaufsbeobachtung über median 45 Monate wurde die abschliessende Analyse des OS basierend auf 310 Ereignissen (59.5% der randomisierten Patientinnen) durchgeführt. Es wurde für das mediane OS eine Differenz von 6.9 Monaten für Palbociclib plus Fulvestrant (34.9 Monate [95% CI (28.8, 40.0)]) verglichen mit dem Vergleichsarm (28.0 Monate [95% CI (23.6, 34.6)]) festgestellt (HR 0.814, 95% CI 0.644, 1.029; 1sided p = 0.0429); dieses Resultat ist bei vorbestimmtem Signifikanzlevel von 0.0235 (1sided) nicht statistisch signifikant.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Von den 444 mit Palbociclib behandelten Patientinnen in Studie 1008 waren 181 (40.7%) ≥65 Jahre. Von den 347 mit Palbociclib behandelten Patientinnen in Studie 1023 waren 86 (24.8%) ≥65 Jahre. Im Vergleich zu jüngeren Patientinnen wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.