Zusammensetzung

Wirkstoffe
Tenofoviralafenamid.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (95 mg), mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol, Talkum, Eisenoxid gelb.
Eine Filmtablette Vemlidy enthält 1,3 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vemlidy ist indiziert für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung chronischer Hepatitis B erfahren ist.
Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Vemlidy beträgt eine Tablette einmal täglich zu einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»).
Beendigung der Behandlung
Eine Beendigung der Behandlung kann wie folgt in Erwägung gezogen werden:
·Bei HBeAgpositiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6-12 Monate nach einer bestätigten HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit Nachweis von anti-HBe-Ak) oder bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem Verlust der Wirksamkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») durchgeführt werden. Nach Beendigung der Behandlung ist eine regelmässige Überprüfung empfehlenswert, um einen virologischen Rückfall zu erkennen.
·Bei HBeAgnegativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem nachgewiesenen Verlust der Wirksamkeit durchgeführt werden. Bei einer längerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine regelmässige Überprüfung des Therapieschemas empfohlen, um sicher zu stellen, dass die gewählte Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Vemlidy wird nicht empfohlen bei Patienten mit dekompensierter Leberfunktionsstörung (Score B und C nach Child-Pugh-Turcotte) (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung von Vemlidy bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥15 ml/min oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit CrCl < 15 ml/min ist nicht erforderlich. An den Tagen, an denen die Hämodialyse durchgeführt wird, sollte Vemlidy nach deren Beendigung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Für nicht hämodialysepflichtige Patienten mit CrCl < 15 ml/min kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung von Vemlidy bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vemlidy bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen.
Verspätete Dosisgabe
Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und weniger als 18 Stunden seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt vergangen sind, sollte der Patient die Einnahme von Vemlidy so bald wie möglich nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls mehr als 18 Stunden seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt vergangen sind, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen.
Falls sich der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Vemlidy erbricht, muss der Patient eine weitere Tablette einnehmen. Wenn sich der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von Vemlidy erbricht, ist die Einnahme einer weiteren Tablette nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

HBV-Übertragung
Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass Vemlidy das Risiko einer HBV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindert. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
Exazerbation der Hepatitis
Exazerbation während der Behandlung
Bei chronischer Hepatitis B ist eine spontane Exazerbation relativ häufig und charakterisiert durch einen vorübergehenden Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte im Serum. Bei einigen Patienten können nach Beginn einer antiviralen Therapie die ALT-Werte im Serum ansteigen. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung wird ein Anstieg der ALT-Werte im Serum in der Regel nicht durch eine Erhöhung der Bilirubinkonzentration im Serum oder einer Dekompensation der Leber begleitet. Bei Patienten mit Leberzirrhose könnte nach einer Exazerbation der Hepatitis ein erhöhtes Risiko für eine Leberdekompensation bestehen. Diese Patienten sollten während der Therapie engmaschig überwacht werden.
Exazerbation nach Absetzen der Behandlung
Eine akute Exazerbation der Hepatitis (meistens assoziiert mit einer Erhöhung der HBV-DNA-Werte im Plasma) wurde bei Patienten nach Absetzen der Hepatitis-B-Therapie beschrieben. Die meisten Fälle waren selbst-limitierend, jedoch können nach Absetzen der Hepatitis-B-Therapie schwerwiegende und potenziell tödliche Exazerbationen auftreten. Die Leberfunktion muss noch mindestens 6 Monate nach Absetzen der Hepatitis-B-Behandlung in regelmässigen Intervallen klinisch und mittels Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
Exazerbationen der Leber sind besonders bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung schwerwiegend und haben in einigen Fällen einen tödlichen Verlauf.
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min
Die Behandlung mit Vemlidy einmal täglich bei Patienten mit CrCl ≥15 ml/min und < 30 ml/min basiert auf 96 Wochen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid in einer offenen klinischen Studie bei virologisch supprimierten Patienten mit chronischer HBV-Infektion (siehe «Unerwünschte Wirkung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Vemlidy bei HBV-infizierten Patienten unter chronischer Hämodialyse mit einer CrCl < 15 ml/min vor (siehe «Unerwünschte Wirkung», «Eigenschaften/Wirkungen» and «Pharmakokinetik»).
Die Behandlung mit Vemlidy bei nicht hämodialysepflichtigen Patienten mit CrCl < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nephrotoxizität
Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit Tenofoviralafenamid-haltigen Arzneimitteln Fälle von Nierenfunktionsstörungen, einschliesslich akutem Nierenversagen, proximaler renaler Tubulopathie und Fanconi Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. Das potentielle Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund einer chronischen Exposition gegenüber niedrigen Tenofovir-Spiegeln bei Einnahme von Tenofoviralafenamid kann nicht ausgeschlossen werden.
Patienten, die Tenofovir-Prodrugs einnehmen und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, und Patienten, die mit nephrotoxischen Wirkstoffen einschliesslich nicht steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, renale unerwünschte Wirkungen zu entwickeln.
Bei allen Patienten sollte, wie klinisch angemessen, die geschätzte CrCl, die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin vor oder bei Beginn der Therapie mit Vemlidy beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 15 ml/min ohne chronische Hämodialysebehandlung sollte keine Behandlung mit Vemlidy begonnen werden. Bei Patienten, die eine klinisch signifikante Verschlechterung der Nierenfunktion oder Anzeichen eines Fanconi-Syndroms entwickeln, sollte Vemlidy abgesetzt werden.
Koinfizierte Patienten mit HBV und Hepatitis-C- oder Hepatitis-D-Virus
Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Vemlidy bei Patienten mit Koinfektion mit dem Hepatitis-C- oder Hepatitis-D-Virus vor.
Es sind die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung bei der Behandlung von Hepatitis C zu befolgen (siehe «Interaktionen»).
Koinfektion mit Hepatitis B und HIV
Allen HBVinfizierten Patienten, deren HIV-1-Infektionsstatus vor Therapiebeginn mit Vemlidy unbekannt ist, sollte angeboten werden, sich auf HIV-Antikörper testen zu lassen. Bei Patienten mit einer HBV- und HIV-Koinfektion sollte Vemlidy zusammen mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen verabreicht werden, um eine angemessene HIV-Therapie sicherzustellen (siehe «Interaktionen»).
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Vemlidy darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxil oder Adefovirdipivoxil enthalten.
Die gleichzeitige Anwendung von Vemlidy mit bestimmten Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital und Phenytoin), Antibiotika gegen Mykobakterien (z.B. Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin) oder Johanniskraut, die alle zu den P-Glykoprotein-Induktoren (Pgp) gehören und die Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid verringern können, wird nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Vemlidy mit starken Pgp-Inhibitoren (z.B. Itraconazol und Ketoconazol) kann die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöhen und wird nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Vemlidy bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Patientengruppe nicht erwiesen sind.
Hilfsstoffe
Vemlidy enthält 95 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Vemlidy enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. Vemlidy ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Vemlidy darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil, Tenofoviralafenamid oder Adefovirdipivoxil enthalten.
Arzneimittel, welche die Wirkung von Tenofoviralafenamid beeinflussen können
Tenofoviralafenamid wird durch Pgp und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) transportiert. Es ist zu erwarten, dass Pgp-induzierende Arzneimittel (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) eine Abnahme der Tenofoviralafenamid-Plasmakonzentrationen bewirken, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Vemlidy führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Vemlidy mit diesen Arzneimitteln wird nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Vemlidy mit Arzneimitteln, die Pgp und BCRP hemmen, kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid führen.
Die gleichzeitige Anwendung von Vemlidy mit starken Pgp-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Distribution von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und/oder OATP1B3 beeinflusst werden.
Die klinische Relevanz der Hemmung von OATP1B1/1B3 ist unbekannt. Bei Patienten, die mit starken OATP1B1/1B3-Inhibitoren behandelt werden, wird eine Kontrolle der HBV-DNA-Werte 4-6 Wochen nach Behandlungsbeginn empfohlen.
Wirkung von Tenofoviralafenamid auf andere Arzneimittel
In vitro ist Tenofoviralafenamid kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. In vivo ist es kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A. In vitro ist Tenofoviralafenamid kein Inhibitor der humanen UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid andere UGT-Enzyme hemmt.
Daten zu Interaktionen von Vemlidy und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst (wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich, «q.d.» einmal täglich, Einzeldosis «s.d.» und «i.v.» intravenös). Die beschriebenen Arzneimittelinteraktionen basieren auf Studien, die mit Tenofoviralafenamid durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Vemlidy auftreten können.
Tabelle 1: Interaktionen zwischen Vemlidy und anderen Arzneimitteln

a. Alle Interaktionsstudien sind an gesunden Probanden durchgeführt worden
b. Alle «no-effect»-Grenzen sind 70%-143%
c. Studie mit Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Fixkombinationstabletten durchgeführt
d. Ein empfindliches CYP3A4-Substrat
e. Studie mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Fixkombinationstabletten durchgeführt
f. Studie mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Fixkombinationstabletten durchgeführt
g. Der wichtigste zirkulierende Nukleosid-Metabolit von Sofosbuvir
h. Studie mit Tenofoviralafenamid 40 mg und Emtricitabin 200 mg durchgeführt
i. Studie mit zusätzlich Voxilaprevir 100 mg durchgeführt um Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen, die in HCV-infizierten Patienten erwartet sind

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen mit Exposition gegenüber Tenofoviralafenamid (zwischen 300-1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin.
Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität von Tenofoviralafenamid auf die Fertilität, Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Tenofovir plazentagängig ist. Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid auch bei schwangeren Frauen die Plazenta passiert.
Tenofoviralafenamid soll nur dann in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.
Stillzeit
Basierend auf veröffentlichten Daten werden Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Frauen, die mit Tenofoviralafenamid behandelt werden, in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.
Es sind ungenügend Informationen über die Auswirkung von Tenofovir bei Neugeborenen oder Säuglingen vorhanden. Daher soll Tenofoviralafenamid während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten über Fertilität bei Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Tenofoviralafenamid auf die Fertilität bei weiblichen und männlichen Ratten (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Vemlidy hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Vemlidy Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen und Schwindel berichtet wurden.

Unerwünschte Wirkungen

Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf gepoolten Sicherheitsdaten von 2 kontrollierten Phase-3-Studien (GS-US-320-0108 und GS-US-320-0110; «Studie 108» bzw. «Studie 110»), in denen 866 mit HBV infizierte virämische Patienten mit erhöhten Serum-ALT-Werten in einem doppelblinden Setting 25 mg Tenofoviralafenamid einmal täglich bis Woche 96 erhielten (mediane Expositionsdauer gegenüber der verblindeten Studienmedikation von 104 Wochen) und auf Erfahrungen nach der Markteinführung.
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen (12%), Übelkeit (6%) und Müdigkeit (6%).
Nach Woche 96 wurden die Patienten entweder weiterhin mit der ursprünglichen, verblindeten Studienmedikation oder im offenen Setting mit Vemlidy behandelt. In Studie 108 und Studie 110 wurden Lipidveränderungen in Labortests beobachtet. Von Woche 96 bis Woche 144 wurden weder in der doppelblinden Phase noch in der Subgruppe, die im offenen Setting Vemlidy erhielt, zusätzliche unerwünschte Wirkungen von Vemlidy beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie (GS-US-320-4018; «Studie 4018») an virologisch supprimierten Patienten, die von Tenofovirdisoproxil auf 25 mg Vemlidy (n=243) umgestellt wurden, wurden Lipidveränderungen in Labortests beobachtet. Im Vergleich zu Studie 108 und Studie 110 wurden in der Studie 4018 keine weiteren Nebenwirkungen von Vemlidy bis Woche 96 beobachtet.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Bei der Behandlung mit Vemlidy wurden bei Patienten mit chronischer Hepatitis B die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 2). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit basierend auf der 96-Wochen Analyse aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) oder gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
Tabelle 2: Bei der Behandlung mit Vemlidy festgestellte unerwünschte Wirkungen aus Analysen bis Woche 96 (klinische Studien GS-US-320-0108 und GS-US-320-0110) und aus Erfahrungen nach der Markteinführung

1 Unerwünschte Wirkung, die im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Tenofoviralafenamidenthaltenden Arzneimitteln gemeldet wurde.
Veränderungen der Werte der Nierenfunktion in Studie 108 und Studie 110
In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B und einer medianen geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) von 106 und 105 ml/min zu Studienbeginn (in der Vemlidy- bzw. der Tenofovirdisoproxil-Gruppe) stieg das mittlere Serumkreatinin um weniger als 0,1 mg/dl und sank der Medianwert für Serumphosphat um 0,1 mg/dl in beiden Behandlungsgruppen in Woche 96. Die mediane Veränderung der eGFR gegenüber dem Wert zu Studienbeginn betrug -1,2 ml/min in der Vemlidy-Gruppe und -4,8 ml/min bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten.
In den Studien 108 und 110 waren die Veränderungen der Nierenfunktions-Laborwerte bei Patienten, die auch nach Woche 96 die verblindete Studienmedikation erhielten, in jeder Gruppe von Studienbeginn zu Woche 144 vergleichbar mit denen in Woche 96.
In der unverblindeten Phase der Studien 108 und 110 betrug die mittlere (SD) Änderung im Serumkreatinin von Woche 96 bis Woche 144 +0,002 (0,0924) mg/dl bei den Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, gegenüber -0,018 (0,0691) mg/dl bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden. In der unverblindeten Phase betrug die mediane Änderung der eGFR von Woche 96 bis Woche 144 -1,2 ml/min bei den Patienten, die weiterhin mit Vemlidy behandelt wurden, im Vergleich zu +4,2 ml/min bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden.
Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Nierenfunktionswerte im Hinblick auf die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen von Vemlidy und Tenofovirdisoproxil ist nicht bekannt.
Veränderungen der Knochendichte in Studie 108 und Studie 110
In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 96, wie mittels DXA-Scan (Dual Energy Xray Absorptiometry) bestimmt, -0,7% in der Vemlidy-Gruppe verglichen mit -2,6% in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe an der Lendenwirbelsäule und -0,3% verglichen mit -2,5% an der Hüfte. Bei 11% der mit Vemlidy behandelten Patienten und 25% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten trat in Woche 96 eine Abnahme der BMD von 5% oder mehr an der Lendenwirbelsäule auf. Bei 5% der mit Vemlidy behandelten Patienten und 13% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten trat in Woche 96 eine Abnahme der BMD von 7% oder mehr am Oberschenkelhals auf.
Bei Patienten, die auch nach Woche 96 die verblindete Studienmedikation erhielten, war die mittlere, prozentuale Veränderung der BMD in jeder Gruppe von Studienbeginn zu Woche 144 vergleichbar mit der in Woche 96. In der offenen Behandlungsphase beider Studien war von Woche 96 zu Woche 144 die mittlere, prozentuale Veränderung der BMD +0,4% an der Lendenwirbelsäule und -0,3% an der Hüfte (gesamt) bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten im Vergleich zu +2,0% an der Lendenwirbelsäule und +0,9% an der Hüfte (gesamt) bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden.
Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
Laborwertveränderungen in Studie 108 und Studie 110
Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien 108 und 110 von mindestens 2% der mit Vemlidy behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien 108 und 110 von ≥2% der Patienten mit chronischer HBV-Infektion und kompensierter Lebererkrankung berichtet wurden (Analyse nach 96 Wochena)

ULN = Upper limit of normal
TDF = Tenofovirdisoproxil
a. Doppelblinde Phase
b. Die Häufigkeiten beruhen auf während der Behandlung aufgetretenen Laborwertveränderungen.
Basierend auf der Analyse nach 144 Wochen war die Häufigkeit der Laborwertveränderungen bei Patienten, die in der offenen Phase weiterhin mit Vemlidy behandelt wurden, vergleichbar mit der der Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxilfumarat auf Vemlidy umgestellt wurden.
Erhöhungen der Amylase- und Lipasewerte in Studie 108 und Studie 110
Begleiterscheinungen wie Übelkeit, Schmerzen im unteren Rückenbereich, Druckempfindlichkeit, Schmerzen und Distension des Bauchs sowie biliäre Pankreatitis traten in den Studien 108 und 110 laut Analyse nach 96 Wochen bei sieben der mit Vemlidy behandelten Patienten mit erhöhten Amylasespiegeln auf. Zwei dieser sieben Patienten setzten die Behandlung mit Vemlidy aufgrund erhöhter Amylase- und/oder Lipasespiegel ab; bei einem Patienten traten die unerwünschten Ereignisse nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Vemlidy erneut auf. Keiner der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten zeigte Begleiterscheinungen oder setzte die Therapie ab.
Von Woche 96 bis Woche 144 hatte ein zusätzlicher Patient, der in der offenen Behandlungsphase weiterhin mit Vemlidy behandelt wurde, und keiner der Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxilfumarat auf Vemlidy umgestellt wurden, erhöhte Amylasewerte und damit in Verbindung stehende Symptome.
Lipidveränderungen in Labortests in Studie 108 und Studie 110
In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 wurden in beiden Behandlungsgruppen mediane Veränderungen von Baseline zu Woche 96 der Nüchtern-Lipidparameter beobachtet. In der Vemlidy-Gruppe wurden Abnahmen des medianen Nüchtern-Gesamtcholesterins und -HDLs sowie Zunahmen des medianen direkten Nüchtern-LDLs und der -Triglyceride beobachtet, während die Tenofovirdisoproxil-Gruppe mediane Verringerungen in allen Parametern aufwies (siehe Tabelle 4). Für Patienten, die in Woche 96 auf die offene Behandlungsphase von Vemlidy umgestellt wurden, sind die Veränderungen von der doppelblinden Baseline für Patienten, die anfänglich auf Vemlidy und Tenofovirdisoproxil randomisiert wurden, in Woche 96 und Woche 144 für Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride und den Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Mediane Lipidveränderungen in Labortests von der doppelblinden Baseline in Woche 96 und 144 bei Patienten, die in Woche 96 auf offenes Vemlidy umgestellt wurden

TDF = Tenofovirdisoproxil
a. Der P-Wert wurde für die Veränderung von der doppelblinden Baseline in Woche 96 anhand des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0,001).
b. Der P-Wert wurde für die Veränderung von der doppelblinden Baseline in Woche 144 anhand des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0.001).
In der offenen Phase der Studien 108 und 110, in denen die Patienten in Woche 96 auf die offene Behandlungsphase von Vemlidy umgestellt wurden, glichen in Woche 144 die Lipidparameter von Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, denen in Woche 96, während bei Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden, mediane Zunahmen des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, direkten LDLs, HDLs und der Triglyceride beobachtet wurden. In der offenen Phase betrug die mediane (Q1; Q3) Veränderung des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten von Woche 96 zu Woche 144 bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten 0,0 (-0,2; 0,4) und 0,2 (-0,2; 0,6) bei Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden.
Bis zur Woche 96 (Eintritt in die offene Behandlungsphase) hatte in der offenen Behandlungsgruppe ab der Woche 96 ein grösserer Anteil der Patienten in der TAF-TAF-Gruppe im Vergleich zur TDF-TAF-Gruppe (5,3% [19 Patienten] vs. 1,1% [2 Patienten]) eine Behandlung mit lipidmodifizierenden Arzneimitteln eingeleitet. Während der Open-Label-Phase für die offene Behandlungsgruppe ab der Woche 96 war der Anteil der Patienten, die lipidmodifizierende Medikamente initiiert haben, für die TAF-TAF-Gruppe zahlenmässig höher (2,2%, 8 Patienten) als für die TDF-TAF-Gruppe (0 Patienten).
Veränderungen der Nieren-Laborwerte in Studie 4018
Die mediane Veränderung der eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode von Baseline zu Woche 48 war +2,2 ml pro Minute in der Vemlidy-Gruppe und -1,7 ml pro Minute bei den Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten. In Woche 48 trat eine mediane Zunahme des Serumkreatinins gegenüber der Baseline bei Patienten auf, die auf die weitere Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (0,01 mg/dl) randomisiert waren, im Vergleich zu einer medianen Abnahmegegenüber der Baseline bei den Patienten, die auf Vemlidy (-0,01 mg/dl) umgestellt worden waren.
In der offenen Phase war die mediane Veränderung der eGFR von Baseline zu Woche 96 bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, +1,6 ml/min im Vergleich zu +0,5 ml/min bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt worden waren. Die mediane Veränderung des Serumkreatinins von der Baseline bis zu Woche 96 war -0,02 mg/dl bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, im Vergleich zu -0,01 mg/dl bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt worden waren.
Veränderungen der Knochendichte in Studie 4018
Die mittels DXA bestimmte mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Baseline zu Woche 48 betrug +1,7% unter Vemlidy im Vergleich zu -0,1% unter Tenofovirdisoproxil an der Lendenwirbelsäule und +0,7% im Vergleich zu -0,5% an der Hüfte (gesamt). 4% der Patienten unter Vemlidy und 17% der Patienten unter Tenofovirdisoproxil wiesen in Woche 48 einen Rückgang der BMD von über 3% an der Lendenwirbelsäule auf. 2% der Patienten unter Vemlidy und 12% der Patienten unter Tenofovirdisoproxil wiesen in Woche 48 einen Rückgang der BMD von über 3% an der Hüfte (gesamt) auf.
In der offenen Phase betrug die mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Baseline zu Woche 96 bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, +2,3 % an der Lendenwirbelsäule und +1,2 % an der Hüfte (gesamt) im Vergleich zu +1,7 % an der Lendenwirbelsäule und +0,2 % an der Hüfte (gesamt) bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt worden waren.
Lipidveränderungen in Labortests in Studie 4018
In Studie 4018 wurden in beiden Behandlungsgruppen mediane Veränderungen der Nüchtern-Lipidparameter von Baseline zu Woche 48 beobachtet. In der Gruppe, die von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurde, wurden Zunahmen des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, LDLs, HDLs und der Triglyceride beobachtet, während die Gruppe, die weiterhin mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurde, mediane Verringerungen des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, HDLs und der Triglyceride und eine minimale mediane Zunahme des LDLs (p < 0,001 für die Differenz zwischen den Behandlungsgruppen bei allen Parametern) aufwies.
In der offenen Phase der Studie 4018, die in Woche 48 begann, waren in Woche 96 die Lipidparameter bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, vergleichbar mit denen in Woche 48, während bei Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden, in Woche 96 mediane Zunahmen des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, direkten LDLs, HDLs und der Triglyceride beobachtet wurden.
Die Veränderungen von der Baseline zu Woche 48 und Woche 96 des Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Mediane Lipidveränderungen in Labortests in Woche 48 and Woche 96

TDF = Tenofovirdisoproxil
a. Der P-Wert in Woche 48 wurde für die Differenz zwischen den TAF- und TDF-Gruppen anhand des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0,001) für mediane Veränderungen (Q1; Q3) des Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten gegenüber der Baseline.
b. Die Anzahl der Patienten für Triglyceride (nüchtern) für die TAF-Gruppe betrug n=235 bei Baseline, n=225 in Woche 48 und n=218 für die TAF-TAF-Gruppe in Woche 96.
Veränderungen der Knochendichte in Studie 4035
In der offenen Phase 2 Studie (GS-US-320-4035; «Studie 4035») zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Patienten mit einer chronischen HBV-Infektion mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Teil A, Kohorte 1, n=78) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) (Teil A, Kohorte 2, n=15), wurde ein mittlerer prozentualer Anstieg der Knochenmineraldichte (Bone mineral density, BMD) der Hüfte und Wirbelsäule von Studienbeginn zu Woche 24 beobachtet. Nach der Umstellung auf TAF betrug der mittlere prozentuale Anstieg der BMD der Hüfte und Wirbelsäule gegenüber Studienbeginn 0,17% bei der Hüft-BMD und 1,14% bei der Wirbelsäulen-BMD während der 24-wöchigen TAF-Behandlung.
In Woche 96 betrugen die mittleren prozentualen Anstiege der BMD der Hüfte bzw. Wirbelsäule gegenüber Studienbeginn 0,20% bzw. 1,02%. Während das Gesamtansprechen im Laufe der Zeit schwankte, gab es bei den Patienten in Kohorte 2 (mit ESRD) in Woche 96 mittlere prozentuale Abnahmen von 0,83% in der BMD der Hüfte und 0,28% in der BMD der Wirbelsäule.
Lipidveränderungen in Labortests in Studie 4035
In Studie 4035 wurden kleine mediane Anstiege der Nüchtern-Lipidparameter von Studienbeginn bis zur Woche 96 bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung in Teil A Kohorte 1 beobachtet. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse in Teil A Kohorte 2 wurden kleine mediane Abnahmen von Gesamtcholesterin, LDL und Triglyceriden beobachtet, während bei HDL kleine mediane Anstiege von Studienbeginn bis Woche 96 beobachtet wurden. Die mediane (Q1; Q3) Veränderung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL von Studienbeginn zu Woche 96 betrug 0,1 (-0,4; 0,4) in der Gruppe mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz, -0,4 (-0,8; -0,1) bei Patienten mit ESRD unter Hämodialyse.
Die Veränderungen von Studienbeginn zu Woche 24 und Woche 96 von Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceriden und dem Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL bei den Patienten mit Nierenfunktionsstörung stimmen mit den Ergebnissen überein, die in anderen Studien zur Umstellung auf TAF beobachtet wurden.
Spezialpopulationen
In Studie 4035 mit virologisch supprimierten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode zwischen 15 und 59 ml/min; Teil A, Kohorte 1, n=78) oder ESRD (eGFR < 15 ml/min) unter Hämodialyse (Teil A, Kohorte 2, n=15), die von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, wurden bis Woche 96, im Vergleich zu Studie 108 und Studie 110, keine weiteren Nebenwirkungen von Tenofoviralafenamid festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Behandlung einer Überdosierung mit Vemlidy beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten.
Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert.
Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir mittels Peritonealdialyse eliminiert werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AF13
Wirkungsmechanismus
Tenofoviralafenamid ist ein Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt mittels passiver Diffusion und über die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 in die primären Hepatozyten ein. Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich durch Carboxylesterase 1 in den primären Hepatozyten als Tenofovir hydrolysiert. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HBV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HBV-Reverse Transkriptase, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.
Tenofovir wirkt spezifisch gegen das Hepatitis-B-Virus und das humane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2). Tenofovirdiphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und ausgehend von mehreren Tests einschliesslich Analysen der mitochondrialen DNA liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro vor.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität
Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid wurde in HepG2-Zellen gegen ein Panel von klinischen HBV-Isolaten, welche die Genotypen A-H repräsentierten, untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 34,7 bis 134,4 nM, der mittlere Gesamtwert der EC50 betrug 86,6 nM. Die 50%-Werte der zytotoxischen Konzentration (CC50) in HepG2-Zellen betrug > 44'400 nM. In Studien der antiviralen Aktivität an Zellkulturen von Tenofovir in Kombination mit den nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Emtricitabin, Entecavir, Lamivudin und Telbivudin wurde keine antagonistische Aktivität beobachtet.
Resistenz
Bei Patienten, die Vemlidy erhielten, erfolgte eine Sequenzanalyse an gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung bei Patienten, bei denen ein virologischer Breakthrough beobachtet wurde (HBV DNA ≥69 I.E./ml bei 2 aufeinanderfolgenden Terminen nach vorherigen Werten < 69 I.E./ml, oder Anstieg der HBV-DNA um 1,0 log10 oder mehr gegenüber dem Nadirwert) oder bei Patienten, die in Woche 48 oder Woche 96 oder bei einer vorzeitigen Beendigung in oder nach Woche 24 einen HBV-DNA-Wert ≥69 I.E./ml aufwiesen. In einer gepoolten Analyse bei Patienten, die in Woche 48 (n=20) bzw. Woche 96 (n=72) mit Vemlidy in Studie 108 und Studie 110 behandelt wurden, wurden keine Aminosäuresubstitutionen in diesen gepaarten Isolaten identifiziert, die mit einer Resistenz gegen Vemlidy assoziiert waren (Genotyp- und Phänotyp-Analysen).
Bei virologisch supprimierten Patienten, die in Studie 4018 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden, zeigte sich bis Woche 96 der Vemlidy-Behandlung bei einem Patienten in der Vemlidy-Vemlidy-Gruppe während der Behandlung ein virologischer «Blip» (eine Visite mit HBV-DNA ≥69 I.E./ml) und bei einem Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Vemlidy-Gruppe ein virologischer Durchbruch. Es wurden in den 96 Wochen der Behandlung keine HBV-Aminosäuresubstitutionen identifiziert, die mit einer Resistenz gegen Vemlidy oder Tenofovirdisoproxil assoziiert waren.
Kreuzresistenz
Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid wurde gegen ein Panel von Isolaten beurteilt, die Mutationen von nukleos(t)idischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in HepG2-Zellen enthielten. HBV-Isolate, die die mit Lamivudin-Resistenz assoziierten Substitutionen rtV173L, rtL180M und rtM204V/I exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich (< 2fache Änderung der EC50). HBV-Isolate, die die mit Entecavir-Resistenz assoziierten Substitutionen rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G oder rtM250V exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich. HBV-Isolate, die die einzelnen mit Adefovir-Resistenz assoziierten Substitutionen rtA181T, rtA181V oder rtN236T exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich; die HBV-Isolate, die rtA181V plus rtN236T exprimieren, wiesen jedoch eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid auf (3,7fache Änderung der EC50). Die klinische Relevanz dieser Substitutionen ist nicht bekannt.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
In einer umfassenden QT/QTc-Studie an 48 gesunden Probanden zeigte Tenofoviralafenamid sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei einer supratherapeutischen Dosis, die dem 5-Fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprach, keine Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
Klinische Wirksamkeit
Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Vemlidy bei Patienten mit chronischer Hepatitis B basiert auf 48- sowie 96-Wochen-Daten aus den zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, Studie 108 und Studie 110. Der Nachweis der Sicherheit von Vemlidy stützt sich zudem auf gepoolte Daten von Patienten in den Studien 108 und 110, die von Woche 96 bis Woche 144 weiterhin die verblindete Behandlung erhielten, sowie zusätzlich auf Daten von den Patienten aus der offenen Phase der Studien 108 und 110 von Woche 96 bis Woche 144 (n=360 erhielten weiterhin Vemlidy; n=180 wurden in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt).
In Studie 108 wurden HBeAgnegative therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit kompensierter Leberfunktion per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Vemlidy (25 mg; n=285) oder Tenofovirdisoproxil (245 mg; n=140) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 46 Jahre, 61% waren männlich, 72% waren asiatischer Herkunft, 25% waren weiss und 2% (8 Patienten) waren schwarz. Vierundzwanzig Prozent bzw. 38% und 31% der Patienten wiesen den HBV-Genotyp B, C und D auf. Einundzwanzig Prozent waren therapieerfahren (vorherige Behandlung mit oralen Virostatika einschliesslich Entecavir [n=41], Lamivudin [n=42], Tenofovirdisoproxil [n=21] oder anderer Wirkstoffe [n=18]). Der mittlere HBV-DNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 5,8 log10 I.E./ml, der mittlere ALT-Wert im Serum bei 94 E/l, und 9% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
In Studie 110 wurden HBeAgpositive therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit kompensierter Leberfunktion per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Vemlidy (25 mg; n=581) oder Tenofovirdisoproxil (245 mg; n=292) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 38 Jahre, 64% waren männlich, 82% waren asiatischer Herkunft, 17% waren weiss und < 1% (5 Patienten) waren schwarz. Siebzehn Prozent bzw. 52% und 23% der Patienten wiesen den HBV-Genotyp B, C und D auf. Sechsundzwanzig Prozent waren therapieerfahren (vorherige Behandlung mit oralen Virostatika einschliesslich Adefovir [n=42], Entecavir [n=117], Lamivudin [n=84], Telbivudin [n=25],Tenofovirdisoproxil [n=70] oder anderer Wirkstoffe [n=17]). Der mittlere HBV-DNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 7,6 log10 I.E./ml, der mittlere ALT-Wert im Serum bei 120 E/l, und 7% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in beiden Studien war der Anteil an Patienten mit HBV-DNA-Werten im Plasma unter 29 I.E./ml an Woche 48. Vemlidy erfüllte die Kriterien der Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Tenofovirdisoproxil im Erreichen eines HBV-DNA-Werts unter 29 I.E./ml.
Die Behandlungsergebnisse von Studie 108 und Studie 110 nach 48 und 96 Wochen sind in Tabelle 6 und Tabelle 7 aufgeführt. Bis Woche 96 blieben die Virussuppression und das biochemische Ansprechen bei fortgesetzter Behandlung mit Tenofoviralafenamid aufrechterhalten.
Tabelle 6: HBV-DNA-Parameter für die Wirksamkeit in Woche 48a und 96a

N/A = not applicable (nicht zutreffend)
TDF = Tenofovirdisoproxil
a. Fehlen = failure analysis (Versagensanalyse)
b. Angepasst an die Kategorien HBV-DNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn und die Stratifizierung nach Status der oralen antiviralen Therapie
c. Therapienaive Patienten erhielten < 12 Wochen orale antivirale Therapie mit einem Nukleosid- oder Nukleotid-Analogon einschliesslich Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid.
d. Einschliesslich Patienten, die wegen fehlender Wirksamkeit, aufgrund von einem unerwünschten Ereignis (UE) oder Tod, aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw., oder fehlende Daten an Woche 48 oder Woche 96 bei andauernder Einnahme der Studienmedikation.
Tabelle 7: Zusätzliche Parameter für die Wirksamkeit in Woche 48a und 96a

N/A = not applicable (nicht zutreffend)
TDF = Tenofovirdisoproxil
a. Fehlen = failure analysis (Versagensanalyse)
b. Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert (upper limit of normal, ULN) der Spanne des Zentrallabors lagen. Die ULN des Zentrallabors für ALT beträgt: ≤43 U/l für Männer von 18 bis < 69 Jahre und ≤35 U/l für Männer ≥69 Jahre; ≤34 U/l für Frauen von 18 bis < 69 Jahre und ≤32 U/l für Frauen ≥69 Jahre.
c. Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über ULN der Kriterien der American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) lagen. Die ULN der ALT-Kriterien gemäss AASLD beträgt: ≤30 U/l für Männer und ≤19 U/l für Frauen.
d. Die Population, die zur Analyse der Serologie herangezogen wurde, schloss nur Patienten mit Ag (HBeAg)positivem, Antikörper (HBeAb)negativem oder fehlendem Befund zu Beginn der Studie ein.
Virologisch supprimierte erwachsene Patienten in Studie 4018
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vemlidy bei virologisch supprimierten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis B basiert auf 48-Wochen-Daten aus einer randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie, Studie 4018 (n=243 unter Vemlidy, n=245 unter Tenofovirdisoproxil), einschliesslich Daten von Patienten, die an der offenen Phase der Studie 4018 von Woche 48 bis Woche 96 teilnahmen (n=235 blieben unter Vemlidy [Vemlidy-Vemlidy]; n=237 wurden in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt [TDF-Vemlidy]).
In Studie 4018 wurden virologisch supprimierte Erwachsene mit chronischer Hepatitis B (n=488) eingeschlossen, die zuvor mindestens 12 Monate lang einmal täglich 245 mg Tenofovirdisoproxil erhielten, wobei die HBV-DNA laut lokaler Laboruntersuchung mindestens 12 Wochen vor dem Screening < der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification) und die HBV-DNA beim Screening bei < 20 I.E./ml lag. Die Patienten wurden nach HbeAg-Status (HbeAgpositiv oder HbeAgnegativ) und Alter (≥50 oder < 50 Jahre) stratifiziert und im Verhältnis 1:1 randomisiert, um auf 25 mg Vemlidy umgestellt zu werden (n=243) oder weiterhin 245 mg Tenofovirdisoproxil einmal täglich zu erhalten (n=245). Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre (22% waren ≥60 Jahre alt), 71% waren männlich, 82% waren asiatischer Herkunft, 14% waren weiss und 68% waren HbeAgnegativ. Bei Baseline betrug die mediane Dauer der bisherigen Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 220 und 224 Wochen in den Vemlidy- bzw. Tenofovirdisoproxil-Gruppen. Die vorherige Behandlung mit Virostatika beinhaltete auch Interferon (n = 63), Lamivudin (n = 191), Adefovirdipivoxil (n=185), Entecavir (n=99), Telbivudin (n=48) oder andere (n=23). Bei Baseline war der mittlere Serum-ALT-Wert 27 U/l, die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault war 90,5 ml/min; 16% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Plasmaspiegeln von ≥20 I.E./ml in Woche 48 (gemäss dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA). Zusätzliche Endpunkte zur Wirksamkeit waren der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Spiegeln < 20 I.E./ml, normale ALT-Werte und ALT-Normalisierung, HbsAg-Verlust und Serokonversion sowie HbeAg-Verlust und Serokonversion. Vemlidy war bei den Patienten mit HBV-DNA ≥20 I.E./ml in Woche 48 im Vergleich zu Tenofovirdisoproxil nicht unterlegen, gemäss dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA. Die Behandlungsergebnisse (fehlende Werte der HBV-DNA < 20 I.E./ml wurden als Versagen gewertet) in Woche 48 waren zwischen den Behandlungsgruppen in allen Untergruppen nach Alter, Geschlecht, Rasse, Baseline-HbeAg-Status und ALT-Werten ähnlich.
Die Behandlungsergebnisse der Studie 4018 in Woche 48 und Woche 96 sind in Tabelle 8 und Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 8: HBV-DNA Wirksamkeitsparameter in Woche 48a,b und Woche 96b,c

TDF = Tenofovirdisoproxil
a. Das Zeitfenster der Woche 48 lag zwischen Tag 295 und 378 (einschliesslich).
b. Gemäss dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimttelbehörde FDA.
c. Offene Phase, das Zeitfenster der Woche 96 liegt zwischen Tag 589 und 840 (einschliesslich).
d. Kein Patient hat die Behandlung aufgrund fehlender Wirksamkeit abgebrochen.
e. Angepasst an die Baseline-Altersgruppen (< 50, ≥50 Jahre) und an die Stratifizierung nach Baseline-HbeAg-Status.
f. Beinhaltet Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod oder fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, wie z.B. Rücknahme der Einverständniserklärung, für die Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.
Tabelle 9: Zusätzliche Wirksamkeitsparameter in Woche 48 und Woche 96a

TDF = Tenofovirdisoproxil
a. Fehlende Werte wurden als Versagen gewertet.
b. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung ausgewertete Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ULN) des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs (> 43 U/l bei Männern von 18 bis < 69 Jahren und > 35 U/l bei Männern ≥69 Jahre; > 34 U/l bei Frauen von 18 bis < 69 Jahren und > 32 U/l bei Frauen ≥69 Jahre) bei Baseline.
c. Anteil der Patienten in Woche 48: TAF, 16/32; TDF, 7/19.
d. Anteil der Patienten in Woche 96: TAF, 18/32; TDF, 15/19.
e. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung ausgewertete Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ULN) der Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (35 U/l bei Männern und 25 U/l bei Frauen) bei Baseline.
f. Anteil der Patienten in Woche 48: TAF, 26/52; TDF, 14/53.
g. Anteil der Patienten in Woche 96: TAF, 29/52; TDF, 39/53.
h. Die für die serologische Analyse ausgewertete Population umfasste ausschliesslich Patienten, die Antigen (HBeAg)positiv und Antikörper (HBeAb)negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.
Erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis B und Nierenfunktionsstörungen in Studie 4035
Studie 4035 war eine offene klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Patienten mit chronischer HBV-Infektion. In Teil A der Studie wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode zwischen 15 und 59 ml/min; Kohorte 1, n=78) oder ESRD (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode < 15 ml/min) mit Hämodialyse (Kohorte 2, n=15) eingeschlossen.
Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit HBV-DNA < 20 I.E./ml in Woche 24. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten in Woche 24 und 96 gehörten der Anteil der Patienten mit HBV-DNA < 20 I.E./ml und Ziel nachweisbar/nicht nachweisbar (d.h. < LLOD, lower limit of detection), der Anteil der Patienten mit biochemischem Ansprechen (normale ALT und normalisierte ALT), der Anteil der Patienten mit serologischem Ansprechen (Verlust von HBsAg und Serokonversion zu Anti-HBs und Verlust von HBeAg und Serokonversion zu Anti-HBe bei HBeAg-positiven Patienten).
Zu Beginn der Studie hatten 98% (91/93) der Patienten in Teil A eine HBV-DNA < 20 I.E./ml und 66% (61/93) hatten einen nicht nachweisbaren HBV-DNA-Wert. Das mediane Alter lag bei 65 Jahren, 74% waren männlich, 77% waren Asiaten, 16 % waren weiss und 83 % waren HBeAg-negativ. Die am häufigsten verwendeten oralen antiviralen HBV-Medikamente waren TDF (n=58), Lamivudine (n=46), Adefovirdipivoxil (n=46) und Entecavir (n=43). Zu Studienbeginn hatten 97% bzw. 95% der Patienten eine ALT ≤ ULN basierend auf den Kriterien des Zentrallabors bzw. den AASLD-Kriterien 2018; die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault betrug 43,7 ml/min (45,7 ml/min in Kohorte 1 und 7,32 ml/min in Kohorte 2); und 34 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
Die Behandlungsergebnisse der Studie 4035 Teil A in den Wochen 24 und 96 sind in Tabelle 10 aufgeführt.
Tabelle 10: HBV-DNA Wirksamkeitsparameter für Teil A in Woche 24 und 96

ESRD = terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease)
a. Fehlende Werte wurden als Versagen gewertet.
b. Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD).
c. Die für die serologische Analyse ausgewertete Population umfasste ausschliesslich Patienten, die Antigen (HBeAg)positiv und Antikörper (HBeAb)negativ waren oder bei denen die Daten vor Studienbeginn fehlten
d. Kein Patient hatte in den Wochen 24 und 96 einen HBsAG-Verlust oder eine Serokonversion.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Vemlidy im Nüchternzustand wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B die maximalen Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid etwa 0,48 Stunde nach Einnahme gemessen. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Patienten mit chronischer Hepatitis B in einer Phase-3-Studie, lagen die mittleren Werte von AUC0-24 im Steadystate für Tenofoviralafenamid (n=698) und Tenofovir (n=856) bei 0,22 µg•h/ml bzw. 0,32 µg•h/ml.
Der Steadystate Cmax-Wert lag für Tenofoviralafenamid und für Tenofovir bei 0,18 bzw. bei 0,02 µg/ml.
Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung einer Einzeldosis von Vemlidy mit einer fettreichen Mahlzeit zu einer Erhöhung der Tenofoviralafenamid-Exposition um 65%.
Distribution
Die Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in Proben, die im Rahmen von klinischen Studien gesammelt wurden, lag bei ungefähr 80%. Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei < 0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig.
Metabolismus
Biotransformation
Die Metabolisierung ist beim Menschen ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid und betrifft > 80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten sowie durch Cathepsin A in PBMCs und Makrophagen zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis B führte eine orale Dosis von 25 mg Tenofoviralafenamid in Vemlidy zu 89% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat.
In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.
Elimination
Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von geringer Bedeutung, da weniger als 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert.
Linearität/Nichtlinearität
Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Die AUC und Cmax von Tenofovir waren bei Patienten ≥65 Jahre um 39% bzw. 35% höher als bei Patienten < 65 Jahren. Die AUC und Cmax von Tenofoviralafenamid waren bei Frauen um 40% bzw. 44% höher als bei Männern. Die alters- oder geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik wurden als vermutlich nicht klinisch relevant erachtet. In einem populationskinetischen Modell wurden keine Veränderungen in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit identifiziert. Der direkte Vergleich zwischen japanischen und nicht-japanischen Freiwilligen innerhalb einer Studie zeigte eine um ca. 30% (AUC) bzw. 40% (Cmax) höhere Tenofovirexposition bei Versuchspersonen japanischen Ursprungs.
Leberfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 7,5% bzw. 11% niedriger. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 13% höher bzw. 3% niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden als wahrscheinlich nicht klinisch relevant erachtet.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamtplasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 46% bzw. 37% niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Nach Korrektur hinsichtlich der Bindung an die Plasmaproteine sind die Plasmakonzentrationen des nicht gebundenen (freien) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und bei normaler Leberfunktion ähnlich. Die klinische Relevanz der Unterschiede in der Pharmakokinetik ist derzeit unbekannt. Die Anwendung von Vemlidy bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz wird derzeit nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (geschätzte CrCl ≥90 ml/min) erhöhte sich die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 und < 30 ml/min) um das 1,9-Fache bzw. 5,7-Fache.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei Kindern und Jugendlichen ist noch nicht ausreichend untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Genotoxizität
Tenofoviralafenamid hat sich in vitro an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht genotoxisch erwiesen.
Allgemeine Toxizität
Nichtklinische Studien bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Knochentoxizität wurde in Form einer verringerten BMD bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Tenofoviralafenamid zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4- bzw. 17-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von Tenofoviralafenamid trat in Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.
Kanzerogenität
Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei Tenofovirdisoproxil, beschränkten sich die Kanzerogenitätsstudien sowie eine peri-/postnatale Studie an Ratten lediglich auf Tenofovirdisoproxil. Basierend auf konventionellen Studien mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) oder Tenofoviralafenamid lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Langzeitstudien an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxil kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Die Tenofovir-Exposition in diesen Studien war ungefähr das 151-Fache (Maus) bzw. das 50-Fache (Ratte) der Exposition, die beim Menschen nach Verabreichung von Vemlidy wahrgenommen wurde.
Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. Allerdings waren in einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxil in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungen verringert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Die Flasche fest verschlossen halten.
Die Tabletten sind in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Schraubverschluss aus Polypropylen mit induktionsaktivierter Aluminiumfolienauskleidung verpackt. Jede Flasche enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel und Polyester-Füllmaterial.

Zulassungsnummer

66190 (Swissmedic)

Packungen

Vemlidy, Filmtabletten: 1x 30 [A]

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Februar 2024