Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AF13
Wirkungsmechanismus
Tenofoviralafenamid ist ein Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt mittels passiver Diffusion und über die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 in die primären Hepatozyten ein. Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich durch Carboxylesterase 1 in den primären Hepatozyten als Tenofovir hydrolysiert. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HBV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HBV-Reverse Transkriptase, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.
Tenofovir wirkt spezifisch gegen das Hepatitis-B-Virus und das humane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2). Tenofovirdiphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und ausgehend von mehreren Tests einschliesslich Analysen der mitochondrialen DNA liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro vor.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität
Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid wurde in HepG2-Zellen gegen ein Panel von klinischen HBV-Isolaten, welche die Genotypen A-H repräsentierten, untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 34,7 bis 134,4 nM, der mittlere Gesamtwert der EC50 betrug 86,6 nM. Die 50%-Werte der zytotoxischen Konzentration (CC50) in HepG2-Zellen betrug > 44'400 nM. In Studien der antiviralen Aktivität an Zellkulturen von Tenofovir in Kombination mit den nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Emtricitabin, Entecavir, Lamivudin und Telbivudin wurde keine antagonistische Aktivität beobachtet.
Resistenz
Bei Patienten, die Vemlidy erhielten, erfolgte eine Sequenzanalyse an gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung bei Patienten, bei denen ein virologischer Breakthrough beobachtet wurde (HBV DNA ≥69 I.E./ml bei 2 aufeinanderfolgenden Terminen nach vorherigen Werten < 69 I.E./ml, oder Anstieg der HBV-DNA um 1,0 log10 oder mehr gegenüber dem Nadirwert) oder bei Patienten, die in Woche 48 oder Woche 96 oder bei einer vorzeitigen Beendigung in oder nach Woche 24 einen HBV-DNA-Wert ≥69 I.E./ml aufwiesen. In einer gepoolten Analyse bei Patienten, die in Woche 48 (n=20) bzw. Woche 96 (n=72) mit Vemlidy in Studie 108 und Studie 110 behandelt wurden, wurden keine Aminosäuresubstitutionen in diesen gepaarten Isolaten identifiziert, die mit einer Resistenz gegen Vemlidy assoziiert waren (Genotyp- und Phänotyp-Analysen).
Bei virologisch supprimierten Patienten, die in Studie 4018 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden, zeigte sich bis Woche 96 der Vemlidy-Behandlung bei einem Patienten in der Vemlidy-Vemlidy-Gruppe während der Behandlung ein virologischer «Blip» (eine Visite mit HBV-DNA ≥69 I.E./ml) und bei einem Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Vemlidy-Gruppe ein virologischer Durchbruch. Es wurden in den 96 Wochen der Behandlung keine HBV-Aminosäuresubstitutionen identifiziert, die mit einer Resistenz gegen Vemlidy oder Tenofovirdisoproxil assoziiert waren.
Kreuzresistenz
Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid wurde gegen ein Panel von Isolaten beurteilt, die Mutationen von nukleos(t)idischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in HepG2-Zellen enthielten. HBV-Isolate, die die mit Lamivudin-Resistenz assoziierten Substitutionen rtV173L, rtL180M und rtM204V/I exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich (< 2fache Änderung der EC50). HBV-Isolate, die die mit Entecavir-Resistenz assoziierten Substitutionen rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G oder rtM250V exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich. HBV-Isolate, die die einzelnen mit Adefovir-Resistenz assoziierten Substitutionen rtA181T, rtA181V oder rtN236T exprimieren, blieben gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich; die HBV-Isolate, die rtA181V plus rtN236T exprimieren, wiesen jedoch eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid auf (3,7fache Änderung der EC50). Die klinische Relevanz dieser Substitutionen ist nicht bekannt.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
In einer umfassenden QT/QTc-Studie an 48 gesunden Probanden zeigte Tenofoviralafenamid sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei einer supratherapeutischen Dosis, die dem 5-Fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprach, keine Auswirkung auf das QT/QTc-Intervall und führte zu keinem verlängerten PR-Intervall.
Klinische Wirksamkeit
Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Vemlidy bei Patienten mit chronischer Hepatitis B basiert auf 48- sowie 96-Wochen-Daten aus den zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, Studie 108 und Studie 110. Der Nachweis der Sicherheit von Vemlidy stützt sich zudem auf gepoolte Daten von Patienten in den Studien 108 und 110, die von Woche 96 bis Woche 144 weiterhin die verblindete Behandlung erhielten, sowie zusätzlich auf Daten von den Patienten aus der offenen Phase der Studien 108 und 110 von Woche 96 bis Woche 144 (n=360 erhielten weiterhin Vemlidy; n=180 wurden in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt).
In Studie 108 wurden HBeAgnegative therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit kompensierter Leberfunktion per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Vemlidy (25 mg; n=285) oder Tenofovirdisoproxil (245 mg; n=140) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 46 Jahre, 61% waren männlich, 72% waren asiatischer Herkunft, 25% waren weiss und 2% (8 Patienten) waren schwarz. Vierundzwanzig Prozent bzw. 38% und 31% der Patienten wiesen den HBV-Genotyp B, C und D auf. Einundzwanzig Prozent waren therapieerfahren (vorherige Behandlung mit oralen Virostatika einschliesslich Entecavir [n=41], Lamivudin [n=42], Tenofovirdisoproxil [n=21] oder anderer Wirkstoffe [n=18]). Der mittlere HBV-DNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 5,8 log10 I.E./ml, der mittlere ALT-Wert im Serum bei 94 E/l, und 9% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
In Studie 110 wurden HBeAgpositive therapienaive und therapieerfahrene Patienten mit kompensierter Leberfunktion per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Vemlidy (25 mg; n=581) oder Tenofovirdisoproxil (245 mg; n=292) zugeteilt. Das mittlere Alter betrug 38 Jahre, 64% waren männlich, 82% waren asiatischer Herkunft, 17% waren weiss und < 1% (5 Patienten) waren schwarz. Siebzehn Prozent bzw. 52% und 23% der Patienten wiesen den HBV-Genotyp B, C und D auf. Sechsundzwanzig Prozent waren therapieerfahren (vorherige Behandlung mit oralen Virostatika einschliesslich Adefovir [n=42], Entecavir [n=117], Lamivudin [n=84], Telbivudin [n=25],Tenofovirdisoproxil [n=70] oder anderer Wirkstoffe [n=17]). Der mittlere HBV-DNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 7,6 log10 I.E./ml, der mittlere ALT-Wert im Serum bei 120 E/l, und 7% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in beiden Studien war der Anteil an Patienten mit HBV-DNA-Werten im Plasma unter 29 I.E./ml an Woche 48. Vemlidy erfüllte die Kriterien der Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Tenofovirdisoproxil im Erreichen eines HBV-DNA-Werts unter 29 I.E./ml.
Die Behandlungsergebnisse von Studie 108 und Studie 110 nach 48 und 96 Wochen sind in Tabelle 6 und Tabelle 7 aufgeführt. Bis Woche 96 blieben die Virussuppression und das biochemische Ansprechen bei fortgesetzter Behandlung mit Tenofoviralafenamid aufrechterhalten.
Tabelle 6: HBV-DNA-Parameter für die Wirksamkeit in Woche 48a und 96a

N/A = not applicable (nicht zutreffend)
TDF = Tenofovirdisoproxil
a. Fehlen = failure analysis (Versagensanalyse)
b. Angepasst an die Kategorien HBV-DNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn und die Stratifizierung nach Status der oralen antiviralen Therapie
c. Therapienaive Patienten erhielten < 12 Wochen orale antivirale Therapie mit einem Nukleosid- oder Nukleotid-Analogon einschliesslich Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid.
d. Einschliesslich Patienten, die wegen fehlender Wirksamkeit, aufgrund von einem unerwünschten Ereignis (UE) oder Tod, aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw., oder fehlende Daten an Woche 48 oder Woche 96 bei andauernder Einnahme der Studienmedikation.
Tabelle 7: Zusätzliche Parameter für die Wirksamkeit in Woche 48a und 96a

N/A = not applicable (nicht zutreffend)
TDF = Tenofovirdisoproxil
a. Fehlen = failure analysis (Versagensanalyse)
b. Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über dem oberen Normalwert (upper limit of normal, ULN) der Spanne des Zentrallabors lagen. Die ULN des Zentrallabors für ALT beträgt: ≤43 U/l für Männer von 18 bis < 69 Jahre und ≤35 U/l für Männer ≥69 Jahre; ≤34 U/l für Frauen von 18 bis < 69 Jahre und ≤32 U/l für Frauen ≥69 Jahre.
c. Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie über ULN der Kriterien der American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) lagen. Die ULN der ALT-Kriterien gemäss AASLD beträgt: ≤30 U/l für Männer und ≤19 U/l für Frauen.
d. Die Population, die zur Analyse der Serologie herangezogen wurde, schloss nur Patienten mit Ag (HBeAg)positivem, Antikörper (HBeAb)negativem oder fehlendem Befund zu Beginn der Studie ein.
Virologisch supprimierte erwachsene Patienten in Studie 4018
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vemlidy bei virologisch supprimierten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis B basiert auf 48-Wochen-Daten aus einer randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie, Studie 4018 (n=243 unter Vemlidy, n=245 unter Tenofovirdisoproxil), einschliesslich Daten von Patienten, die an der offenen Phase der Studie 4018 von Woche 48 bis Woche 96 teilnahmen (n=235 blieben unter Vemlidy [Vemlidy-Vemlidy]; n=237 wurden in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt [TDF-Vemlidy]).
In Studie 4018 wurden virologisch supprimierte Erwachsene mit chronischer Hepatitis B (n=488) eingeschlossen, die zuvor mindestens 12 Monate lang einmal täglich 245 mg Tenofovirdisoproxil erhielten, wobei die HBV-DNA laut lokaler Laboruntersuchung mindestens 12 Wochen vor dem Screening < der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification) und die HBV-DNA beim Screening bei < 20 I.E./ml lag. Die Patienten wurden nach HbeAg-Status (HbeAgpositiv oder HbeAgnegativ) und Alter (≥50 oder < 50 Jahre) stratifiziert und im Verhältnis 1:1 randomisiert, um auf 25 mg Vemlidy umgestellt zu werden (n=243) oder weiterhin 245 mg Tenofovirdisoproxil einmal täglich zu erhalten (n=245). Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre (22% waren ≥60 Jahre alt), 71% waren männlich, 82% waren asiatischer Herkunft, 14% waren weiss und 68% waren HbeAgnegativ. Bei Baseline betrug die mediane Dauer der bisherigen Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 220 und 224 Wochen in den Vemlidy- bzw. Tenofovirdisoproxil-Gruppen. Die vorherige Behandlung mit Virostatika beinhaltete auch Interferon (n = 63), Lamivudin (n = 191), Adefovirdipivoxil (n=185), Entecavir (n=99), Telbivudin (n=48) oder andere (n=23). Bei Baseline war der mittlere Serum-ALT-Wert 27 U/l, die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault war 90,5 ml/min; 16% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Plasmaspiegeln von ≥20 I.E./ml in Woche 48 (gemäss dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA). Zusätzliche Endpunkte zur Wirksamkeit waren der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Spiegeln < 20 I.E./ml, normale ALT-Werte und ALT-Normalisierung, HbsAg-Verlust und Serokonversion sowie HbeAg-Verlust und Serokonversion. Vemlidy war bei den Patienten mit HBV-DNA ≥20 I.E./ml in Woche 48 im Vergleich zu Tenofovirdisoproxil nicht unterlegen, gemäss dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA. Die Behandlungsergebnisse (fehlende Werte der HBV-DNA < 20 I.E./ml wurden als Versagen gewertet) in Woche 48 waren zwischen den Behandlungsgruppen in allen Untergruppen nach Alter, Geschlecht, Rasse, Baseline-HbeAg-Status und ALT-Werten ähnlich.
Die Behandlungsergebnisse der Studie 4018 in Woche 48 und Woche 96 sind in Tabelle 8 und Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 8: HBV-DNA Wirksamkeitsparameter in Woche 48a,b und Woche 96b,c

TDF = Tenofovirdisoproxil
a. Das Zeitfenster der Woche 48 lag zwischen Tag 295 und 378 (einschliesslich).
b. Gemäss dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimttelbehörde FDA.
c. Offene Phase, das Zeitfenster der Woche 96 liegt zwischen Tag 589 und 840 (einschliesslich).
d. Kein Patient hat die Behandlung aufgrund fehlender Wirksamkeit abgebrochen.
e. Angepasst an die Baseline-Altersgruppen (< 50, ≥50 Jahre) und an die Stratifizierung nach Baseline-HbeAg-Status.
f. Beinhaltet Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod oder fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, wie z.B. Rücknahme der Einverständniserklärung, für die Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.
Tabelle 9: Zusätzliche Wirksamkeitsparameter in Woche 48 und Woche 96a

TDF = Tenofovirdisoproxil
a. Fehlende Werte wurden als Versagen gewertet.
b. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung ausgewertete Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ULN) des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs (> 43 U/l bei Männern von 18 bis < 69 Jahren und > 35 U/l bei Männern ≥69 Jahre; > 34 U/l bei Frauen von 18 bis < 69 Jahren und > 32 U/l bei Frauen ≥69 Jahre) bei Baseline.
c. Anteil der Patienten in Woche 48: TAF, 16/32; TDF, 7/19.
d. Anteil der Patienten in Woche 96: TAF, 18/32; TDF, 15/19.
e. Die zur Analyse der ALT-Normalisierung ausgewertete Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ULN) der Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (35 U/l bei Männern und 25 U/l bei Frauen) bei Baseline.
f. Anteil der Patienten in Woche 48: TAF, 26/52; TDF, 14/53.
g. Anteil der Patienten in Woche 96: TAF, 29/52; TDF, 39/53.
h. Die für die serologische Analyse ausgewertete Population umfasste ausschliesslich Patienten, die Antigen (HBeAg)positiv und Antikörper (HBeAb)negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.
Erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis B und Nierenfunktionsstörungen in Studie 4035
Studie 4035 war eine offene klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Patienten mit chronischer HBV-Infektion. In Teil A der Studie wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode zwischen 15 und 59 ml/min; Kohorte 1, n=78) oder ESRD (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode < 15 ml/min) mit Hämodialyse (Kohorte 2, n=15) eingeschlossen.
Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit HBV-DNA < 20 I.E./ml in Woche 24. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten in Woche 24 und 96 gehörten der Anteil der Patienten mit HBV-DNA < 20 I.E./ml und Ziel nachweisbar/nicht nachweisbar (d.h. < LLOD, lower limit of detection), der Anteil der Patienten mit biochemischem Ansprechen (normale ALT und normalisierte ALT), der Anteil der Patienten mit serologischem Ansprechen (Verlust von HBsAg und Serokonversion zu Anti-HBs und Verlust von HBeAg und Serokonversion zu Anti-HBe bei HBeAg-positiven Patienten).
Zu Beginn der Studie hatten 98% (91/93) der Patienten in Teil A eine HBV-DNA < 20 I.E./ml und 66% (61/93) hatten einen nicht nachweisbaren HBV-DNA-Wert. Das mediane Alter lag bei 65 Jahren, 74% waren männlich, 77% waren Asiaten, 16 % waren weiss und 83 % waren HBeAg-negativ. Die am häufigsten verwendeten oralen antiviralen HBV-Medikamente waren TDF (n=58), Lamivudine (n=46), Adefovirdipivoxil (n=46) und Entecavir (n=43). Zu Studienbeginn hatten 97% bzw. 95% der Patienten eine ALT ≤ ULN basierend auf den Kriterien des Zentrallabors bzw. den AASLD-Kriterien 2018; die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault betrug 43,7 ml/min (45,7 ml/min in Kohorte 1 und 7,32 ml/min in Kohorte 2); und 34 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
Die Behandlungsergebnisse der Studie 4035 Teil A in den Wochen 24 und 96 sind in Tabelle 10 aufgeführt.
Tabelle 10: HBV-DNA Wirksamkeitsparameter für Teil A in Woche 24 und 96

ESRD = terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease)
a. Fehlende Werte wurden als Versagen gewertet.
b. Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD).
c. Die für die serologische Analyse ausgewertete Population umfasste ausschliesslich Patienten, die Antigen (HBeAg)positiv und Antikörper (HBeAb)negativ waren oder bei denen die Daten vor Studienbeginn fehlten
d. Kein Patient hatte in den Wochen 24 und 96 einen HBsAG-Verlust oder eine Serokonversion.