Unerwünschte Wirkungen

Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf gepoolten Sicherheitsdaten von 2 kontrollierten Phase-3-Studien (GS-US-320-0108 und GS-US-320-0110; «Studie 108» bzw. «Studie 110»), in denen 866 mit HBV infizierte virämische Patienten mit erhöhten Serum-ALT-Werten in einem doppelblinden Setting 25 mg Tenofoviralafenamid einmal täglich bis Woche 96 erhielten (mediane Expositionsdauer gegenüber der verblindeten Studienmedikation von 104 Wochen) und auf Erfahrungen nach der Markteinführung.
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen (12%), Übelkeit (6%) und Müdigkeit (6%).
Nach Woche 96 wurden die Patienten entweder weiterhin mit der ursprünglichen, verblindeten Studienmedikation oder im offenen Setting mit Vemlidy behandelt. In Studie 108 und Studie 110 wurden Lipidveränderungen in Labortests beobachtet. Von Woche 96 bis Woche 144 wurden weder in der doppelblinden Phase noch in der Subgruppe, die im offenen Setting Vemlidy erhielt, zusätzliche unerwünschte Wirkungen von Vemlidy beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie (GS-US-320-4018; «Studie 4018») an virologisch supprimierten Patienten, die von Tenofovirdisoproxil auf 25 mg Vemlidy (n=243) umgestellt wurden, wurden Lipidveränderungen in Labortests beobachtet. Im Vergleich zu Studie 108 und Studie 110 wurden in der Studie 4018 keine weiteren Nebenwirkungen von Vemlidy bis Woche 96 beobachtet.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Bei der Behandlung mit Vemlidy wurden bei Patienten mit chronischer Hepatitis B die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 2). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit basierend auf der 96-Wochen Analyse aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) oder gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
Tabelle 2: Bei der Behandlung mit Vemlidy festgestellte unerwünschte Wirkungen aus Analysen bis Woche 96 (klinische Studien GS-US-320-0108 und GS-US-320-0110) und aus Erfahrungen nach der Markteinführung

1 Unerwünschte Wirkung, die im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Tenofoviralafenamidenthaltenden Arzneimitteln gemeldet wurde.
Veränderungen der Werte der Nierenfunktion in Studie 108 und Studie 110
In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B und einer medianen geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) von 106 und 105 ml/min zu Studienbeginn (in der Vemlidy- bzw. der Tenofovirdisoproxil-Gruppe) stieg das mittlere Serumkreatinin um weniger als 0,1 mg/dl und sank der Medianwert für Serumphosphat um 0,1 mg/dl in beiden Behandlungsgruppen in Woche 96. Die mediane Veränderung der eGFR gegenüber dem Wert zu Studienbeginn betrug -1,2 ml/min in der Vemlidy-Gruppe und -4,8 ml/min bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten.
In den Studien 108 und 110 waren die Veränderungen der Nierenfunktions-Laborwerte bei Patienten, die auch nach Woche 96 die verblindete Studienmedikation erhielten, in jeder Gruppe von Studienbeginn zu Woche 144 vergleichbar mit denen in Woche 96.
In der unverblindeten Phase der Studien 108 und 110 betrug die mittlere (SD) Änderung im Serumkreatinin von Woche 96 bis Woche 144 +0,002 (0,0924) mg/dl bei den Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, gegenüber -0,018 (0,0691) mg/dl bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden. In der unverblindeten Phase betrug die mediane Änderung der eGFR von Woche 96 bis Woche 144 -1,2 ml/min bei den Patienten, die weiterhin mit Vemlidy behandelt wurden, im Vergleich zu +4,2 ml/min bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden.
Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der Nierenfunktionswerte im Hinblick auf die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen von Vemlidy und Tenofovirdisoproxil ist nicht bekannt.
Veränderungen der Knochendichte in Studie 108 und Studie 110
In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 96, wie mittels DXA-Scan (Dual Energy Xray Absorptiometry) bestimmt, -0,7% in der Vemlidy-Gruppe verglichen mit -2,6% in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe an der Lendenwirbelsäule und -0,3% verglichen mit -2,5% an der Hüfte. Bei 11% der mit Vemlidy behandelten Patienten und 25% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten trat in Woche 96 eine Abnahme der BMD von 5% oder mehr an der Lendenwirbelsäule auf. Bei 5% der mit Vemlidy behandelten Patienten und 13% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten trat in Woche 96 eine Abnahme der BMD von 7% oder mehr am Oberschenkelhals auf.
Bei Patienten, die auch nach Woche 96 die verblindete Studienmedikation erhielten, war die mittlere, prozentuale Veränderung der BMD in jeder Gruppe von Studienbeginn zu Woche 144 vergleichbar mit der in Woche 96. In der offenen Behandlungsphase beider Studien war von Woche 96 zu Woche 144 die mittlere, prozentuale Veränderung der BMD +0,4% an der Lendenwirbelsäule und -0,3% an der Hüfte (gesamt) bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten im Vergleich zu +2,0% an der Lendenwirbelsäule und +0,9% an der Hüfte (gesamt) bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden.
Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
Laborwertveränderungen in Studie 108 und Studie 110
Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien 108 und 110 von mindestens 2% der mit Vemlidy behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien 108 und 110 von ≥2% der Patienten mit chronischer HBV-Infektion und kompensierter Lebererkrankung berichtet wurden (Analyse nach 96 Wochena)

ULN = Upper limit of normal
TDF = Tenofovirdisoproxil
a. Doppelblinde Phase
b. Die Häufigkeiten beruhen auf während der Behandlung aufgetretenen Laborwertveränderungen.
Basierend auf der Analyse nach 144 Wochen war die Häufigkeit der Laborwertveränderungen bei Patienten, die in der offenen Phase weiterhin mit Vemlidy behandelt wurden, vergleichbar mit der der Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxilfumarat auf Vemlidy umgestellt wurden.
Erhöhungen der Amylase- und Lipasewerte in Studie 108 und Studie 110
Begleiterscheinungen wie Übelkeit, Schmerzen im unteren Rückenbereich, Druckempfindlichkeit, Schmerzen und Distension des Bauchs sowie biliäre Pankreatitis traten in den Studien 108 und 110 laut Analyse nach 96 Wochen bei sieben der mit Vemlidy behandelten Patienten mit erhöhten Amylasespiegeln auf. Zwei dieser sieben Patienten setzten die Behandlung mit Vemlidy aufgrund erhöhter Amylase- und/oder Lipasespiegel ab; bei einem Patienten traten die unerwünschten Ereignisse nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Vemlidy erneut auf. Keiner der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten zeigte Begleiterscheinungen oder setzte die Therapie ab.
Von Woche 96 bis Woche 144 hatte ein zusätzlicher Patient, der in der offenen Behandlungsphase weiterhin mit Vemlidy behandelt wurde, und keiner der Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxilfumarat auf Vemlidy umgestellt wurden, erhöhte Amylasewerte und damit in Verbindung stehende Symptome.
Lipidveränderungen in Labortests in Studie 108 und Studie 110
In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 wurden in beiden Behandlungsgruppen mediane Veränderungen von Baseline zu Woche 96 der Nüchtern-Lipidparameter beobachtet. In der Vemlidy-Gruppe wurden Abnahmen des medianen Nüchtern-Gesamtcholesterins und -HDLs sowie Zunahmen des medianen direkten Nüchtern-LDLs und der -Triglyceride beobachtet, während die Tenofovirdisoproxil-Gruppe mediane Verringerungen in allen Parametern aufwies (siehe Tabelle 4). Für Patienten, die in Woche 96 auf die offene Behandlungsphase von Vemlidy umgestellt wurden, sind die Veränderungen von der doppelblinden Baseline für Patienten, die anfänglich auf Vemlidy und Tenofovirdisoproxil randomisiert wurden, in Woche 96 und Woche 144 für Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride und den Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Mediane Lipidveränderungen in Labortests von der doppelblinden Baseline in Woche 96 und 144 bei Patienten, die in Woche 96 auf offenes Vemlidy umgestellt wurden

TDF = Tenofovirdisoproxil
a. Der P-Wert wurde für die Veränderung von der doppelblinden Baseline in Woche 96 anhand des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0,001).
b. Der P-Wert wurde für die Veränderung von der doppelblinden Baseline in Woche 144 anhand des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0.001).
In der offenen Phase der Studien 108 und 110, in denen die Patienten in Woche 96 auf die offene Behandlungsphase von Vemlidy umgestellt wurden, glichen in Woche 144 die Lipidparameter von Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, denen in Woche 96, während bei Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden, mediane Zunahmen des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, direkten LDLs, HDLs und der Triglyceride beobachtet wurden. In der offenen Phase betrug die mediane (Q1; Q3) Veränderung des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten von Woche 96 zu Woche 144 bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten 0,0 (-0,2; 0,4) und 0,2 (-0,2; 0,6) bei Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden.
Bis zur Woche 96 (Eintritt in die offene Behandlungsphase) hatte in der offenen Behandlungsgruppe ab der Woche 96 ein grösserer Anteil der Patienten in der TAF-TAF-Gruppe im Vergleich zur TDF-TAF-Gruppe (5,3% [19 Patienten] vs. 1,1% [2 Patienten]) eine Behandlung mit lipidmodifizierenden Arzneimitteln eingeleitet. Während der Open-Label-Phase für die offene Behandlungsgruppe ab der Woche 96 war der Anteil der Patienten, die lipidmodifizierende Medikamente initiiert haben, für die TAF-TAF-Gruppe zahlenmässig höher (2,2%, 8 Patienten) als für die TDF-TAF-Gruppe (0 Patienten).
Veränderungen der Nieren-Laborwerte in Studie 4018
Die mediane Veränderung der eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode von Baseline zu Woche 48 war +2,2 ml pro Minute in der Vemlidy-Gruppe und -1,7 ml pro Minute bei den Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten. In Woche 48 trat eine mediane Zunahme des Serumkreatinins gegenüber der Baseline bei Patienten auf, die auf die weitere Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (0,01 mg/dl) randomisiert waren, im Vergleich zu einer medianen Abnahmegegenüber der Baseline bei den Patienten, die auf Vemlidy (-0,01 mg/dl) umgestellt worden waren.
In der offenen Phase war die mediane Veränderung der eGFR von Baseline zu Woche 96 bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, +1,6 ml/min im Vergleich zu +0,5 ml/min bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt worden waren. Die mediane Veränderung des Serumkreatinins von der Baseline bis zu Woche 96 war -0,02 mg/dl bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, im Vergleich zu -0,01 mg/dl bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt worden waren.
Veränderungen der Knochendichte in Studie 4018
Die mittels DXA bestimmte mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Baseline zu Woche 48 betrug +1,7% unter Vemlidy im Vergleich zu -0,1% unter Tenofovirdisoproxil an der Lendenwirbelsäule und +0,7% im Vergleich zu -0,5% an der Hüfte (gesamt). 4% der Patienten unter Vemlidy und 17% der Patienten unter Tenofovirdisoproxil wiesen in Woche 48 einen Rückgang der BMD von über 3% an der Lendenwirbelsäule auf. 2% der Patienten unter Vemlidy und 12% der Patienten unter Tenofovirdisoproxil wiesen in Woche 48 einen Rückgang der BMD von über 3% an der Hüfte (gesamt) auf.
In der offenen Phase betrug die mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Baseline zu Woche 96 bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, +2,3 % an der Lendenwirbelsäule und +1,2 % an der Hüfte (gesamt) im Vergleich zu +1,7 % an der Lendenwirbelsäule und +0,2 % an der Hüfte (gesamt) bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt worden waren.
Lipidveränderungen in Labortests in Studie 4018
In Studie 4018 wurden in beiden Behandlungsgruppen mediane Veränderungen der Nüchtern-Lipidparameter von Baseline zu Woche 48 beobachtet. In der Gruppe, die von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurde, wurden Zunahmen des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, LDLs, HDLs und der Triglyceride beobachtet, während die Gruppe, die weiterhin mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurde, mediane Verringerungen des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, HDLs und der Triglyceride und eine minimale mediane Zunahme des LDLs (p < 0,001 für die Differenz zwischen den Behandlungsgruppen bei allen Parametern) aufwies.
In der offenen Phase der Studie 4018, die in Woche 48 begann, waren in Woche 96 die Lipidparameter bei Patienten, die weiterhin Vemlidy erhielten, vergleichbar mit denen in Woche 48, während bei Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Vemlidy umgestellt wurden, in Woche 96 mediane Zunahmen des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, direkten LDLs, HDLs und der Triglyceride beobachtet wurden.
Die Veränderungen von der Baseline zu Woche 48 und Woche 96 des Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Mediane Lipidveränderungen in Labortests in Woche 48 and Woche 96

TDF = Tenofovirdisoproxil
a. Der P-Wert in Woche 48 wurde für die Differenz zwischen den TAF- und TDF-Gruppen anhand des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0,001) für mediane Veränderungen (Q1; Q3) des Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten gegenüber der Baseline.
b. Die Anzahl der Patienten für Triglyceride (nüchtern) für die TAF-Gruppe betrug n=235 bei Baseline, n=225 in Woche 48 und n=218 für die TAF-TAF-Gruppe in Woche 96.
Veränderungen der Knochendichte in Studie 4035
In der offenen Phase 2 Studie (GS-US-320-4035; «Studie 4035») zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Patienten mit einer chronischen HBV-Infektion mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Teil A, Kohorte 1, n=78) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) (Teil A, Kohorte 2, n=15), wurde ein mittlerer prozentualer Anstieg der Knochenmineraldichte (Bone mineral density, BMD) der Hüfte und Wirbelsäule von Studienbeginn zu Woche 24 beobachtet. Nach der Umstellung auf TAF betrug der mittlere prozentuale Anstieg der BMD der Hüfte und Wirbelsäule gegenüber Studienbeginn 0,17% bei der Hüft-BMD und 1,14% bei der Wirbelsäulen-BMD während der 24-wöchigen TAF-Behandlung.
In Woche 96 betrugen die mittleren prozentualen Anstiege der BMD der Hüfte bzw. Wirbelsäule gegenüber Studienbeginn 0,20% bzw. 1,02%. Während das Gesamtansprechen im Laufe der Zeit schwankte, gab es bei den Patienten in Kohorte 2 (mit ESRD) in Woche 96 mittlere prozentuale Abnahmen von 0,83% in der BMD der Hüfte und 0,28% in der BMD der Wirbelsäule.
Lipidveränderungen in Labortests in Studie 4035
In Studie 4035 wurden kleine mediane Anstiege der Nüchtern-Lipidparameter von Studienbeginn bis zur Woche 96 bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung in Teil A Kohorte 1 beobachtet. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse in Teil A Kohorte 2 wurden kleine mediane Abnahmen von Gesamtcholesterin, LDL und Triglyceriden beobachtet, während bei HDL kleine mediane Anstiege von Studienbeginn bis Woche 96 beobachtet wurden. Die mediane (Q1; Q3) Veränderung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL von Studienbeginn zu Woche 96 betrug 0,1 (-0,4; 0,4) in der Gruppe mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz, -0,4 (-0,8; -0,1) bei Patienten mit ESRD unter Hämodialyse.
Die Veränderungen von Studienbeginn zu Woche 24 und Woche 96 von Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceriden und dem Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL bei den Patienten mit Nierenfunktionsstörung stimmen mit den Ergebnissen überein, die in anderen Studien zur Umstellung auf TAF beobachtet wurden.
Spezialpopulationen
In Studie 4035 mit virologisch supprimierten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode zwischen 15 und 59 ml/min; Teil A, Kohorte 1, n=78) oder ESRD (eGFR < 15 ml/min) unter Hämodialyse (Teil A, Kohorte 2, n=15), die von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, wurden bis Woche 96, im Vergleich zu Studie 108 und Studie 110, keine weiteren Nebenwirkungen von Tenofoviralafenamid festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.