Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
Die präklinischen Daten weisen keine besonderen Gefahren für den Menschen basierend auf den konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit und der akuten und wiederholten Dosis-Toxizität nach.
Genotoxizität
Es wurden keine Studien zur Abklärung der Genotoxizität durchgeführt.
Kanzerogenität
Es wurden keine Studien zur Abklärung der Kanzerogenität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Die präklinischen Daten, basierend auf Studien der männlichen und weiblichen Fruchtbarkeit bei Affen, die Ocrelizumab oder Hyaluronidase erhielten, weisen keine besonderen Gefahren für den Menschen nach.
In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Affen wurden nach Verabreichung von 75/100 mg/kg (Loading-Dosis/Studiendosis) Ocrevus keine Hinweise auf eine maternale Toxizität, Teratogenität oder Embryotoxität gefunden.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Affen wurden Ocrevus Gaben (15/20 und 75/100 mg/kg Loading-Dosis/Studien-Dosis, entsprechend einem Dosis-Äquivalent beim Menschen von etwa 3'000 mg (ca. 5 x die klinische Dosis) bzw. 15'000 mg (ca. 25 x die klinische Dosis)) mit einer Glomerulopathie (7/24 Tiere), mit einer der Bildung von lymphoiden Follikeln im Knochenmark (9/24 Tiere) und einer lymphoplasmazytoiden Entzündung in der Niere (2/24 Tiere) assoziiert. Das Hodengewicht der Neugeborenen war in der 75/100 mg/kg Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduziert. Es gab zwei Todesfälle (2/24 Tiere) in der Studie. Der eine Fall war auf Schwächlichkeit wegen Frühgeburt gekoppelt mit einer opportunistischen Infektion zurückzuführen, der andere auf eine infektiöse Meningoenzephalitis des Neugeborenen mit Beteiligung des Kleinhirns wegen einer aktiven Infektion (Mastitis) des Muttertieres. Der Verlauf beider Neugeborenen-Infektionen war möglicherweise durch die B-Zell-Depletion beeinflusst worden. Neugeborene Nachkömmlinge von Muttertieren, denen Ocrevus verabreicht wurde, zeigten in der postnatalen Phase aufgebrauchte B-Zell-Populationen.
Bei männlichen Affen, denen Ocrelizumab durch intravenöse Injektion (drei Loading-Dosen von 15 oder 75 mg/kg, gefolgt von wöchentlichen Dosen von 20 oder 100 mg/kg) über einen Zeitraum von 8 Wochen verabreicht wurde, wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet. Es gab auch keine Auswirkungen auf den Östruszyklus bei weiblichen Affen, denen Ocrelizumab über drei Menstruationszyklen hinweg mit dem gleichen Dosierungsschema verabreicht wurde. Die an Affen geprüften Dosen betragen das Zwei- bzw. Zehnfache der beim Menschen empfohlenen Dosis von 600 mg Ocrelizumab intravenös, bezogen auf mg/kg.
Hyaluronidasen kommen in den meisten Körpergeweben vor. Bei subkutaner Verabreichung von rekombinanter humaner Hyaluronidase in Dosen von bis zu 220'000 E/kg (mehr als das 668-Fache der Dosis beim Menschen) an Cynomolgus-Affen für 39 Wochen wurden bei regelmässiger Überwachung von Parametern bei den lebenden Tieren, z.B. Spermienanalysen, Hormonspiegel, Menstruationszyklen, sowie auf Basis allgemeiner Pathologie-, Histopathologie- und Organgewichtsdaten keine Hinweise auf Toxizität für das männliche oder weibliche Fortpflanzungssystem festgestellt.
Sonstige Angaben
Die subkutane Gabe von Ocrelizumab mit Hyaluronidase wurde in Studien zur lokalen Verträglichkeit bei Ratten und Minischweinen gut vertragen.
Es wurden keine Studien zu Karzinogenität oder Genotoxizität mit rekombinanter humaner Hyaluronidase durchgeführt. Reproduktionstoxikologische Studien bei Mäusen mit rHuPH20, in denen die NEL (No Effect Level)-Dosis > 1'100-mal höher als die empfohlene klinische Dosis war, ergaben embryofetale Verluste, und es gab keine Hinweise auf Teratogenität.