Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Palbociclib wurde bei Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittenen Mammakarzinoms sowie bei gesunden Freiwilligen charakterisiert.
Absorption
Die mittlere Zeit bis Cmax (Tmax) von Palbociclib wurde im Allgemeinen zwischen 6 und 12 h nach oraler Gabe von Ibrance Hartkapseln beobachtet. Die Tmax von Palbociclib wird im Allgemeinen zwischen 4 und 12 h nach oraler Anwendung von Ibrance Filmtabletten beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Palbociclib nach einer oralen Dosis von 125 mg beträgt 46%. Im Dosisbereich zwischen 25 mg und 225 mg nehmen die AUC und Cmax im Allgemeinen dosisproportional zu. Der Steady-State wurde innerhalb 8 Tagen nach wiederholter einmal täglicher Dosisgabe erreicht. Bei wiederholter einmal täglicher Gabe akkumuliert Palbociclib mit einer medianen Akkumulationsrate von 2.4 (Spanne 1.5-4.2).
Einfluss von Nahrung
Filmtabletten
Die AUCinf und Cmax von Palbociclib erhöhten sich um 22% bzw. 26%, wenn Ibrance Filmtabletten zusammen mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit (ca. 800 bis 1000 Kalorien, wobei 150, 250 bzw. 500 bis 600 Kalorien jeweils aus Proteinen, Kohlenhydraten und Fett stammten) verabreicht wurden, und erhöhten sich um 9% bzw. 10%, wenn Ibrance Filmtabletten mit einer Mahlzeit mit moderatem Fettgehalt und einer Standardmenge an Kalorien (ca. 500 bis 700 Kalorien, wobei 75 bis 105, 250 bis 350 bzw. 175 bis 245 Kalorien jeweils von Proteinen, Kohlenhydraten und Fett stammten) verabreicht wurden, verglichen mit der Gabe von Ibrance Filmtabletten im nüchternen Zustand am Morgen. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse können Ibrance Filmtabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Hartkapseln
Bei ungefähr 13% der Population waren Absorption und Exposition von Palbociclib im nüchternen Zustand sehr gering. Die Einnahme von Nahrung erhöhte in dieser kleinen Subgruppe der Population die Aufnahme von Palbociclib, veränderte diese in der übrigen Population jedoch nicht in klinisch relevantem Ausmass. Die Aufnahme von Nahrung verringerte demnach die interindividuelle Variabilität der Aufnahme von Palbociclib, was die Gabe von Ibrance Hartkapseln zusammen mit einer Mahlzeit befürwortet.
Verglichen mit der Gabe von Palbociclib im nüchternen Zustand nach nächtlicher Nahrungskarenz erhöhten sich die AUCinf und Cmax von Palbociclib bei Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit um 21% bzw. 38%, bei Gabe zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit um 12% bzw. 27% und bei Einnahme von Nahrung mit mittlerem Fettgehalt 1 h vor und 2 h nach der Gabe von Palbociclib um 13% bzw. 24%. Darüber hinaus verminderte die Einnahme einer Mahlzeit signifikant die inter- und intraindividuelle Variabilität der Exposition von Palbociclib. Basierend auf diesen Ergebnissen sollten Ibrance Hartkapseln zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Wirkung von Arzneimitteln, die den gastralen pH-Wert erhöhen
Filmtabletten
Im nüchternen Zustand hatte die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen des PPI Rabeprazol mit einer einzigen 125 mg Ibrance Filmtablette verglichen mit einer allein angewendeten 125 mg Ibrance Filmtablette keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Palbociclib.
Hartkapseln
In einer Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Ibrance Hartkapsel mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen im Vergleich zu einer einzigen Gabe einer einzelnen 125 mg Ibrance Hartkapsel die Cmax von Palbociclib um 41%, hatte jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%). In Anbetracht der im Vergleich zu PPI geringeren Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den gastralen pH-Wert werden unter postprandialen Bedingungen allenfalls minimale Wirkungen dieser Klassen von säurereduzierenden Arzneimitteln auf die Exposition von Palbociclib erwartet. Unter postprandialen Bedingungen sind keine klinisch relevanten Wirkungen von PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokalen Antazida auf die Exposition von Palbociclib zu erwarten. In einer anderen Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Ibrance Hartkapsel mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um 62% bzw. 80% verglichen mit alleiniger Gabe einer einzelnen Ibrance Hartkapsel.
Distribution
Die Bindung von Palbociclib an humane Plasmaproteine in vitro betrug ~85% bei fehlender Konzentrationsabhängigkeit im Konzentrationsbereich zwischen 500 ng/ml und 5000 ng/ml. Die durchschnittliche ungebundene Fraktion (fu) von Palbociclib im menschlichen Plasma in vivo erhöhte sich schrittweise mit sich verschlechternder Leberfunktion. Es gab keinen ersichtlichen Trend für den durchschnittlichen Palbociclib fu im menschlichen Plasma in vivo bei sich verschlechternder Nierenfunktion. Der geometrische Mittelwert des apparenten Verteilungsvolumens (Vz/F) betrug 2583 l (26%).
Metabolismus
In-vitro- und In-vivo-Studien lassen darauf schliessen, dass Palbociclib beim Menschen einem ausgeprägten Lebermetabolismus unterliegt. Die vorrangigen metabolischen Wege nach oraler Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis von [14C]Palbociclib an Menschen umfassten Oxidation und Sulfonierung. Acylierung und Glucuronidierung tragen als untergeordnete Wege zum Metabolismus bei. Palbociclib stellte die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende im Plasma zirkulierende molekulare Form dar. Der zirkulierende Hauptmetabolit war ein Glucuronid-Konjugat von Palbociclib, auch wenn dieses nur 1.5% der verabreichten Dosis in den Ausscheidungen repräsentierte. Der grösste Anteil des Materials wurde in Form von Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes bildete das Amidosulfonsäure-Konjugat von Palbociclib die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende Komponente, die 25.8% der verabreichten Dosis repräsentierte. In-vitro-Studien an menschlichen Hepatozyten, Zytosol- und S9-Fraktionen aus Lebergewebe und rekombinanten Sulfotransferase (SULT)-Enzymen deuten darauf hin, dass CYP3A und SULT2A1 vorrangig in den Metabolismus von Palbociclib involviert sind.
Elimination
Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom betrug der geometrische Mittelwert der apparenten oralen Clearance (CL/F) von Palbociclib 63.08 l/h und die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit 28.8 h. Bei sechs gesunden männlichen Probanden, denen eine orale Einzeldosis [14C]Palbociclib verabreicht wurde, wurde 91.6% (Medianwert) der verabreichten radioaktiven Gesamtdosis innerhalb von 15 Tagen wiederaufgefunden. Dabei bildeten die Fäzes (74.1% der Dosis) den Hauptausscheidungsweg; im Urin wurden 17.5% der Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Palbociclib in den Fäzes und im Urin betrug 2.3% bzw. 6.9% der verabreichten Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Daten aus einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit verschiedenen Stufen von Leberfunktionsstörung zeigen, im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion, dass die ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes AUCinf) bei 7 Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) um 17% abnahm und bei 7 Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) um 34% bzw. bei 7 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) um 77% zunahm. Die maximale ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes Cmax) war, im Vergleich zu 7 Probanden mit normaler Leberfunktion, bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung um 7%, 38% und 72% erhöht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 183 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, von welchen 40 Patienten eine leichte Leberfunktionsstörung aufwiesen (basierend auf der National Cancer Institute (NCI) Klassifikation: Gesamtbilirubin ≤obere Grenze des Normbereichs [Upper Limit of Normal, (ULN)] und Aspartat-Aminotransferase [AST] >ULN, oder Gesamtbilirubin >1.0-1.5x ULN bei beliebigem AST-Wert), hatte die leichte Leberfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Palbociclib.
Nierenfunktionsstörungen
Daten aus einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit verschiedenen Stufen von Nierenfunktionsstörung zeigen, im Vergleich zu 8 Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLKR ≥90 ml/min), dass die ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes AUCinf) bei 10 Probanden mit leichter (60 ml/min ≤ CLKR <90 ml/min), 7 Probanden mit mässiger (30 ml/min ≤ CLKR <60 ml/min) bzw. 6 Probanden schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKR <30 ml/min) um 39%, 42% bzw. 31% erhöht waren. Die maximale Palbociclib Exposition (Cmax) war, im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion, um 17%, 12% und 15% für Probanden mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung erhöht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 183 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, von welchen 73 Patienten eine leichte und 29 Patienten eine mässige Nierenfunktionsstörung aufwiesen, hatte sowohl eine leichte als auch eine mässige Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die PK von Palbociclib. Bei hämodialysepflichtigen Patienten wurde die PK von Palbociclib nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Palbociclib wurde bei Patienten ≤18 Jahren nicht untersucht.
Ethnische Zugehörigkeit
In einer Pharmakokinetik-Studie bei gesunden Freiwilligen lagen die Werte der AUCinf und Cmax von Palbociclib bei Japanern nach einer oralen Einmaldosis um 30% bzw. 35% über denjenigen von Nichtasiaten. Dieser Befund wurde jedoch in nachfolgenden Studien bei japanischen oder asiatischen Brustkrebspatientinnen nach Mehrfachgabe nicht konsistent reproduziert. Basierend auf einer Analyse der kumulativen Daten zur Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit in asiatischen und nicht-asiatischen Populationen wird keine Dosisanpassung aufgrund der asiatischen Rasse als notwendig erachtet.
Kardiale Elektrophysiologie
Der Effekt von Palbociclib auf das QT-Intervall (QTc) wurde mithilfe eines zeitangepassten EKG bewertet, wobei EKG Veränderung gegenüber der Baseline und die entsprechenden PK-Daten bei 77 Brustkrebspatientinnen bewertet wurden. Bei der empfohlenen Dosis von täglich 125 mg (3/1 Schema) hat Palbociclib das QTc nicht in klinisch relevantem Ausmass verlängert.