Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AB14
Wirkungsmechanismus
Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-Mangel)
Der LAL-Mangel ist eine seltene Krankheit, die mit einer signifikanten Morbidiät und Mortalität einhergeht und Menschen vom Säuglings- bis zum Erwachsenenalter betrifft. Der LAL-Mangel bei Säuglingen ist ein medizinischer Notfall mit raschem Fortschreiten der Erkrankung innerhalb eines Zeitraums von wenigen Wochen und verläuft innerhalb der ersten 6 Lebensmonate meist tödlich. Der LAL-Mangel ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen genetischen Defekt verursacht wird und zu einem erheblichen Rückgang oder Verlust der Aktivität des Enzyms lysosomale saure Lipase (LAL) führt.
Die mangelnde LAL-Enzymaktivität führt zu einer lysosomalen Anreicherung von Cholesterinestern und Triglyzeriden in verschiedenen Zellpopulationen, Organen und Organsystemen, darunter Hepatozyten und Makrophagen. In der Leber führt diese Anreicherung zu einer Hepatomegalie, einem erhöhten Leberfettgehalt, einem Transaminasenanstieg, der auf einen chronischen Leberschaden hinweist, sowie zu einem Fortschreiten zur Leberfibrose, Leberzirrhose und den Komplikationen einer terminalen Leberinsuffizienz. In der Milz führt der LAL-Mangel zu Splenomegalie, Anämie und Thrombozytopenie. Die Lipidablagerung in der Darmwand hat Malabsorption und Wachstumsstörungen zur Folge. Häufig kommt es zu einer Dyslipidämie und es treten erhöhte LDL-Cholesterin- (LDL, low density lipoprotein, Lipoprotein niedriger Dichte) und Triglyceridwerte sowie erniedrigte HDL-Cholesterin-Werte (HDL, high density lipoprotein, Lipoprotein hoher Dichte) auf, die mit einem erhöhten Fettgehalt der Leber und Transaminasenanstiege einhergehen. Neben der Lebererkrankung weisen Patienten mit LAL-Mangel ein erhöhtes Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen und frühzeitiger Atherosklerose auf.
Pharmakodynamik
Sebelipase alfa ist eine rekombinante, humane lysosomale saure Lipase (rhLAL).
Sebelipase alfa bindet über auf dem Protein exprimierte Glykane an Rezeptoren auf der Zelloberfläche und wird anschliessend in die Lysosome aufgenommen. Sebelipase alfa katalysiert die lysosomale Hydrolyse von Cholesterinestern und Triglyceriden zu freiem Cholesterin, Glycerin und freien Fettsäuren. Der Ersatz der LAL-Enzymaktivität reduziert den Fettgehalt der Leber und die Transaminasen und ermöglicht den Abbau von Cholesterinestern und Triglyceriden im Lysosom, was zur Verringerung von LDL-Cholesterin, Non-HDL-Cholesterin und Triglyceriden sowie zu einer Erhöhung von HDL-Cholesterin führt. Infolge der Substratreduzierung im Darm kommt es zu Verbesserungen des Wachstums.
Klinische Wirksamkeit
Säuglinge mit LAL-Mangel
Studie LAL-CL03
LAL-CL03 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie mit KANUMA an 9 Patienten jünger als 24 Monate mit einer bestätigten Diagnose von LAL-Mangel und Wachstumsstörungen, die vor dem Alter von 6 Monaten einsetzten. Die Patienten litten ausserdem an einer rasch fortschreitenden Lebererkrankung und an schwerer Hepatosplenomegalie. Das mediane Alter bei Eintritt in die Studien betrug 3 Monate (Bereich 1 bis 6 Monate). Die mediane Expositionsdauer gegenüber Sebelipase alfa betrug 55,6 Monate pro Patient (Bereich 1 Tag bis 60 Monate). Die Patienten erhielten in den ersten 2 Wochen Sebelipase alfa in einer Dosis von 0,35 mg/kg einmal wöchentlich und anschliessend 1 mg/kg einmal wöchentlich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen wurde ab einem Monat Behandlung bis 20 Monate nach Beginn der Behandlung mit 1 mg/kg eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich bei 6 Patienten vorgenommen. Zwei dieser 6 Patienten erhielten anschliessend eine weitere Dosissteigerung auf 5 mg/kg einmal wöchentlich, die nach dem Prüfplan der Studie zulässig war.
Die Wirksamkeit wurde bewertet durch einen Vergleich der Überlebensdaten von mit KANUMA behandelten Patienten, die in Studie LAL-CL03 über das Alter von 12 Monaten hinaus überlebten, mit einer historischen Kohorte unbehandelter Säuglinge mit LAL-Mangel mit ähnlichen klinischen Merkmalen. In Studie LAL-CL03 überlebten 6 der 9 mit KANUMA behandelten Säuglinge über das Alter von 12 Monaten hinaus (67 % überlebten bis 12 Monate, 95 % KI: 30 % bis 93 %). Bei Fortsetzung der Behandlung bis zum Alter von 48 Monaten verstarb ein weiterer Patient im Alter von 15 Monaten. In der historischen Kontrolle überlebte keiner der 21 Patienten über das Alter von 8 Monaten hinaus (0 % überlebten bis 12 Monate, 95 % KI: 0 % bis 16 %).
Die Behandlung mit KANUMA führte zu Verbesserungen der Alaninaminotransferase (ALT)- und Aspartataminotransferase (AST)-Werte (die auf einen Rückgang der Leberschädigung hindeuteten) und zu einer Gewichtszunahme; die Verbesserungen wurden in den ersten Behandlungswochen festgestellt und hielten bis zum Ende der Studie an. Zwischen Behandlungsbeginn und Woche 240 (Monat 60) betrug der mittlere Rückgang der ALT- und AST-Werte -43,5 E/l bzw. -45,25 E/l. Von Behandlungsbeginn bis Woche 240 verbesserte sich das mittlere Gewicht-/Alter-Perzentil von 12,74 % auf 43,17 % und die mittleren Serumalbuminspiegel stiegen von 26,9 g/l auf 31,98 g/l. Die Steigerung der Dosis auf 3 mg/kg einmal wöchentlich war mit weiteren Verbesserungen bezüglich Gewichtszunahme, Lymphadenopathie und Serumalbumin verbunden
Studie LAL-CL08
Studie LAL-CL08 war eine multizentrische offene klinische Studie mit Sebelipase alfa an 10 Säuglingen ≤ 8 Monaten mit der bestätigten Diagnose eines rasch fortschreitenden LAL-Mangels mit dringendem Interventionsbedarf, insbesondere stark aufgetriebenem Bauch und Hepatomeglie, Gedeihstörung, Gerinnungsstörungen, schwerer Anämie und/oder einem Geschwister mit einem rasch fortschreitenden Verlauf des LAL-Mangels.
Das mediane Alter der Patienten in der Studie zum Zeitpunkt ihrer ersten Infusion mit Sebelipase alfa betrug 3 Monate (Bereich: 0,5 bis 4 Monate). Acht (80 %) der Patienten schlossen die Studie ab. Die mediane Expositionsdauer betrug 34 Monate (Bereich: 1 bis 37 Monate). Zwei (20 %) der Patienten wurden wegen Todes als vorzeitige Abbrüche gewertet. Alle 10 Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 1 mg/kg einmal wöchentlich. Die 9 Patienten, die über Woche 4 hinaus überlebten, erhielten alle eine Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich und 7 dieser Patienten erhielten anschliessend eine Dosissteigerung auf 5 mg/kg einmal wöchentlich, die nach dem Prüfplan der Studie erlaubt war. Ein Patient erhielt eine weitere Dosissteigerung auf 7,5 mg/kg einmal wöchentlich. Bei zwei Patienten wurde die Dosis anschliessend gesenkt, nachdem erfolgreiche Transplantationen durchgeführt wurden; ein Patient erhielt eine Knochenmarktransplantation und der andere eine HSZT. Die prozentualen Anteile (95 %-Konfidenzintervalle [KIs]) der Patienten, die bis zum Alter von 12, 18, 24 und 36 Monaten überlebten, waren 90 % (55,5 %; 99,7 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %) bzw. 75 % (34,9 %; 96,8 %). Zwei Patienten waren zum Zeitpunkt des Studienabschlusses < 36 Monate alt und wurden daher von der Überlebensanalyse bis 36 Monate ausgeschlossen. In der Gesamtstudienpopulation wurden Abnahmen von AST, Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Gesamtbilirubin sowie Anstiege des Serumalbumins beobachtet, wobei die medianen Veränderungen von Baseline bis zur letzten Untersuchung -34,5 E/l, -66,67 IE/l, -63,64 μmol/l bzw. 33,33 g/l betrugen.
Körpergrösse und Körpergewicht nahmen allmählich zu. Die medianen Veränderungen gegenüber Baseline bei den Z-Scores für die Gewichtsperzentile nach Körpergrösse (WFH) bis einschliesslich Woche 4 waren Abnahmen. Ab Woche 24 zeigten sich durchgehende Verbesserungen. In Woche 144 betrug die mediane Veränderung (Bereich) bei den Z-Scores für WFH 3,07 (-1,0; 5,3) gegenüber Baseline.
Kinder und Erwachsene mit LAL-Mangel
Studie LAL-CL02
Studie LAL-CL02 war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 66 Kindern und Erwachsenen mit LAL-Mangel. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten in der doppelblinden Phase 20 Wochen lang entweder KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg (n=36) oder ein Placebo (n=30) einmal alle zwei Wochen. Das mittlere Alter der Patienten bei Randomisierung betrug 16,5 Jahre, Bereich 4-58 Jahre (36 % waren unter 12 Jahre und 71 % waren unter 18 Jahre alt). Für die Aufnahme in die Studie mussten die Patienten ALT-Werte von ³ 1,5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN, Upper Limit of Normal) aufweisen. Bei Aufnahme in die Studie hatte die Mehrheit der Patienten (58 %) LDL-Cholesterinwerte > 190 mg/dl und 24 % der Patienten, deren LDL-Cholesterin-Werte > 190 mg/dl lagen, erhielten eine lipidsenkende Behandlung. Von den 32 Patienten, die bei Eintritt in die Studie einer Leberbiopsie unterzogen worden waren, hatten 100 % eine Fibrose und 31 % eine Zirrhose. Das Alter der Patienten, bei denen die Biopsie eine Leberzirrhose zeigte, betrug 4 bis 21 Jahre.
Folgende Beurteilungskriterien wurden erfasst: Normalisierung von ALT, Abnahme des LDL-Cholesterins, Abnahme des Non-HDL-Cholesterins, Normalisierung von AST, Abnahme von Triglyzeriden, Zunahme des HDL-Cholesterins, Abnahme des Leberfettgehalts anhand der Bewertung mittels Magnetresonanztomographie unter Verwendung von Multiecho-Gradientenecho-Sequenzen (MEGE-MRT) und Besserung der Lebersteatose gemäss der Morphometrie-Messung.
Bei Abschluss der 20-wöchigen doppelblinden Phase der Studie wurde in der mit Sebelipase alfa behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf mehrere Beurteilungskriterien beobachtet, wie es in Tabelle 3 gezeigt ist. Die absolute Abnahme des mittleren ALT-Werts betrug -57,9 E/l (-53 %) in der mit Sebelipase alfa behandelten Gruppe und -6,7 E/l (-6 %) in der Placebo-Gruppe.

a Anteil der Patienten mit erreichter Normalisierung, die je nach Alter und Geschlecht definiert war als 34 oder 43 E/l.
b Anteil der Patienten, die eine Normalisierung erreichten, welche je nach Alter und Geschlecht definiert war als 34-59 E/l. Bewertet bei Patienten mit anomalen Werten zu Studienbeginn (n=36 für KANUMA; n=29 für das Placebo).
c Bewertet bei Patienten, bei denen MEGE-MRT-Untersuchungen durchgeführt wurden (n=32 für KANUMA; n=25 für das Placebo).
d Die p-Werte für die Beurteilungskriterien bezüglich der Normalisierung wurden anhand des exakten Fischer-Tests berechnet, und für alle anderen Beurteilungskriterien wurde der Wilcoxon-Rangsummentest verwendet.
Bei einer Subgruppe von Patienten (n=26) wurden zwei Leberbiopsien zu Studienbeginn und in Woche 20 durchgeführt. Unter den Patienten, bei denen zwei Leberbiopsien durchgeführt wurden, zeigte sich bei 63 % (10/16) der mit KANUMA behandelten Patienten eine Besserung der Lebersteatose (Reduktion um mindestens ³ 5 %) gemäss morphometrischer Messung, im Vergleich zu 40 % (4/10) der Patienten unter Placebo. Dieser Unterschied war nicht statistisch signifikant.
Offene Phase
Patienten, die an Studie LAL-CL02 teilnahmen, kamen für die Fortsetzung der Behandlung in einer unverblindeten Studienphase in Frage. 66 Patienten wurden in die erste offene Phase (bis zu 130 Wochen) aufgenommen und wurden im Lauf dieser Phase mit KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen behandelt. Bei den Patienten, die KANUMA während der doppelblinden Phase erhalten hatten, wurde die erzielte Verringerung der ALT-Werte während der ersten 20 Behandlungswochen aufrechterhalten, und weitere Verbesserungen der Lipidparameter, einschliesslich LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin, wurden beobachtet. Auf der Grundlage des klinischen Ansprechens wurde die Dosis bei zwölf (12) der 66 Patienten auf 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhöht.
Während der gesamten doppelblinden Phase der Studie wiesen die Placebo-Patienten anhaltend erhöhte Serumtransaminase- und anomale Serumlipidwerte auf. Im Einklang mit den beobachteten Behandlungsresultaten bei den mit KANUMA behandelten Patienten in der doppelblinden Phase führte die Einleitung der Behandlung mit KANUMA in der offenen Phase zu einer raschen Verbesserung der ALT-Werte und der Lipidparameter, einschliesslich der LDL-Cholesterin und der HDL-Cholesterinwerte.
Die Verbesserungen der ALT-Spiegel und der Lipidparameter (LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin) blieben während der unverblindeten Verlängerungsphase der Behandlung für bis zu 256 Wochen (5 Jahre) erhalten. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer betrug 42,5 Monate.
Studie LAL-CL01/LAL-CL04
In einer anderen offenen Studie (LAL-CL01/LAL-CL04) bei erwachsenen Patienten mit LAL-Mangel hielt die Verbesserung der Serumtransaminasen- und Lipidwerte über die gesamte 104-wöchige Behandlungsphase an. . Acht der neun Patienten wechselten nach 4 Wochen Behandlung (0,35 mg/kg einmal wöchentlich, 1 mg/kg einmal wöchentlich oder 3 mg/kg einmal wöchentlich) von Studie LAL-CL01 zu Studie LAL-CL04 (1 mg/kg einmal alle zwei Wochen oder 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen), wobei 5 Patienten eine Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhielten und 3 Patienten eine Dosis von 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen. Die Anstiege der Serumtransaminasen und des LDL-Cholesterins sowie die Abnahmen des HDL-Cholesterins wurden in dem Zeitraum festgestellt, als die Patienten keine Behandlung mit Sebelipase alfa erhielten.
Study LAL-CL06
Studie LAL-CL06 war eine multizentrische, offene klinische Studie an 31 Kindern und Erwachsenen mit LAL-Mangel. Die Studie war konzipiert für Patienten, für die eine Teilnahme an früheren klinischen Studien möglicherweise nicht in Frage kam aufgrund von Alter, Krankheitsprogression, Vorbehandlung mit hämatopoetischer Stammzell- oder Lebertransplantation, weniger häufig vorkommenden Krankheitsmanifestationen oder Krankheitsmerkmalen, die eine Teilnahme an einer placebokontrollierten Studie ausschlossen. Mindestens 4 Patienten in der Studie mussten zwischen 2 und 4 Jahre alt sein. Die Studie umfasste eine Screening-Phase von bis zu 45 Tagen, eine Behandlungsphase von bis zu 96 Wochen und eine verlängerte Behandlungsphase von bis zu 48 Wochen (für insgesamt bis zu 144 Wochen Behandlung). Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Sebelipase alfa betrug 33 Monate (Bereich: 14 bis 33,5 Monate).
Von den 31 Patienten beendeten 28 die 96wöchige Behandlungsphase (1 Patient brach die Behandlung in Woche 61 durch Widerruf seiner Einwilligung zur Studienteilnahme ab, 1 Patientin in Woche 64 wegen Schwangerschaft und 1 Patient in Woche 76 wegen Wechsels zu einer kommerziellen Behandlung). Von den 28 Patienten, welche die 96wöchige Behandlungsphase abschlossen, erhielten 25 weiterhin eine Behandlung mit Sebelipase alfa im Rahmen der verlängerten Behandlungsphase. Alle 31 Patienten erhielten Sebelipase alfa in einer Anfangsdosis von 1 mg/kg einmal alle 2 Wochen. Von diesen 31 Patienten erhielten 13 Dosissteigerungen in dem im Prüfplan der Studie erlaubten Rahmen. Bei 11 dieser 13 Patienten wurde die Anfangsdosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen auf 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen gesteigert und 4 dieser Patienten hatten eine weitere Dosissteigerung auf 3 mg/kg einmal wöchentlich.
Die Serumtransaminasen (ALT/AST) waren zu Behandlungsbeginn bei ungefähr 75 % der Patienten erhöht und ungefähr die Hälfte der Patienten hatten Spiegel > 1,5 x ULN (ULN, upper limit of normal, oberer Normwert). Abnahmen von ALT und AST zeigten sich bis Woche 4 und hielten während der Langzeitbehandlung mit Sebelipase alfa an, wobei die mittleren Veränderungen gegenüber Baseline bis Woche 144 -40,3 E/l (-32,0 %) bzw. -42,2 E/l (34,2 %) betrugen.
Vorübergehender Anstieg des Gesamtcholesterins, Non-HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin wurden kurz nach Behandlungsbeginn (Woche 4) festgestellt; danach sanken die Spiegel bis zur nächsten Untersuchung in Woche 8 unter den Ausgangswert. Diese Beobachtung deckt sich mit der Mobilisierung von akkumulierten Lipidsubstraten aus den betroffenen Geweben und wurde in früheren klinischen Studien zu Sebelipase alfa beobachtet. Die fortgesetzte Langzeitbehandlung mit Sebelipase alfa führte zu einer Verbesserung des Serumlipidprofils mit mittleren Veränderungen von LDL-Cholesterin, Triglyzeriden und Non-HDL-Cholesterin von -54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl bzw. -63,7 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 144 und mittleren prozentualen Veränderungen von -31,2 %, -19,1 %, bzw. -30,3 %. Ein Anstieg der HDL-Cholesterin-Spiegel wurde beobachtet, wobei der mittlere Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 144 10,2 mg/dl betrug und der mittlere prozentuale Anstieg 39,7 %.
Leberbiopsiedaten der Kinder- und Erwachsenenpopulation
Die Leberbiopsie ist das anerkannte Standardverfahren zur histologischen Untersuchung der Krankheitsaktivität in der Leber und der Leberfibrose, auch wenn es mit Einschränkungen wie die Variabilität der Proben, mögliche Komplikationen durch das invasive Verfahren und subjektive Bewertung behaftet ist.
Leberbiopsien von 59 Patienten, die in die Studien LAL-CL02 und LAL-CL06 aufgenommen waren, wurden von einem unabhängigen Pathologen in einer zentralen Einrichtung bewertet. Dieser Pathologe war gegenüber dem Untersuchungszeitpunkt und der Behandlungszuweisung verblindet. Alle Biopsien wurden semiquantitativ auf histologische Merkmale wie Ishak-Fibrose-Score, Portalvenenentzündung, Leberlappenentzündung, makrovesikuläre Steatose und mikrovesikuläre Steatose untersucht. Zur Quantifizierung des prozentualen Steatoseanteils sowie von fibrinogenen Zellen, Kollagen und Makrophagen wurde eine computergestützte Morphometrie verwendet.
Bei 59 Patienten waren Leberbiopsien zu Behandlungsbeginn für den Ishak-Fibrose-Score auswertbar und bei 38 Patienten in Monat 12 (d. h. nach 12 Monaten Exposition gegenüber Sebelipase alfa). Von 36 Patienten lagen Ishak-Scores sowohl vom Behandlungsbeginn als auch von Monat 12 vor.
Zu Behandlungsbeginn hatten 3 von 59 Patienten (5 %) Ishak-Scores von 0 (keine Fibrose) und 15 Patienten (25 %) hatten Ishak-Scores von 6, was auf eine etablierte oder fortgeschrittene Leberzirrhose hindeutet. Die Ishak-Scores besserten sich bis Monat 12, als 9 von 38 Patienten (24 %) Ishak-Scores von 0 und 7 Patienten (18 %) Ishak-Scores von 6 aufwiesen. Insgesamt zeigten 31 von 36 Patienten (86,1 %) in Monat 12 verbesserte Ishak-Scores oder keine weitere Verschlechterung. Bei 10 Patienten (28 %) kam es zu einer Abnahme der Ishak-Scores um ≥ 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert bis Monat 12, einschliesslich Veränderungen von Stadium 2 zu Stadium 0, von Stadium 3 zu Stadium 1 und 0, von Stadium 5 zu Stadium 0 (Abnahme um > 3 Punkte) und von Stadium 6 zu Stadium 4 und 3. Global zeigten diese 10 Patienten mit einer Abnahme des Scores für das Ishak-Stadium von ≥ 2 Punkten auch deutliche Verbesserungen bei anderen studienbezogenen Untersuchungen, wie beispielsweise eine Abnahme von ALT, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Non-HDL-Cholesterin über den gleichen Zeitraum.
Auf der Grundlage der Eignungskriterien rechnete man damit, dass die Patienten in Studie LAL-CL06 im Allgemeinen eine ausgeprägtere Leberzirrhose und eine schwerer zu behandelnde Erkrankung hatten als die Patienten in Studie LAL-CL02, weil sie bei Behandlungsbeginn eine weiter fortgeschrittene Lebererkrankung aufwiesen. Die Leberbiopsiebefunde in den Studien LAL-CL02 und LAL-CL06 stimmten miteinander überein. Zu Behandlungsbeginn wies die Mehrheit der Patienten in beiden Studien eine mikrovesikuläre Steatose auf (57 von 59, 97 %), darunter 45 von 59 Patienten (76 %) mit einem Score von 4 (Skala 0-4, wobei schwer als 4 definiert ist und > 66 % Hepatozytenbeteiligung/-ersatz entspricht), wie es angesichts der Grunderkrankung zu erwarten war. In Monat 12 nahm der Prozentsatz von Patienten mit schwerer mikrovesikulärer Steatose ab und 17 von 38 Patienten (45 %) zeigten noch Hepatozytenbeteiligung/ersatz von > 66 % (Score 4).
Kinder und Jugendliche
Von den 125 Patienten, die Sebelipase alfa im Rahmen von klinischen Studien erhielten, gehörten 88 (70 %) der Altersgruppe der Kinder und Jugendlichen an (1 Monat bis 18 Jahre), als sie die erste Dosis erhielten. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamische Eigenschaften» beschrieben.
LAL-Mangel-Register
Ärzte und Angehörige von Gesundheitsberufen sind eingeladen, an einem Register zu LAL-Mangel teilzunehmen und dort alle Patienten anzumelden, bei denen ein LAL-Mangel diagnostiziert worden ist.