PharmakokinetikMetabolismus
Die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa bei Kindern und Erwachsenen wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse von 102 Patienten mit LAL-Mangel bestimmt, die in 4 klinischen Studien (LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 und LAL-CL06) intravenöse Infusionen mit KANUMA in einer Dosis von 1 mg/kg einmal alle zwei Wochen erhalten hatten (Tabelle 4).
Die prognostizierten Pharmakokinetik- und Expositionsparameter von Sebelipase alfa aus klinischen Studien sind in Tabelle 4 nach Altersgruppen aufgelistet.
Tabelle 4: Mittlere (SD) prognostizierte Pharmakokinetik- und Expositionsparameter nach wiederholter Gabe von 1 mg/kg Sebelipase alfa bei Patienten mit LAL-Mangel nach Altersgruppe
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Parameter
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Alter < 4 Jahre
(N = 5)
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Alter 4 bis < 12 Jahre
(N = 32)
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Alter 12 bis < 18 Jahre (N = 34)
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≥ 18 Jahre
(N = 31)
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CL (l/h)
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17,2 (7,07)
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22,8 (11,2)
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32,7 (10,8)
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37,6 (13,8)
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Q (l/h)
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1,96 (0,963)
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1,41 (0,633)
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1,61 (0,551)
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1,54 (0,594)
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Vc (l)
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2,06 (1,22)
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2,72 (1,43)
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4,06 (2,01)
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6,01 (5,43)
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Vss (l)
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6,13 (1,22)
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6,79 (1,43)
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8.13 (2,01)
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10,1 (5,43)
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t½β (h)
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1,88 (0,69)
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2,71 (1,63)
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2,18 (1,28)
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2,24 (1,05)
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AUCss (ng × h/ml)
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521 (174)
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1410 (774)
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1610 (658)
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2060 (793)
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Cmax,ss (ng/ml)
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247 (80,6)
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679 (370)
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786 (315)
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997 (367)
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Hinweis: Die Schätzungen sind von den Daten der klinischen Studien LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 und LAL-CL06 abgeleitet.
AUCss = Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeitkurve im Steady State; CL = Clearance; Cmax,ss = maximale Serumkonzentration unter Steady-State-Bedingungen; PK = Pharmakokinetik; Q = periphere Clearance; t½β = terminale Eliminations-Halbwertszeit; Vc = zentrales Verteilungsvolumen; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State.
Linearität/Nichtlinearität
Aufgrund der begrenzten Daten für höhere Expositionen kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Linearität der Pharmakokinetik von Sebelipase alfa gezogen werden. Nach Gabe von 1 mg/kg oder 3 mg/kg einmal alle zwei Wochen ist keine Wirkstoffakkumulation zu beobachten, obwohl sich die Beobachtungen zur Wirkstoffakkumulation nach 3 mg/kg alle zwei Wochen nur auf eine begrenzte Anzahl von Patienten beschränken. Eine Akkumulation nach einmal wöchentlicher Gabe ist aufgrund der schnellen Wirkstoffclearance nicht zu erwarten.
Elimination
Sebelipase alfa ist ein Protein und wird auf dem Stoffwechselweg der Peptidhydrolyse abgebaut. Folglich ist davon auszugehen, dass eine Störung der Leberfunktion keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa hat. Es liegen keine Daten zu Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung vor.
Die renale Elimination von Sebelipase alfa wird als ein unbedeutender Eliminationsweg betrachtet. Es liegen keine Daten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor.
Die vorliegenden Daten über die Wirkung von Antikörpern gegen das Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sebelipase alfa sind begrenzt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei der Kovariaten-Analyse des Populationspharmakokinetik-Modells für Sebelipase alfa wurde festgestellt, dass Alter, Geschlecht und Enzymreife keinen signifikanten Einfluss auf die CL (Wirkstoffclearance) und das Vc (zentrales Verteilungsvolumen) von Sebelipase alfa haben. Körpergewicht und Körperoberfläche sind bedeutsame Kovariaten von CL. Sebelipase alfa wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber nicht untersucht.
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