Pharmakokinetik

Nikotin ist dibasisch und weist einen pKa1-Wert von ca. 3 und einen pKa2-Wert von ca. 8 auf. Nikotin ist schwach basisch und seine Wanderung durch die Zellmembran ist vom pH-Wert abhängig. Nikotin ist in Abhängigkeit vom Ionisierungsgrad leicht löslich in Wasser und Lipiden. Nikotin weist zwei Stereoisomere auf: (S)- und (R)-Form. Doch nur das (S)-Nikotin ist biologisch aktiv.
Absorption
Nicorette Lutschtabletten lösen sich in der Mundhöhle vollständig auf und die gesamte in der Lutschtablette enthaltene Nikotinmenge kann durch die Mundschleimhaut oder aus dem Verdauungstrakt (wenn sie verschluckt wird) absorbiert werden. Die vollständige Auflösung der Nicorette Lutschtabletten erfolgt im Allgemeinen innerhalb von 16 bis 19 Minuten. Die gleichzeitige Zufuhr von Getränken kann die Nikotinabsorption drastisch reduzieren. Die nach einer Einzeldosis einer Nicorette 2 mg Lutschtablette erreichte maximale Nikotinplasmakonzentration beträgt etwa 5 ng/ml. Werden Nicorette Lutschtabletten entgegen der Dosierungsanweisung geschluckt (zerkaut, im Mund zurückbehalten und dann geschluckt; zerkaut und sofort geschluckt), führt dies zu einer langsameren und etwas geringeren Resorption des Nikotins.
Distribution
Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe von Nikotin beträgt 2 bis 3 L/kg. Die Plasmaproteinbindung von Nikotin liegt bei weniger als 5 %. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Veränderungen der Nikotinbindung durch Gebrauch von Begleitmedikationen oder durch eine krankheitsbedingte Alteration der Plasmaproteine einen signifikanten Einfluss auf die Nikotinkinetik haben.
Nikotin passiert die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über.
Metabolismus
Ergebnisse pharmakokinetischer Studien legen den Schluss nahe, dass Verstoffwechselung und Ausscheidung von Nikotin unabhängig von der Nikotinrezeptur sind und daher Ergebnisse aus Studien zur intravenösen Verabreichung von Nikotin zur Beschreibung von Verteilung, Metabolismus, Verstoffwechselung und Ausscheidung herangezogen werden können.
Nikotin wird vor allem in der Leber metabolisiert. Auch in Lunge und Gehirn findet Nikotinmetabolisierung in kleinem Umfang statt. Am Metabolismus von Nikotin ist vor allem das Enzym CYP 2A6 beteiligt. Es wurden 17 verschiedene Abbauprodukte des Nikotins identifiziert, die wahrscheinlich alle weniger wirksam sind als die Ausgangssubstanz. Der Hauptmetabolit im Plasma, Kotinin, wird mit einer Halbwertszeit von 14 bis 20 Stunden eliminiert und erreicht zehnmal höhere Konzentrationen als Nikotin.
Elimination
Die Halbwertszeit beträgt ca. 2 bis 3 Stunden. Die durchschnittliche Gesamt-Plasmaclearance von Nikotin beträgt 66 - 90 l/Std. Normalerweise werden etwa 10 bis 15 % des Nikotins unverändert renal ausgeschieden. Jedoch können bei hohen Urinflussraten und einer Ansäuerung des Harns auf einen pH-Wert unter 5 bis zu 23 % ausgeschieden werden. Die wichtigsten, über den Urin ausgeschiedenen Metaboliten von Nikotin sind Kotinin und Trans-3-Hydroxy-Kotinin. Nur ein kleiner Teil des Kotinins (10 - 12 % der Dosis) wird unverändert renal ausgeschieden. Kotinin wird zu polaren wasserlöslichen Substanzen weiter metabolisiert und ist besonders in hydroxilierter Form (Trans-3-Hydroxy-Kotinin) im Urin zu finden (28 bis 37 % der Dosis).
Zwischen Männern und Frauen besteht hinsichtlich der Pharmakokinetik kein Unterschied.
Linearität/Nicht Linearität
Die AUC-Mittelwerte von 14,1 ng/ml x h wurden nach der Verabreichung von 2 mg Lutschtabletten ermittelt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Nikotinclearance ist bei Rauchern mit Leberzirrhose und leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5) unbeeinträchtigt, während sie bei mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7) herabgesetzt ist. Bei älteren Patienten wurde eine geringfügig reduzierte Gesamtclearance für Nikotin nachgewiesen, jedoch sind die Abweichungen unterschiedlich und rechtfertigen keine allgemeine altersabhängige Dosisanpassung.
Nierenfunktionsstörungen
Bei schwerer Niereninsuffizienz ist mit einer Beeinträchtigung der Clearance von Nikotin und dessen Metaboliten zu rechnen. Bei Studienteilnehmern mit schweren Nierenerkrankungen war die Clearance von Nikotin um durchschnittlich 50% herabgesetzt. Bei Hämodialyse-Patienten, die rauchen, wurden erhöhte Nikotinspiegel beobachtet.