Zusammensetzung

Wirkstoffe:
Carvedilol und Ivabradin (in Form von Ivabradin Chlorhydrat).
Hilfsstoffe:
Tablettenkern: vorverkleisterte Stärke, Laktose-Monohydrat, mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose-Natrium, Maltodextrin, hochdisperses Siliziumdioxid, Magnesiumstearat.
Tablettenfilm: Glyzerin, Hypromellose, Magnesiumstearat, Macrogol 6000, Titandioxid (E171 [weisse Filmtabletten]) oder Eisenoxidgelb (E172 [gelbe Filmtabletten]).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten Carivalan 6,25 mg/5 mg:
Jede Filmtablette enthält 6,25 mg Carvedilol und 5 mg Ivabradin (in Form von 5,390 mg Ivabradin Chlorhydrat).
(Weisse, hexagonale Filmtablette [längste Diagonale 7,3 mm], auf einer Seite «CI2» und auf der anderen Seite «

» eingraviert.)
Filmtabletten Carivalan 6,25 mg/7,5 mg:
Jede Filmtablette enthält 6,25 mg Carvedilol und 7,5 mg Ivabradin (in Form von 8,085 mg Ivabradin Chlorhydrat).
(Gelbe, hexagonale Filmtablette [längste Diagonale 7,3 mm], auf einer Seite «CI3» und auf der anderen Seite «

» eingraviert.)
Filmtabletten Carivalan 12,5 mg/5 mg:
Jede Filmtablette enthält 12,5 mg Carvedilol und 5 mg Ivabradin (in Form von 5,390 mg Ivabradin Chlorhydrat).
(Weisse, elliptische Filmtablette [10,6 mm × 5,3 mm], auf einer Seite «CI4» und auf der anderen Seite «

» eingraviert.)
Filmtabletten Carivalan 12,5 mg/7,5 mg:
Jede Filmtablette enthält 12,5 mg Carvedilol und 7,5 mg Ivabradin (in Form von 8,085 mg Ivabradin Chlorhydrat).
(Gelbe, elliptische Filmtablette [10,6 mm × 5,3 mm], auf einer Seite «CI5» und auf der anderen Seite «

» eingraviert.)
Filmtabletten Carivalan 25 mg/5 mg:
Jede Filmtablette enthält 25 mg Carvedilol und 5 mg Ivabradin (in Form von 5,390 mg Ivabradin Chlorhydrat).
(Weisse, oktogonale Filmtablette [7,8 mm Durchmesser], auf einer Seite «CI6» und auf der anderen Seite «

» eingraviert.)
Filmtabletten Carivalan 25 mg/7,5 mg:
Jede Filmtablette enthält 25 mg Carvedilol und 7,5 mg Ivabradin (in Form von 8,085 mg Ivabradin Chlorhydrat).
(Gelbe, oktogonale Filmtablette [7,8 mm Durchmesser], auf einer Seite «CI7» und auf der anderen Seite «

» eingraviert.)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Carivalan ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II bis IV) mit systolischer Dysfunktion als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten mit normalem Sinusrhythmus, die bereits mit einer Kombination aus Carvedilol und Ivabradin in der gleichen Dosierung gut eingestellt sind.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis ist zweimal täglich eine Filmtablette, einmal am Morgen und einmal am Abend zu den Mahlzeiten.
Carivalan ist nur bei Patienten anzuwenden, die mit einer kombinierten Gabe der Einzelwirkstoffe bei stabiler Dosierung und optimaler Carvedilol-Dosis gut eingestellt sind.
Falls die Dosierung geändert werden muss, wird empfohlen, dass zuvor wiederholte Messungen der Herzfrequenz, ein EKG oder eine ambulante 24-Stunden-Überwachung durch ein Holter-EKG durchgeführt werden. Die Dosistitration muss für jeden Einzelwirkstoff erfolgen, um sicherzustellen, dass der Patient weiterhin Carvedilol und Ivabradin in optimaler Dosierung erhält.
Die Anfangsdosierung von Ivabradin darf bei Patienten unter 75 Jahren 5 mg zweimal täglich nicht überschreiten.
Die Behandlung mit Ivabradin muss abgebrochen werden, wenn sich die Angina-pectoris-Symptome nach dreimonatiger Therapie nicht verbessern.
Im Falle einer begrenzten Verbesserung der Symptome und einer klinisch nicht signifikanten Verringerung der Ruhefrequenz nach dreimonatiger Behandlung sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden, die Ivabradin-Therapie abzusetzen.
Falls die Herzfrequenz während der Behandlung unter 50 Schläge pro Minute (bpm) sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindelgefühl, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, ist die Dosierung der Einzelkomponenten Carvedilol und Ivabradin zu reduzieren, und sicherstellen, dass der Patient weiterhin Carvedilol in optimaler Dosierung erhält. Nach der Dosierungsreduktion muss die Herzfrequenz kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn trotz Dosisreduktion die Herzfrequenz weiterhin unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie anhalten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Niereninsuffizienz
Keine Dosierungsanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance über 15 ml/min (siehe «Pharmakokinetik») und einem systolischen Blutdruck von über 100 mmHg ist erforderlich.
Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min vor. Carivalan muss deshalb mit Vorsicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min angewendet werden.
Die Überwachung der Nierenfunktion ist bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und einem systolischen Blutdruck niedriger als 100 mmHg empfohlen.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz kann eine Dosierungsanpassung erforderlich sein.
Carivalan muss mit Vorsicht bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik») angewendet werden.
Carivalan ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Anwendung bei älteren Patienten
Carivalan kann bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Carivalan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht erwiesen. Es liegen keine Daten zu Carivalan vor.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels oder gegen andere Betablocker
·Schwere Leberinsuffizienz und klinisch manifeste Leberinsuffizienz
·Akute Herzinsuffizienz und chronische dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II bis IV) sowie Episoden dekompensierter Herzinsuffizienz, die eine intravenöse inotrope Therapie erfordern
·Instabile Angina pectoris
·Prinzmetal-Angina
·AV-Block 2. und 3. Grades
·Sinusknotensyndrom («Sick-Sinus-Syndrom»)
·Sinuatrialer Block
·Symptomatische oder schwere Bradykardie (<50 bpm).
·Akuter Myokardinfarkt oder Myokardinfarkt mit Komplikationen
·Kardiogener Schock
·Herzschrittmacher-Abhängigkeit (Herzfrequenz wird ausschliesslich durch den Schrittmacher erzeugt).
·Schwere periphere Gefässerkrankung (z.B. Raynaud-Syndrom)
·Schwere Hypotonie (<90/50 mmHg)
·Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung
·Bronchospasmen oder Asthma in der Vorgeschichte (Todesfälle infolge eines Status asthmaticus nach Einnahme einer Einzeldosis Carvedilol wurden berichtet)
·Allergische Rhinitis
·Glottisödem
·Lungenherz
·Metabolische Azidose
·Unbehandeltes Phäochromozytom
·Kombination mit MAO-Hemmern (mit Ausnahme von MAO-B-Hemmern)
·Langsam-Metabolisierer vom Debrisoquin- und Mephenytoin-Typ
·Kombination mit starken Cytochrom-P450-3A4-Hemmern (wie z.B. Antimykotika vom Azol-Typ [Ketoconazol, Itraconazol], Makrolidantibiotika [Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin], Proteaseinhibitoren [Nelfinavir, Ritonavir] oder Nefazodon) (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»)
·Kombination mit Verapamil oder Diltiazem, die mässig starke CYP3A4-Hemmer mit herzfrequenzsenkenden Eigenschaften sind (siehe «Interaktionen»)
·Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessenen Verhütungsmethoden anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
Aufgrund der Wirkung von Ivabradin auf die Herzfrequenz darf eine Therapie mit diesem Wirkstoff nur bei Patienten mit einer Ruheherzfrequenz grösser oder gleich 70 Schläge pro Minute begonnen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sämtliche Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit den Einzelkomponenten sind auch auf Carivalan anzuwenden.
Besondere Warnhinweise
Mangelnder Nutzen hinsichtlich Morbidität und Mortalität bei chronischer stabiler Angina pectoris
In seiner Indikation in chronischer stabiler Angina pectoris ist Carivalan nur eine symptomatische Behandlung, wegen des Mangels an erwiesenem Nutzen auf kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt oder kardiovaskulärer Tod) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Messung der Herzfrequenz
Da die Herzfrequenz im Laufe der Zeit erheblich schwanken kann, sind wiederholte Messungen der Herzfrequenz, ein EKG oder eine ambulante 24-Stunden-Überwachung durch ein Holter-EKG in Betracht zu ziehen zur Ermittlung der Ruheherzfrequenz:
·bevor eine Ivabradin-Therapie begonnen wird;
·wenn eine Erhöhung der Ivabradin-Dosis geplant ist.
Dieser Warnhinweis gilt auch für Patienten mit niedriger Herzfrequenz, besonders wenn sie unter 50 Schläge pro Minute sinkt oder nach einer Dosierungsreduktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Herzrhythmusstörungen
Ivabradin ist nicht wirksam bei der Behandlung oder Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen und verliert wahrscheinlich seine Wirksamkeit bei Auftreten einer Tachyarrhythmie (z.B. ventrikuläre oder supraventrikuläre Tachykardie). Carivalan wird deshalb bei Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen, welche die Funktion des Sinusknotens stören, nicht empfohlen.
Bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, ist das Risiko, Vorhofflimmern zu entwickeln, erhöht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vorhofflimmern trat bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron oder starke Klasse-I-Antiarrhythmika einnahmen, häufiger auf.
Es wird empfohlen, die mit Ivabradin behandelten Patienten regelmässig hinsichtlich des Auftretens von Vorhofflimmern (anhaltend oder paroxysmal) klinisch zu überprüfen. Dies schliesst gegebenenfalls eine EKG-Kontrolle ein im Falle klinischer Anzeichen wie exazerbierter Angina, Palpitationen oder unregelmässigem Puls.
Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern informiert sein und aufgefordert werden, ihre Ärztin bzw. ihren Arzt zu kontaktieren, wenn diese auftreten.
Falls während der Behandlung Vorhofflimmern auftritt, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer fortgesetzten Behandlung mit Carivalan sorgfältig zu überdenken.
Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, bei denen eine intraventrikuläre Überleitungsstörung (Linksschenkelblock, Rechtsschenkelblock) und ventrikuläre Dyssynchronie bestehen, müssen engmaschig überwacht werden.
Anwendung bei Patienten mit niedriger Herzfrequenz
Ivabradin darf nicht bei Patienten eingesetzt werden, die vor der Behandlung eine Ruheherzfrequenz von unter 70 bpm aufweisen (siehe «Kontraindikationen»).
Falls die Ruheherzfrequenz während der Behandlung mit Carivalan unter 50 bpm sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindelgefühl, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, ist die Dosis der Einzelkomponenten zu reduzieren und sicherstellen, dass der Patient weiterhin Carvedilol in optimaler Dosierung erhält oder die Behandlung absetzt. falls die Herzfrequenz unter 50 bpm bleibt oder die bradykarden Symptome anhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kombination mit Kalziumkanalblockern
Die gleichzeitige Anwendung von Carivalan mit herzfrequenzsenkenden Kalziumkanalblockern wie Verapamil oder Diltiazem ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Es gibt keine Verträglichkeitsprobleme zur Kombination von Ivabradin mit Nitraten und Kalziumkanalblockern vom Dihydropyridin-Typ wie Amlodipin. Die Kombination von Ivabradin n mit Kalziumkanalblockern vom Dihydropyridin-Typ hat keine additive Wirksamkeit erwiesen.
Chronische Herzinsuffizienz
Eine Herzinsuffizienz muss stabilisiert sein, bevor eine Behandlung mit Carivalan in Betracht gezogen werden kann. Carivalan wird bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV nicht empfohlen, da nur begrenzte Daten für Ivabradin bei dieser Patientengruppe zur Verfügung stehen.
Carivalan ist in Kombination mit Herzglykosiden mit Vorsicht anzuwenden, da diese Wirkstoffe, wie auch Carvedilol, die AV-Überleitung verlangsamen können und Carvedilol die Plasmakonzentration der Herzglykoside erhöhen kann (siehe «Interaktionen»).
Herzklappenfehler, akute Myokarditis, angeborene Herzfehler
Aufgrund der Abwesenheit von Daten wird die Anwendung von Ivabradin bei einer schweren Aorten- oder Mitralklappenstenose, schweren primären Mitralregurgitation, akuten Myokarditis oder einem angeborenen Herzfehler nicht empfohlen.
Schlaganfall
Aufgrund der Abwesenheit von Daten ist die Anwendung von Carivalan unmittelbar nach einem Schlaganfall nicht empfohlen.
Visuelle Funktion
Ivabradin beeinflusst die Funktion der Retina. Es liegt kein Beweis einer toxischen Wirkung auf die Retina bei einer Langzeitbehandlung mit Ivabradin vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein Behandlungsabbruch ist zu erwägen, falls eine unerwartete Verschlechterung der visuellen Funktion auftritt. Bei Patienten mit Retinitis pigmentosa ist bei der Anwendung von Ivabradin Vorsicht angezeigt.
Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung
Beenden der Behandlung
Die Einnahme von Ivabradin kann bei Bedarf ausgesetzt werden, ein abruptes Absetzen der Therapie mit einem Betablocker ist jedoch zu vermeiden, besonders bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Nach Absetzen einer Therapie mit Carivalan ist Carvedilol sofort als Einzelsubstanz zu verabreichen und zu gewährleisten, dass der Patient weiterhin Carvedilol in optimaler Dosierung erhält. Die Dosierung von Carvedilol ist schrittweise zu reduzieren, etwa durch Verringerung der Tagesdosis um die Hälfte alle drei Tage. Falls erforderlich kann gleichzeitig eine andere Ersatztherapie begonnen werden, um eine Verschlechterung der Angina pectoris zu verhindern. Wenn der Patient in irgendeiner Form Symptome entwickelt, muss die Dosisreduktion langsamer erfolgen.
Nierenfunktion bei kongestiver Herzinsuffizienz
Eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion wurde im Rahmen einer Carvedilol-Therapie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz beobachtet, die einen niedrigen arteriellen Blutdruck (systolischer Blutdruck unter 100 mmHg), eine ischämische Herzerkrankung und diffuse Gefässerkrankung und/oder eine zugrunde liegende Niereninsuffizienz aufwiesen. Bei Herzinsuffizienzpatienten mit diesen Risikofaktoren sollte die Nierenfunktion überwacht werden.
Patienten mit Hypotonie
Da für Patienten mit leichter bis mässiger Hypotonie nur begrenzt Daten zur Verfügung stehen, ist Ivabradin bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Carivalan ist bei Patienten mit schwerer Hypotonie kontraindiziert (arterieller Blutdruck unter 90/50 mmHg) (siehe «Kontraindikationen»).
Vorhofflimmern – Herzrhythmusstörungen
Wenn bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, eine pharmakologische Kardioversion eingeleitet wird, gibt es bei Rückkehr zum Sinusrhythmus keine Anzeichen, dass das Risiko einer (ausgeprägten) Bradykardie besteht. Da jedoch keine ausführlichen Daten verfügbar sind, ist eine nicht dringende elektrische Kardioversion frühestens 24 Stunden nach der letzten Carivalan-Einnahme in Betracht zu ziehen.
Patienten, die ein angeborenes Long-QT-Syndrom aufweisen oder mit QT-verlängernden Arzneimitteln behandelt werden
Die Anwendung von Carivalan bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder die mit QT-verlängernden Arzneimitteln behandelt werden, sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine engmaschige kardiale Überwachung erforderlich. Eine Reduktion der Herzfrequenz durch Ivabradin kann die QT-Verlängerung verstärken, was schwere Arrhythmien, insbesondere Torsades de pointes, zur Folge haben kann.
Hypertensive Patienten, die eine Änderung der Blutdruckbehandlung benötigen
In der SHIFT-Studie traten bei Patienten der Ivabradingruppe häufiger Episoden von erhöhtem Blutdruck auf (7,1%) als bei Patienten der Placebogruppe (6,1%). Diese Episoden traten am häufigsten kurz nach einer Änderung der Blutdruckbehandlung auf, waren vorübergehend und beeinflussten den Behandlungseffekt von Ivabradin nicht. Wird bei mit Ivabradin behandelten Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz die Blutdruckbehandlung geändert, ist der Blutdruck in angemessenen Abständen zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Anwendung bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz sollte Carivalan mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Während der Behandlung mit Carvedilol wurden gelegentlich leichte Leberzellschäden beobachtet. Bei den ersten Symptomen und Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (z.B. Juckreiz, dunkler Urin, anhaltender Appetitmangel, Ikterus, Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten oder unerklärliche grippeähnliche Symptome) sollten Labortests durchgeführt werden. Falls die Ergebnisse eine Leberschädigung oder einen Ikterus bestätigen, sollte Carvedilol abgesetzt und nicht wieder verabreicht werden.
Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min.) sollte Carivalan mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Diabetiker
Carvedilol kann Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren. Bei Patienten mit Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz kann bei Anwendung von Carvedilol gelegentlich eine Glukoseintoleranz auftreten. Daher müssen Diabetiker, die Carivalan erhalten, engmaschig überwacht werden, indem der Blutzucker regelmässig gemessen und die Antidiabetikum-Therapie je nach Bedarf angepasst wird (siehe «Interaktionen»).
Periphere Gefässerkrankung
Carivalan ist bei Patienten mit peripherer Gefässerkrankung mit Vorsicht anzuwenden, da Betablocker Symptome der Erkrankung auslösen oder verschlimmern können. Gleiches gilt für Patienten mit Raynaud-Syndrom, da es zu einer Exazerbation oder Verschlimmerung der Symptome kommen kann. Im Falle einer schweren peripheren Gefässerkrankung ist Carivalan kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Anästhesie und grosse chirurgische Eingriffe
Betablocker verringern das Risiko von Arrhythmien während einer Anästhesie, das Hypotonie-Risiko kann hingegen erhöht sein. Aufgrund der Synergie der negativ inotropen Wirkungen von Carvedilol und Anästhetika sind bestimmte Anästhetika daher mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Interaktionen»).
Thyreotoxikose/Hyperthyreose
Betablocker wie Carvedilol können die Anzeichen einer Hyperthyreose und die Symptome einer Thyreotoxikose maskieren. Das abrupte Absetzen der Betablockade kann eine Exazerbation der Symptome einer Hyperthyreose zur Folge haben.
Kontaktlinsen
Patienten, die Kontaktlinsen tragen und mit Carivalan behandelt werden, sind darauf hinzuweisen, dass Carvedilol zu einer verringerten Sekretion von Tränenflüssigkeit führen kann.
Überempfindlichkeit
Carivalan ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen es in der Vorgeschichte zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kam, sowie bei Patienten, die eine Desensibilisierungstherapie erhalten, da Betablocker wie Carvedilol sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen können.
Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCAR)
Sehr seltene Fälle schwerer unerwünschter Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden während der Behandlung mit Carvedilol gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Carvedilol sollte bei Patienten, die schwere unerwünschte Hautreaktionen erleiden, welche möglicherweise auf Carvedilol zurückzuführen sind, nicht mehr verwendet werden.
Psoriasis
Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der persönlichen oder familiären Anamnese sollten Betablocker, das heisst auch Carivalan, nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erhalten, da Betablocker die Hautreaktionen verschlimmern können.
Phäochromozytom
Patienten mit einem Phäochromozytom sind zuerst mit einem Alphablocker zu behandeln, bevor ein Betablocker eingesetzt wird. Obwohl Carvedilol sowohl eine alpha- als auch betablockierende pharmakologische Aktivität aufweist, liegen zur Anwendung von Carvedilol bei dieser Erkrankung keine Daten vor. Deshalb ist bei der Anwendung von Carivalan bei Patienten mit Phäochromozytom oder mit Verdacht darauf Vorsicht geboten.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Aufgrund unzureichender klinischer Daten darf Carvedilol nicht verabreicht werden bei Patienten mit labiler oder sekundärer Hypertonie, orthostatische Hypotonie, akuter Myokarditis, hämodynamisch relevanten Stenosen der Herzklappen oder der ventrikulären Ausflusstrakte oder peripherer Arterienerkrankung im Endstadium sowie bei Patienten, die gleichzeitig einen α1-Rezeptorantagonisten oder α2-Rezeptoragonisten erhalten.
Hilfsstoffe
Da die Filmtabletten Laktose enthalten, sollten Patienten mit hereditärer Galaktosämie, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dopingkontrollen
Die Einnahme von Carivalan kann zu positiven Ergebnissen bei Dopingkontrollen führen, da Carvedilol enthalten ist. Die Verwendung von Carivalan zu Dopingzwecken kann zu einem Gesundheitsrisiko führen.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionen zwischen Carvedilol und Ivabradin in einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit gesunden Freiwilligen beobachtet. Nachfolgend sind nur die Informationen zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln angeführt, die für den jeweiligen Einzelwirkstoff bekannt sind.
Ivabradin wird ausschliesslich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein sehr schwacher Hemmer dieses Cytochroms.
Es wurde gezeigt, dass Ivabradin keinen Einfluss auf die Metabolisierung und die Plasmakonzentration anderer CYP3A4-Substrate hat (unabhängig davon, ob es sich um schwache, mässige oder starke Hemmerhandelt). CYP3A4-Hemmer und -Induktoren können dagegen mit Ivabradin interagieren und dessen Metabolisierung und Pharmakokinetik in klinisch signifikantem Ausmass beeinflussen.
Studien zur Erfassung von Arzneimittelinteraktionen haben gezeigt, dass CYP3A4-Hemmer die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen, während Induktoren sie senken. Erhöhte Ivabradin-Plasmakonzentrationen können von dem Risiko übermässiger Bradykardie begleitet sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Carvedilol ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des P-Glykoproteins. Es ist daher möglich, dass die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die durch das P-Glykoprotein transportiert werden, bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol ansteigt. Darüber hinaus kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder Hemmer des P-Glykoproteins verändert werden.
Sowohl Hemmer als auch Induktoren der Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6 und CYP2C9 können die systemische und präsystemische Metabolisierung von Carvedilol auf stereoselektive Weise verändern und somit zu einer verringerten oder erhöhten Plasmakonzentration von R- und S-Carvedilol führen (siehe «Pharmakokinetik»).
Die Interaktionen, die bei Patienten oder gesunden Probanden beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet ohne jedoch dass diese Liste begrenzend sei.
Kontraindizierte Kombinationen
In Verbindung mit Ivabradin und Carvedilol
Starke CYP3A4-Hemmer
Pharmakokinetische Interaktionen: Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit starken CYP3A4-Hemmer wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV-Protease Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert. Die starken CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimal täglich) bewirken eine 7-8-fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche Cytochrom-P450-Enzyme hemmen (z.B. Cimetidin, Fluoxetin, Verapamil, Ketoconazol, Haloperidol, Erythromycin), sind bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Carvedilol engmaschig zu überwachen.
Mässige CYP3A4-Hemmer (Diltiazem, Verapamil)
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen: Spezifische Studien zur Erfassung von Interaktionen bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen wie Diltiazem oder Verapamil zu einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2-3-fache Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 bpm führte. Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Vereinzelt wurden Fälle von Überleitungsstörungen (selten mit hämodynamischer Wirkung) beobachtet, wenn Carvedilol mit Diltiazem oder Verapamil angewandt wurde. Wie bei anderen Betablockern wird auch bei Carvedilol, wenn es gleichzeitig mit Kalziumkanalblockern vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ eingenommen wird, eine Überwachung des EKG und des Blutdrucks empfohlen, da die gleichzeitige Anwendung von Carvedilol mit diesen Wirkstoffen das Risiko von AV-Überleitungsstörungen erhöhen kann.
Nicht empfohlene Kombinationen
In Verbindung mit Ivabradin und Carvedilol
QT-verlängernde Arzneimittel
·QT-verlängernde Arzneimittel gegen kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol, Ibutilid, Amiodaron).
·QT-verlängernde Arzneimittel, die nicht zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Pimozid, Ziprasidon, Sertindol, Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, intravenös verabreichtes Erythromycin).
Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden Arzneimitteln ist zu vermeiden, da die QT-Verlängerung durch die Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine engmaschige kardiale Überwachung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Herzinsuffizienzpatienten verringert Amiodaron die Clearance von S-Carvedilol, was sehr wahrscheinlich auf eine Hemmung von CYP2C9 zurückzuführen ist. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von R-Carvedilol blieb unverändert. Daher besteht das potenzielle Risiko einer erhöhten Betablockade infolge eines Anstiegs der Plasmakonzentration von S-Carvedilol. Vereinzelt wurden Fälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit hämodynamischer Wirkung) beobachtet, wenn Carvedilol mit Amiodaron angewandt wurde. Die gleichzeitige orale Verabreichung von Carvedilol und Amiodaron (muss sorgfältig überwacht werden, da bei der gleichzeitigen Anwendung von Betablockern (wie Carvedilol) kurz nach Behandlungsbeginn mit Amiodaron über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern berichtet wurde.
Grapefruitsaft
Die Ivabradin-Exposition erhöht sich auf das Doppelte, bei Einnahme von Grapefruitsaft. Daher ist der Genuss von Grapefruitsaft zu vermeiden.
In Verbindung mit Carvedilol
Intravenöse Antiarrhythmika (ausser Verapamil und Diltiazem)
Im Falle einer gemeinsamen intravenösen Anwendung von Klasse-Ia- oder Klasse-Ic- Antiarrhythmika mit Carvedilol besteht das Risiko einer Herzinsuffizienz. Kalziumkanalblocker und Antiarrhythmika sollen während einer Behandlung mit Carvedilol nicht intravenös verabreicht werden.
Kombinationen, bei denen Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind
In Verbindung mit von Ivabradin und Carvedilol
Cytochrom-P450-Enzyminduktoren
CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin und Hypericum perforatum [Johanniskraut]) können die Ivabradin-Exposition und Wirkung herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln erfordert eine Anpassung der Ivabradin-Dosis. Die Kombination von 10 mg Ivabradin zweimal täglich mit Johanniskraut bewirkte eine Reduktion der Ivabradin-AUC um die Hälfte. Die Einnahme von Johanniskraut ist während der Behandlung mit Ivabradin deshalb einzuschränken.
In einer Studie mit 12 gesunden Freiwilligen verringerte sich bei einer gemeinsamen Verabreichung von Rifampicin und Carvedilol die Plasmakonzentration von Carvedilol um etwa 60% und wurde eine Abschwächung der Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, könnte jedoch auf einer Induktion von intestinalem P-Glykoprotein durch Rifampicin beruhen. Bei Patienten, die gleichzeitig Carvedilol und Rifampicin erhalten, ist eine engmaschige Überwachung der betablockierenden Aktivität angebracht.
In Verbindung mit Ivabradin
Mässige CYP3A4-Hemmer (ausser Verapamil oder Diltiazem ) wie z.B. Fluconazol
Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit mässigen CYP3A4-Hemmern (z.B. Fluconazol) kann bei einer Anfangsdosierung von 2,5 mg zweimal täglich und wenn die Ruhefrequenz über 70 bpm ist, in Betracht gezogen werden (unter Überwachung der Herzfrequenz).
Kaliumvermindernde Diuretika (Thiazid- und Schleifendiuretika)
Eine Hypokaliämie kann das Risiko von Arrhythmien erhöhen. Da Ivabradin Bradykardie verursachen kann, begünstigt die Kombination aus Hypokaliämie und Bradykardie das Auftreten schwerer Arrhythmien, vor allem bei Patienten mit angeborenem oder arzneimittelinduziertem Long-QT-Syndrom.
In Verbindung mit Carvedilol
Cimetidin
Cimetidin erhöhte die AUC von Carvedilol um etwa 30%, Cmax bleibt jedoch unverändert. Gegebenenfalls ist bei Patienten, die Inhibitoren für mischfunktionelle Oxidasen erhalten (z.B. Cimetidin), Sorgfalt geboten, da die Serumspiegel von Carvedilol erhöht werden können. Allerdings ist aufgrund der verhältnismässig geringen Wirkung von Cimetidin auf den Carvedilol-Spiegel die Wahrscheinlichkeit einer klinisch bedeutsamen Interaktion minimal.
Fluoxetin
In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 Herzinsuffizienzpatienten führte die gleichzeitige Anwendung von Carvedilol und Fluoxetin, einem starken CYP2D6-Hemmer, zu einer stereoselektiven Inhibition der Carvedilol-Metabolisierung. Dabei wurde im Vergleich zur Placebogruppe eine Zunahme der mittleren AUC des R(+) Enantiomers um 77% und eine statistisch nicht signifikante Zunahme der AUC des S(–) Enantiomers um 35% verzeichnet. Es wurde kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen beobachtet, in Bezug auf den unerwünschten Ereignissen, dem arteriellen Blutdruck und der Herzfrequenz.
Herzglykoside (Digoxin, Digitoxin)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Digoxin mit Carvedilol sind die Konzentrationen von Digoxin und Digitoxin erhöht. Digoxin, Digitoxin und Carvedilol verlängern alle die AV-Überleitungszeit und daher wird eine verstärkte Überwachung der Digoxinwerte empfohlen bei Einleitung, Anpassung oder Absetzen der Carivalan-Behandlung.
Ciclosporin
Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ungefähr 10 bis 20% erhöht. Um die therapeutische Ciclosporinkonzentration aufrechtzuerhalten, war eine Reduktion der Ciclosporindosis von 10 bis 20% notwendig. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, jedoch ist möglicherweise eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporinkonzentration wird empfohlen, diese nach Beginn der Carivalan-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosis von Ciclosporin entsprechend anzupassen. Bei intravenöser Verabreichung von Ciclosporin sollte keine Interaktion mit Carvedilol auftreten.
Insulin und orale blutzuckersenkende Mittel
Arzneimittel mit betablockierender Wirkung können die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika verstärken. Hypoglykämische Symptome (insbesondere Tachykardie und Palpitationen) können maskiert oder abgeschwächt werden. Daher muss der Blutzucker bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten, engmaschig überwacht werden.
Katecholaminvermindernde Substanzen
Patienten, die sowohl einen Betablocker (wie Carvedilol) als auch katecholaminvermindernde Arzneimittel (z.B. Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und Monoaminoxidase-Hemmer [mit Ausnahme von MAO-B-Hemmern]) einnehmen, sind sorgfältig auf Anzeichen von Hypotonie und/oder schwerer Bradykardie zu überwachen.
Clonidin
Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin und Betablockern (wie Carvedilol) kann die blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Wenn die gemeinsame Behandlung mit Betablockern und Clonidin beendet werden soll, ist der Betablocker zuerst abzusetzen. Clonidin kann einige Tage später nach einer schrittweisen Verringerung der Dosierung gestoppt werden.
Dihydropyridin
Die gleichzeitige Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol ist engmaschig zu überwachen, da für diese Situation Fälle von schwerer Hypotonie und Herzinsuffizienz wurden in diesem Zusammenhang beschrieben.
Anästhetika
Eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen während der Anästhesie wird aufgrund der Synergie der negativ inotropen und hypotensiven Wirkung von Carvedilol und Anästhetika empfohlen.
Beta-agonistische Bronchodilatatoren
Nicht kardioselektive Betablocker heben die bronchodilatatorische Wirkung von Beta-Agonisten auf. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen.
Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen
In Verbindung mit Carvedilol
Antihypertensiva
Wie andere Arzneimittel mit betablockierender Aktivität kann Carvedilol die Wirkung anderer gleichzeitig angewandter Arzneimittel, die blutdrucksenkend wirken (z.B. alpha-1-Adrenorezeptorantagonisten) oder deren Nebenwirkungsprofil Hypotonie beinhaltet, verstärken.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und Betablockern kann zu einem Anstieg des Blutdrucks und zu einer verringerten Fähigkeit zur Blutdruckregulierung führen. Die antihypertensive Wirkung von Carvedilol wird aufgrund der Wasser- und Natriumretention verringert.
Östrogene und Kortikosteroide
Die antihypertensive Wirkung von Carvedilol kann aufgrund der Wasser- und Natriumretention bei Patienten mit stabilisiertem Blutdruck, die eine zusätzliche Behandlung wie Östrogenen oder Kortikosteroiden erhalten, verringert sein.
Nitratderivaten
Nitratderivaten verstärken die hypotensive Wirkung.
Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischen Wirkungen
Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischen Wirkungen erhöhen das Risiko für Hypotonie und ausgeprägte Bradykardie.
Ergotamin
Verstärkung der Vasokonstriktion.
Neuromuskuläre Blocker
Verstärkung der neuromuskulären Blockade.
Betablocker in Form von Augentropfen
Die gleichzeitige Anwendung von Carvedilol mit anderen Betablockern in Form von Augentropfen kann zu einer Zunahme von Nebenwirkungen führen, mit Betablocker mit besonderes Risiko für übermässige Bradykardie.
Barbiturate
Die gleichzeitige Anwendung von Carvedilol und Barbituraten kann aufgrund einer Enzyminduktion zur verminderten Wirksamkeit von Carvedilol führen.
Spezifische Studien zur Erfassung von Interaktionen haben keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen zwischen Ivabradin und folgender Arzneimittel gezeigt: Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol), Sildenafil, HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin), Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ (Amlodipin, Lacidipin), Digoxin und Warfarin. Zudem zeigte sich keine klinisch signifikante Wirkung von Ivabradin auf die Pharmakokinetik von Simvastatin, Amlodipin und Lacidipin, weder auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin und Warfarin und weder noch auf die Pharmakodynamik von Aspirin.
In klinischen Pivot-Studien der Phase III wurden folgende Arzneimittel regelmässig mit Ivabradin ohne Hinweise auf Sicherheitsbedenken kombiniert: ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Betablocker, Diuretika, Aldosteron-Rezeptorantagonisten, kurz- und langwirksame Nitratderivate, HMG-CoA-Reduktasehemmer, Fibrate, Protonenpumpenhemmer, orale Antidiabetika, Aspirin und sonstige Thrombozyten-Aggregationshemmer.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
Schwangerschaft
Aufgrund der vorliegenden Daten mit den Einzelwirkstoffen ist die Anwendung von Carivalan während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Es liegen keine ausreichenden Daten mit der Anwendung von Carvedilol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. Betablocker verringern die Perfusion der Plazenta, was zum Tod des Fetus im Uterus oder zu unreifen Neugeborenen oder Frühgeburten führen kann. Zusätzlich können Nebenwirkungen bei Föten und Neugeborenen auftreten (insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression und Hypothermie). Das Risiko kardialer und pulmonaler Komplikationen bei Neugeborenen kann in der postnatalen Phase erhöht sein.
Es liegen keine ausreichenden Daten mit der Anwendung von Ivabradin bei Schwangeren vor.
In tierexperimentellen Reproduktionstoxizitätsstudien mit Ivabradin wurden embryotoxische und teratogene Wirkungen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko ist klinisch nicht bekannt.
Stillzeit
Carivalan ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Carvedilol oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es ist nicht bekannt, ob Carvedilol bei Frauen in die Muttermilch übergeht.
Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass Ivabradin in die Muttermilch übergeht. Frauen, bei denen eine Behandlung mit Ivabradin erforderlich ist, müssen abstillen und eine alternative Ernährungsmethode für ihr Kind wählen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der vorliegenden Daten der Einzelwirkstoffe kann die Anwendung von Carivalan die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
Aufgrund der Variabilität der individuellen Reaktionen auf Carvedilol (wie Schwindelgefühl, Müdigkeit oder verminderte Aufmerksamkeit) können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Dies ist vor allem zu Beginn der Behandlung der Fall, sowie nach einer Erhöhung der Dosierung, während eines Wechsels auf ein neues Präparat oder bei gleichzeitigem Alkoholkonsum.
Ivabradin kann die Verkehrstüchtigkeit des Patienten beeinträchtigen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Ivabradin vorübergehende Lichtbedingte visuelle Symptome verursachen kann (hauptsächlich Phosphene). Diese Phänomene können bei plötzlicher Veränderung der Lichtintensität auftreten, insbesondere bei Nachtfahrten. Nach der Markteinführung wurden Fälle beeinträchtigter Verkehrstüchtigkeit aufgrund visueller Symptome berichtet.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen von Carvedilol ist nicht dosisabhängig, mit Ausnahme von Schwindelgefühl, Sehstörungen und Bradykardie.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Ivabradin (lichtbedingte visuelle Symptome [Phosphene] und Bradykardie) sind dosisabhängig und auf die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels zurückzuführen.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien und/oder während der Anwendung von Carvedilol und Ivabradin (einzeln gegeben) nach Markteinführung beobachtet und sind nach der MedDRA-Klassifikation nach Systemorganklasse und nachfolgenden Häufigkeiten geordnet:
Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Carvedilol
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Bronchitis, Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie
Selten: Thrombozytopenie
Sehr selten: Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypercholesterinämie, Verschlechterung der glykämischen Kontrolle (Hyper- oder Hypoglykämie) bei Patienten mit bestehendem Diabetes, Diabetes mellitus.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: depressive Stimmung, Depression
Gelegentlich: Schlafstörungen, Albträume, Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
Gelegentlich: Synkope, Präsynkope, Parästhesien
Augenerkrankungen
Häufig: verminderte Tränensekretion, Sehstörungen, Augenreizung.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Herzinsuffizienz
Häufig: Bradykardie, Lungenödem, Ödeme (einschliesslich generalisierte und periphere Ödeme sowie Schwellungen im Genitalbereich und der Füsse, Hypervolämie und Flüssigkeitsretention)
Gelegentlich: AV-Block, Angina pectoris.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie
Häufig: orthostatische Hypotonie, Störungen der peripheren Zirkulation (kalte Gliedmassen, periphere Gefässerkrankungen, Verschlechterung einer Claudicatio intermittens und Raynaud-Syndrom).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Asthma bei prädisponierten Patienten
Selten: Nasenverstopfung, pfeifende Atmung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Durchfall, Abdominalschmerz, Erbrechen, Dyspepsie.
Gelegentlich: Verstopfung
Selten: Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautreaktionen (allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus und vermehrtes Schwitzen), mit Lichen planus, Psoriasis oder psoriasiformem Exanthem vergleichbare Reaktionen (treten mehrere Wochen oder Jahre nach Behandlungsbeginn auf), bestehende Läsionen können sich verschlimmern), Alopezie
Sehr selten: schwere Hautreaktionen (wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Gicht
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Niereninsuffizienz und Nierenfunktionsstörungen bei Patienten mit diffuser Gefässerkrankung und/oder einer zugrunde liegenden Niereninsuffizienz, Miktionsstörungen
Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie, Müdigkeit
Häufig: Schmerzen
Untersuchungen
Häufig: Gewichtszunahme
Sehr selten: erhöhte Transaminasenwerte (ALT, AST und GGT)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Impotenz, erektile Dysfunktion
Ivabradin
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Eosinophilie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyperurikämie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen (in der Regel während des ersten Behandlungsmonats), Schwindel (möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie)
Gelegentlich: Synkope (möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie)*
Augenerkrankungen
Sehr häufig: lichtbedingte visuelle Phänomene (Phosphene): Diese von 14,5% der Patienten beobachtete Störung wird als eine vorübergehend erhöhte Lichtintensität in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben. Sie werden gewöhnlich durch plötzliche Lichtstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Phosphene treten in der Regel in den ersten beiden Behandlungsmonaten auf. Danach können sie wiederholt auftreten. In der Regel sind Phosphene leicht bis mässig stark ausgeprägt. In den meisten Fällen verschwinden sie im Laufe der Behandlung (77,5% der Fälle) oder nach dem Absetzen der Behandlung. Weniger als 1% der Patienten änderte aufgrund von Phosphenen die alltäglichen Gewohnheiten oder brach die Behandlung ab.
Häufig: verschwommenes Sehen
Gelegentlich: Diplopie, vermindertes Sehvermögen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Schwindel
Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie: bei 3,3% der Patienten insbesondere innerhalb der ersten zwei bis drei Monate nach Behandlungsbeginn; 0,5% der Patienten erlitten eine schwere Bradykardie mit nicht mehr als 40 Herzschlägen pro Minute, AV-Block 1. Grades (AVB I – Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG), ventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie*
Gelegentlich: Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen, Kammerflimmern*
Selten*: Torsades de pointes
Sehr selten: AV-Block 2. und 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom
Die folgenden Ereignisse wurden in klinischen Studien in ähnlicher Häufigkeit wie bei Vergleichspräparaten berichtet und/oder standen in möglichem Zusammenhang mit der Grunderkrankung: Sinusarrhythmien, instabile Angina pectoris, Verschlechterung der Angina pectoris, Vorhofflimmern, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt und ventrikuläre Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Unkontrollierter Blutdruck
Gelegentlich: Hypotonie (möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, Bauchschmerzen*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Angioödem*, Hautausschlag*
Selten: Erythem*, Pruritus*, Urtikaria*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Müdigkeit (möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie)*, Asthenie (möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie)*
Selten: Unwohlsein (möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie)*
Untersuchungen
Gelegentlich: Erhöhung der Kreatininwerte im Blut, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG
* Die Häufigkeit für unerwünschte Ereignisse, die nach der Markteinführung gemeldet wurden (Spontanberichte), wurde anhand von Daten aus klinischen Studien berechnet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Carvedilol
Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Schwächegefühl sind üblicherweise von leichtem Schweregrad und treten mit höherer Wahrscheinlichkeit zu Beginn der Behandlung auf.
Herzinsuffizienz ist ein häufig gemeldetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo als auch mit Carvedilol behandelten Patienten (14,5% bzw. 15.4% bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt).
Im Rahmen einer Therapie mit Carvedilol wurden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz reversible Verschlechterungen der Nierenfunktion beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Vor allem nicht selektive Betablocker können für die Progression vom latenten Diabetes zum offenen Diabetes, für die Verschlechterung eines manifesten Diabetes und zur Beeinträchtigung der Blutzuckerregulierung verantwortlich sein. In seltenen Fällen kann während der Behandlung mit Carvedilol der Kohlenhydratstoffwechsel ebenfalls geringfügig gestört sein.
Carvedilol kann bei Frauen Harninkontinenz verursachen. Diese Störung verschwindet, wenn die Behandlung beendet wird.
Ivabradin
Ivabradin in Kombination mit einem Betablocker
In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit Patienten, bereits unter Betablockern ist das Profil der gemeldeten Nebenwirkungen ähnlich wie das vorherige. Allerdings betrug die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei der Kombination Ivabradin-Betablocker 9,1% im Vergleich zu 2,7% für die Kombination Placebo-Betablocker. Dieser Unterschied ist vor allem auf eine erhöhte Inzidenz von Bradykardie zurückzuführen (4,2% gegenüber 0,5%), die am häufigsten asymptomatisch verläuft (3,1% gegenüber 0,5%).
In der SIGNIFY-Studie wurde Vorhofflimmern bei 5,3% der Patienten, die Ivabradin einnahmen, beobachtet (im Vergleich zu 3,8% in der Placebogruppe). In einer gepoolten Analyse aller doppelblinden Studien der Phasen II und III mit einer Mindestdauer von drei Monaten, die insgesamt mehr als 40'000 Patienten einschloss, betrug die Inzidenz von Vorhofflimmern 4,86% bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt wurden, und 4,08% in den Kontrollgruppen (RR 1,26, 95% KI [1,15–1,39]).
In der SHIFT-Studie wurde die ventrikuläre Tachykardie als häufige unerwünschte Wirkung mit einer Inzidenz von 1,86% in der ivabradine Gruppe gegenüber 2,15% in der Placebogruppe berichtet.

Überdosierung

Es liegen keine Informationen über eine Überdosierung mit Carivalan beim Menschen vor.
Symptome
In Verbindung mit Carvedilol
Im Falle einer Überdosierung kann es zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Herzstillstand kommen. Atemnot, Bronchospasmen, Erbrechen, veränderter Bewusstseinszustand und generalisierte Krampfanfälle können ebenfalls auftreten.
In Verbindung mit Ivabradin
Eine Überdosierung kann zu einer schweren und protrahierten Bradykardie führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Behandlung
Neben allgemeinen Massnahmen muss gegebenenfalls unter intensivmedizinischen Bedingungen die Überwachung und Korrektur der Vitalzeichen erfolgen. Innerhalb von vier Stunden nach Einnahme können eine Magenspülung, Aktivkohle und induziertes Erbrechen die gastro-intestinale Absorption von Carvedilol verringern.
Die Patienten sind in Rückenlage zu bringen. Bei schwerer Bradykardie, die symptomatisch in einer spezialisierten Umgebung zu behandeln ist, können 0,5 bis 2 mg Atropin intravenös (i.v.) und/oder 1 bis 10 mg Glucagon i.v. (gefolgt von einer langsamen i.v.-Infusion von 2 bis 5 mg/Stunde, falls erforderlich) gegeben werden. Zur Unterstützung der Ventrikelfunktion wird die intravenöse Gabe von Glucagon oder Sympathomimetika (z.B. Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin, abhängig von Körpergewicht und Wirkung) empfohlen. Im Falle einer hämodynamisch schlecht vertragenen Bradykardie ist eine symptomatische Behandlung mit intravenösen betastimulierenden Wirkstoffen wie Isoprenalin in Betracht zu ziehen. Vorübergehend kann bei Bedarf ein kardialer elektrischer Schrittmacher verwendet werden. Eine ausgeprägte Hypotonie kann durch intravenöse Flüssigkeitszufuhr behandelt werden.
Ist ein positiv inotroper Effekt erforderlich, ist die Gabe eines Phosphodiesterase-Hemmers wie Milrinon in Erwägung zu ziehen. Bei arzneimittelresistenter Bradykardie kann die Einleitung einer Herzschrittmacher-Therapie erforderlich sein. Sofern im Intoxikationsbild eine periphere Vasodilatation überwiegt, ist Norfenefrin oder Noradrenalin unter ständiger Kreislaufüberwachung zu verabreichen, entweder 5 bis 10 Mikrogramm i.v., mit wiederholter Gabe je nach Ansprechen des arteriellen Blutdrucks, oder 5 Mikrogramm pro Minute als Infusion und entsprechend dem arteriellen Blutdruck.
Bei Bronchospasmen können β-Sympathomimetika (als Aerosol oder intravenös) oder Aminophyllin i.v. als langsame Injektion oder Infusion gegeben werden.
Bei Konvulsionen wird die langsame intravenöse Injektion von Diazepam oder Clonazepam empfohlen.
Bei einer schweren Überdosierung mit Schocksymptome muss die symptomatische Behandlung ausreichend lange fortgesetzt werden, da eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit und Umverteilung von Carvedilol aus tieferen Kompartimenten zu erwarten sind. Daher ist die symptomatische Behandlung fortzusetzen, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert. Die Behandlungsdauer ist abhängig vom Schweregrad der Überdosierung.
Carvedilol wird nicht durch Dialyse eliminiert, da der Wirkstoff, wahrscheinlich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung, nicht dialysierbar ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C07FX06
Wirkungsmechanismus
Carvedilol
Carvedilol ist ein vasodilatierender, nicht selektiver Betablocker, der den peripheren Gefässwiderstand durch selektive alpha-1-Rezeptorblockade verringert und das Renin-Angiotensin-System durch nicht selektive beta-Rezeptorblockade unterdrückt.
Die Plasma-Renin-Aktivität wird verringert und eine Flüssigkeitsretention tritt selten auf.
Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität. Wie Propranolol hat es membranstabilisierende Eigenschaften.
Carvedilol ist ein Razemat aus zwei Stereoisomeren. In Tierversuchen zeigten beide Enantiomere alpha-Adrenozeptor-blockierende Merkmale. Die nicht selektive beta-1- und beta-2-Adrenozeptor-Blockade wird hauptsächlich dem S(–) Enantiomer zugeschrieben.
Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und dessen Metaboliten wurden in in vitro Studien und in vivo tierexperimentellen Studien sowie bei einer Reihe von humanen Zelltypen in vitro nachgewiesen.
Ivabradin
Ivabradin ist ein rein herzfrequenzsenkender Wirkstoff, der eine selektive und spezifische Hemmung des If-Stromes bewirkt, welcher die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten kontrolliert und die Herzfrequenz reguliert.
Die kardialen Wirkungen sind spezifisch für den Sinusknoten und haben weder Einfluss auf intraatriale, atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Überleitungszeiten noch auf die myokardiale Kontraktilität oder die ventrikuläre Repolarisation. In experimentellen Modellen bleibt die Anpassung der myokardialen Kontraktilität, des Herzzeitvolumens, der durchschnittlichen Koronarperfusion und der unter Belastung beobachteten Gefässwiderstände erhalten.
In Tierversuchsmodellen der Belastungsischämie (Ursache für Angina pectoris beim Menschen) verringert Ivabradin signifikant die Myokardischämie sowie die auf der «Betäubung» des Myokards beruhende Störung der myokardialen Kontraktilität («Stunning»). Die myokardiale Kontraktilität wird mit Ivabradin schneller wieder hergestellt als bei der Behandlung mit Betablockern.
Ivabradin kann auch Effekte auf den Netzhautstrom Ih haben, der dem If-Strom des Herzens ähnelt. Er ist beteiligt an der temporären Auflösung des visuellen Systems, indem er die Antwort der Netzhaut auf helle Lichtreize verkürzt. Unter Trigger-Bedingungen (so wie schnelle Lichtstärkenänderungen) ist die teilweise Hemmung des Ih-Stroms durch Ivabradin Ursache der lichtbedingten Symptome, die gelegentlich von Patienten wahrgenommen werden. Lichtbedingte Symptome (Phosphene) werden als vorübergehend erhöhte Lichtintensität in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakodynamik
Carvedilol
Bei hypertensiven Patienten geht eine Blutdrucksenkung nicht mit einem gleichzeitigen Anstieg des peripheren Gefässwiderstands einher, wie dies bei reinen Betablockern beobachtet wurde. Die Herzfrequenz wird geringfügig verringert. Das Schlagvolumen bleibt unverändert. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben ebenso wie der periphere Blutfluss im normalen Bereich. Daher kommt es selten zu kalten Extremitäten, die bei Betablockern häufig auftreten. Bei hypertensiven Patienten erhöht Carvedilol die Noradrenalinkonzentration im Plasma.
Bei der langfristigen Behandlung von Patienten mit Angina pectoris zeigte Carvedilol eine antiischämische und schmerzlindernde Wirkung. In hämodynamischen Studien senkte Carvedilol die ventrikuläre Vor- und Nachlast.
Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder kongestiver Herzinsuffizienz wirkt sich Carvedilol auf die Hämodynamik sowie die Ejektionsfraktion und die Grösse der linken Herzkammer günstig aus. Bei Herzinsuffizienzpatienten verringert Carvedilol die Mortalität und die Notwendigkeit einer kardiovaskulär bedingten Hospitalisierung.
Carvedilol wirkt sich weder auf das Serumlipidprofil noch auf die Elektrolyte ungünstig aus. Das Verhältnis von High-Density- zu Low-Density-Lipoproteinen bleibt normal.
Ivabradin
Die hauptsächliche pharmakodynamische Eigenschaft von Ivabradin beim Menschen ist eine spezifische und dosisabhängige Herzfrequenzsenkung.
Bei den gewöhnlich empfohlenen Dosierungen sinkt die Herzfrequenz sowohl in der Ruhestellung als auch unter Belastung um etwa 10 Schläge pro Minute (bpm). Dies führt zu einer Verringerung der Herzarbeit und des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.
Eine durchschnittliche Reduzierung der Herzfrequenz um 20 bpm wurde mit einer Dosierung von 20 mg zweimal täglich erzielt, ohne dass dabei Verträglichkeitsprobleme beobachtet wurden. Die Analyse der Herzfrequenzsenkung zeigt eine Tendenz zum Plateaueffekt bei hohen Dosierungen. Das Risiko einer schweren oder schlecht tolerierten Bradykardie ist somit sehr gering. Ivabradin hat keinen Einfluss auf die intrakardiale Erregungsleitung, die Kontraktilität (keine negativ inotrope Wirkung) oder die ventrikuläre Repolarisation:
·In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keinen Einfluss auf atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Erregungsleitungszeiten oder korrigierte QT-Intervalle.
·Spezifische Studien an über 100 Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion ergaben, dass während einer Ivabradin-Therapie die myokardiale Kontraktilität aufrecht erhalten bleibt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Carvedilol
Klinische Studien haben gezeigt, dass das Gleichgewicht zwischen Vasodilatation und der betablockierenden Wirkung von Carvedilol zu folgenden hämodynamischen und metabolischen Wirkungen führt:
·Bei hypertensiven Patienten geht eine Blutdrucksenkung nicht mit einem Anstieg des totalen peripheren Gefässwiderstandes einher.
·Die Herzfrequenz bleibt unverändert oder kann geringfügig sinken.
·Die renale Durchblutung und die glomeruläre Filtration sind nicht modifiziert.
·Carvedilol erhält die periphere Durchblutung aufrecht, sodass die Extremitäten nur in Ausnahmefällen kalt werden.
·Das Verhältnis zwischen HDL und LDL bleibt normal.
·Die Serumelektrolytwerte sind nicht modifiziert.
·Carvedilol stimuliert nicht das Renin-Angiotensin-System, sondern senkt die Plasmakonzentration von Renin. Wasserretention wird selten beobachtet.
·Bei Herzinsuffizienzpatienten wirkte sich Carvedilol günstig auf die Hämodynamik aus und führte zu einer Verbesserung der Grösse und Auswurffraktion der linken Herzkammer. Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit zeigte Carvedilol antiischämische und antianginöse Eigenschaften. Carvedilol senkt die ventrikuläre Vor- und Nachlast.
In einer gross angelegten, multizentrischen, placebokontrollierten Doppelblindstudie zur Mortalität (COPERNICUS) wurden 2'289 Patienten mit stabiler, schwerer chronischer Herzinsuffizienz ischämischer oder nicht ischämischer Ursache, die eine Standard-Therapie erhielten, randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit Carvedilol (1'156 Patienten) oder einem Placebo (1'133 Patienten). Die Patienten litten an einer systolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels und wiesen eine durchschnittliche Auswurffraktion von weniger als 20% auf. Die Gesamtmortalität war um 35% verringert und betrug 19,7% in der Placebogruppe und 12,8% in der Carvedilolgruppe (Proportional-Hazards-Modell nach Cox, p = 0,00013). Die positive Wirkung von Carvedilol auf die Mortalität war in allen untersuchten Untergruppen konstant. Das Auftreten von plötzlichem Herztod war in der Carvedilolgruppe um 41% reduziert (4,2% gegenüber 7,8%). Die kombinierten sekundären Endpunkte (Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz, Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herz-Kreislauf-Krankheiten sowie Mortalität und Hospitalisierungen ohne Rücksicht auf die Ursache) waren in der Carvedilolgruppe im Vergleich zur Placebogruppe ausnahmslos signifikant verbessert (Reduktion um 31%, 27% bzw. 24%, p = 0,00004). Die Inzidenz schwerer unerwünschter Wirkungen während der Studie war in der Carvedilolgruppe geringer (39,0% gegenüber 45,4%). Zu Behandlungsbeginn war die Inzidenz einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz in beiden Gruppen vergleichbar. Die Häufigkeit einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz während der Studie war in der Carvedilolgruppe geringer (14,5% gegenüber 21,1%).
Ivabradin
Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ivabradin wurde in fünf doppelblinden, randomisierten Studien untersucht (drei Studien im Vergleich zu einem Placebo und jeweils eine im Vergleich zu Atenolol und Amlodipin). An diesen Studien nahmen insgesamt 4'111 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris teil. Davon wurden 2'617 mit Ivabradin behandelt.
Die Wirksamkeit von Ivabradin (5 mg zweimal täglich) wurde bei allen Belastungstestparametern innerhalb von drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn gezeigt. Diese Wirksamkeit bestätigte sich auch bei einer Dosierung von 7,5 mg zweimal täglich. Der zusätzliche Effekt gegenüber einer Dosierung von 5 mg zweimal täglich wurde insbesondere in einer referenzkontrollierten Studie (im Vergleich zu Atenolol) festgestellt: Die gesamte Belastungsdauer bei den niedrigsten Plasmaspiegeln stieg nach einer einmonatigen Behandlung mit Ivabradin 5 mg zweimal täglich um etwa eine Minute an und verlängerte sich um rund 25 Sekunden nach einer zusätzlichen dreimonatigen Behandlung mit Ivabradin bei einer Dosierung von 7,5 mg zweimal täglich. In dieser Studie wurde die antianginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber bestätigt. Die Wirksamkeitsergebnisse der Dosierungen zu 5 und 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich waren konsistent in allen Studien und im Hinblick auf alle Parameter der Belastungstests (gesamte Belastungsdauer, Zeit bis zu limitierender Angina, Zeit bis zum Beginn der Angina und Zeit bis zur ST-Streckensenkung um 1 mm) und gingen mit einer Senkung der Häufigkeit von Angina-Pectoris-Anfällen um etwa 70% einher. Indem Ivabradin zweimal täglich verabreicht wurde, konnte die Wirksamkeit über 24 Stunden konstant aufrechterhalten werden.
In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 889 Patienten zeigte Ivabradin in Kombination mit Atenolol (einmal täglich 50 mg) zusätzliche Wirksamkeit bei allen Belastungstestparametern zum Zeitpunkt der Talspiegelkonzentration (12 Stunden nach der Einnahme).
Die Wirksamkeit von Ivabradin hielt im gesamten Verlauf der drei- oder viermonatigen Behandlungsperioden der Wirksamkeitsstudien an. Es gab keinen Hinweis auf eine pharmakologische Toleranzentwicklung (Wirksamkeit Senkung) während der Behandlung oder auf einen Rebound-Effekt nach abruptem Absetzen der Behandlung. Die langfristige Wirksamkeit von Ivabradin zur Behandlung von Angina-pectoris-Symptomen hat sich in einer einjährigen Studie mit über 1'000 Patienten bestätigt, die mit 5 oder 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich behandelt wurden. Die antianginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin stand in Zusammenhang mit einer dosisabhängigen Herzfrequenzsenkung und einer signifikanten Senkung des «Rate Pressure Product» (Herzfrequenz x systolischer Blutdruck) in Ruhe und unter Belastung. Keine Auswirkungen auf den Blutdruck wurden beobachtet.
Die gross angelegte Studie BEAUTIFUL wurde mit 10'917 Patienten durchgeführt, die an koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF <40%) litten und bereits eine optimale Basistherapie erhielten (86,9% der Patienten erhielten Betablocker). Hauptwirksamkeitskriterium war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes und Hospitalisierung wegen neu auftretender oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt keinen Unterschied zwischen der Ivabradin- und der Placebogruppe (relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,00, p = 0,945).
In einer Post-hoc-Studie einer Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris zum Zeitpunkt der Randomisierung (n = 1'507) wurde kein Sicherheitsproblem in Bezug auf kardiovaskulären Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Herzinsuffizienz identifiziert (Ivabradin 12,0% gegenüber Placebo 15,5%, p = 0,05).
19'102 Patienten mit koronarer Herzerkrankung und ohne klinische Herzinsuffizienz (LVEF >40%), die bereits eine optimale Therapie erhielten, nahmen an der gross angelegten Studie SIGNIFY teil. Es wurde ein Therapieschema gewählt, das höher als die zugelassene Dosierung war: Die Startdosierung betrug 7,5 mg zweimal täglich (5 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von mindestens 75 Jahre) und wurde dann auf bis zu 10 mg zweimal täglich gesteigert. Das Hauptwirksamkeitskriterium war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Die Studie zeigte keinen Unterschied zwischen der Ivabradin- und der Placebogruppe bei der Häufigkeit des primären kombinierten Endpunkts (relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardie wurde bei 17,9% der Patienten in der Ivabradingruppe berichtet (2,1% in der Placebogruppe). 7,1% der Patienten erhielten während der Studie zusätzlich Verapamil, Diltiazem oder starke CYP3A4-Inhibitoren.
Es wurde ein kleiner, doch statistisch signifikanter Anstieg des primären zusammengesetzten Endpunkts in einer zuvor festgelegten Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris beobachtet, deren Erkrankung zu Behandlungsbeginn den CCS-Grad II oder darüber aufwies (n = 12'049) (jährliche Inzidenzrate 3,4% gegenüber 2,9%, relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,18, p = 0,018). In der Subgruppe der Patienten mit symptomatischer Angina pectoris mit CCS-Grad ≥ I (n = 14'286) war dieser signifikante Unterschied jedoch nicht festzustellen (relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,11, p = 0,110). Diese Ergebnisse sind nicht vollständig auf die in der Studie verwendete höhere Dosierung zurückzuführen, die über der zugelassenen Dosierung liegt.
An einer Studie zur Morbidität und Mortalität (SHIFT) nahmen 6'505 Erwachsene mit mässigen bis schweren Symptomen chronischer Herzinsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF ≤35%) teil.
SHIFT war eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie.
Die Teilnehmer dieser Studie litten unter einer systolischen, chronischen Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II (48,7% der Population), III (49,5%) und IV (1,7%), die seit mindestens vier Wochen stabil war, waren innert der letzten 12 Monate aufgrund der Verschlimmerung der Herzinsuffizienz hospitalisiert worden und wiesen bei der Inklusion einen Sinusrhythmus mit einer Ruhefrequenz von ≥70 bpm auf. Die Patienten erhielten eine Standardtherapie, inklusive Betablocker (89%), ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Antagonisten (91%), Diuretika (83%), Aldosteron-Antagonisten (60%) und Digitalis-Präparate (22%). In der Ivabradingruppe lag die durchschnittliche Dosis bei 6,4 ± 1,4 mg zweimal täglich. Der mediane Beobachtungszeitraum betrug 22,9 Monate.
Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität (inklusive unbekannte Todesursache) und Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte eine klinisch und statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos um 18% im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt (Hazard Ratio Ivabradin zu Placebo: 0,82, 95% KI [0,75; 0,90], p <0,0001). Die Reduktion des absoluten Risikos betrug 4,2%. Die Wirkung trat innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn ein und war in den 6 Monaten nach Behandlungsbeginn signifikant.
Die Reduktion des Auftretens des primären Endpunktes wurde gleichermassen beobachtet, unabhängig von Geschlecht, der NYHA-Klasse, der Einnahme oder nicht von Betablockern, der ischämischer Ätiologie oder nicht, der Herzinsuffizienz und der vorgeschichtlichen Diabetes oder Hypertonie.
Behandlungseffekt auf den primären kombinierten Endpunkt, seine Komponenten und die sekundären Endpunkte.

Eine Verbesserung der NYHA-Klasse wurde in der letzten Beurteilung beobachtet: 887 Patienten (28%) der Ivabradingruppe wiesen eine Verbesserung auf (gegenüber 776 [24%] der Placebogruppe [p = 0,001]).
Die Behandlung mit Ivabradin war mit einer durchschnittlichen Verringerung der Herzfrequenz um 11 bpm im Vergleich zur Placebogruppe verbunden (Referenzwert 80 bpm); diese blieb während der gesamten Dauer der Studie erhalten.
In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 725 Patienten zeigte Ivabradin in Kombination mit Amlodipin zum Zeitpunkt des Wirkminimums (12 Stunden nach der Einnahme) keine zusätzliche Wirksamkeit, wohingegen zum Zeitpunkt des Wirkmaximums (3-4 Stunden nach der Einnahme) eine zusätzliche Wirkung nachgewiesen werden konnte.
In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 97 Patienten wurden mithilfe spezifischer ophthalmologischer Untersuchungen (insbesondere Elektroretinogramm, statische und kinetische Perimetrie, Farbsehvermögen, Sehschärfe) Daten erhoben, um die Funktion des Zapfen- und Stäbchensystems und des aufsteigenden visuellen Signalwegs zu dokumentieren. Dabei wurde bei den Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris, die seit über 3 Jahren mit Ivabradin behandelt wurden, keine retinale Toxizität festgestellt.

Pharmakokinetik

Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption von Ivabradin und Carvedilol aus Carivalan unterscheiden sich nicht signifikant von der Geschwindigkeit und dem Ausmass der Absorption bei der Einnahme von Ivabradin und Carvedilol als Einzelsubstanzen.
Carvedilol
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Carvedilol beträgt etwa 25%. Die maximale Plasmakonzentration wird ungefähr eine Stunde nach der Einnahme erreicht. Zwischen Dosis und Plasmakonzentration besteht eine lineare Beziehung. Bei Patienten mit langsamer Debrisoquin-Hydroxylierung erhöhte sich die Plasmakonzentration von Carvedilol auf das Zwei- bis Dreifache im Vergleich zu schnellen Debrisoquin-Metabolisierern. Die Bioverfügbarkeit wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst, allerdings wird die maximale Plasmakonzentration später erreicht.
Distribution
Carvedilol ist hoch lipophil. Die Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 98 bis 99%. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg.
Metabolismus
Carvedilol wird umfassend zu verschiedenen Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich biliär ausgeschieden werden. Der First-Pass-Effekt nach oraler Anwendung liegt bei etwa 60 bis 75%. Der enterohepatische Kreislauf der Ausgangssubstanz wurde in Tierstudien nachgewiesen.
Carvedilol wird in der Leber hauptsächlich durch Oxidierung des aromatischen Rings und Glucuronidierung metabolisiert. Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen drei aktive Metaboliten mit betablockierender Aktivität. Die vasodilatierende Wirkung dieser drei aktiven Metaboliten ist im Vergleich zu Carvedilol schwach. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die betablockierende Aktivität des 4-Hydroxyphenol-Metaboliten ungefähr 13-mal höher ist als jene von Carvedilol. Allerdings sind die Konzentrationen des Metaboliten beim Menschen etwa 10-mal geringer als jene von Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind hochwirksame Antioxidanzien mit einer 30- bis 80-fach höheren Wirkstärke als jene von Carvedilol.
Die oxidative Metabolisierung von Carvedilol ist stereoselektiv. Das R-Enantiomer wird hauptsächlich durch CYP2D6 und CYP1A2 metabolisiert, während das S-Enantiomer überwiegend durch CYP2C9 und in einem geringeren Ausmass durch CYP2D6 metabolisiert wird. Andere an der Metabolisierung von Carvedilol beteiligte CYP450-Isoenzyme sind CYP3A4, CYP2E1 und CYP2C19. Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist ungefähr doppelt so hoch wie die Plasmakonzentration von S-Carvedilol. Das R-Enantiomer wird überwiegend mittels Hydroxylierung metabolisiert. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern kann die Plasmakonzentration von Carvedilol (hauptsächlich des R-Enantiomers) ansteigen, wodurch eine Verstärkung der alphablockierenden Aktivität erfolgt.
Elimination
Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Carvedilol schwankt zwischen 6 und 10 Stunden. Die Plasma-Clearance liegt bei ungefähr 590 ml/min. Die Elimination erfolgt überwiegend biliär. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Stuhl. Ein geringer Teil wird renal in Form von Metaboliten ausgeschieden.
Spezielle Patientengruppen
·Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird vom Alter beeinflusst. Bei älteren Patienten sind die Plasmaspiegel von Carvedilol etwa 50% höher als bei jungen Patienten.
·Leberinsuffizienz: In einer Studie bei Patienten mit Leberzirrhose war die Bioverfügbarkeit von Carvedilol viermal, die maximale Plasmakonzentration fünfmal und das Verteilungsvolumen dreimal höher als bei gesunden Probanden.
·Niereninsuffizienz: Bei einigen hypertensiven Patienten mit mässiger (Kreatinin-Clearance 20 bis 30 ml/min) oder schwerer (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) Niereninsuffizienz war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der Plasmakonzentration von Carvedilol um ungefähr 40 bis 55% zu beobachten. Die Ergebnisse wiesen jedoch erhebliche Schwankungen auf.
Ivabradin
Unter physiologischen Bedingungen wird Ivabradin schnell aus den Tabletten freigesetzt und ist gut wasserlöslich (>10 mg/ml). Ivabradin ist das S-Enantiomer und zeigte in vivo keine Biokonversion. Das N-demethylierte Derivat von Ivabradin wurde als aktiver Hauptmetabolit beim Menschen identifiziert.
Absorption und Bioverfügbarkeit
Ivabradin wird nach oraler Anwendung schnell und fast vollständig absorbiert, der maximale Plasmaspiegel wird in nüchternem Zustand nach etwa 1,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Filmtabletten liegt aufgrund des First-Pass-Effekts im Darm und in der Leber bei etwa 40%.
Durch Nahrung wird die Absorption um etwa eine Stunde verzögert und die Plasmaexposition um 20 bis 30% erhöht. Es wird empfohlen, die Tablette zu den Mahlzeiten einzunehmen, um intraindividuelle Unterschiede der Plasmaexposition zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Ivabradin wird zu etwa 70% an Plasmaproteine gebunden und hat bei Patienten im Steady-State ein Verteilungsvolumen von annähernd 100 l. Die maximale Plasmakonzentration nach einer chronischen Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich beträgt etwa 20 ng/ml. Die durchschnittliche Plasmakonzentration beträgt im Steady-State 10 ng/ml.
Metabolismus
Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm ausschliesslich durch Oxidation über das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-demethylierte (S18982) Derivat, dessen Plasmaspiegel bei rund 40% bezogen auf den Hauptbestandteil bei ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften liegt. Die Metabolisierung dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenfalls über CYP3A4. Ivabradin hat nur eine geringe Affinität zu CYP3A4 und zeigt keine klinisch signifikante Hemmung oder Induktion dieses Cytochroms. Daher ist eine Veränderung des Metabolismus oder der Plasmakonzentration von CYP3A4-Substraten unwahrscheinlich. Umgekehrt können starke Hemmer und Induktoren von CYP3A4 die Ivabradin-Plasmakonzentration erheblich beeinflussen (siehe «Interaktionen»).
Elimination
Ivabradin wird mit einer Haupt-Halbwertszeit von 2 Stunden (70 bis 75% der AUC) im Plasma und einer effektiven Halbwertszeit von 11 Stunden eliminiert. Die Gesamtclearance beträgt etwa 400 ml/min und die renale Clearance etwa 70 ml/min. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt in gleichem Masse über den Stuhl und den Urin. Etwa 4% einer oralen Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
Linearität/Nichtlinearität
Die Kinetik von Ivabradin ist linear und zeitunabhängig.
Spezielle Patientengruppen
·Ältere Patienten: Zwischen älteren (≥65 Jahre) oder sehr alten Patienten (≥75 Jahre) und der Gesamtpopulation wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC und Cmax) festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
·Niereninsuffizienz: Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 15 und 60 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Ivabradin ist minimal, da die renale Clearance einen geringen Anteil (etwa 20%) an der kompletten Elimination von Ivabradin und dessen Hauptmetaboliten S18982 hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
·Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit einer leichten Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score bis zu 7) ist die Konzentration von ungebundenem Ivabradin und dem aktiven Hauptmetaboliten um etwa 20% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es stehen nicht ausreichend Daten zur Verfügung, um Rückschlüsse bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz zu ziehen. Es stehen keine Daten zur Verfügung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge (PK/PD)
Eine Analyse des Zusammenhangs zwischen PK und PD ergab, dass bei Dosen von bis zu 15 bis 20 mg zweimal täglich die Herzfrequenzsenkung nahezu linear zur steigenden Ivabradin- und S18982-Plasmakonzentration ist. Bei höheren Dosierungen ist die Herzfrequenzsenkung nicht mehr proportional zur Ivabradin-Plasmakonzentration und scheint ein Plateau zu erreichen. Eine hohe Ivabradin-Exposition, die im Zusammenhang mit einer Gabe in Kombination mit starken CYP3A4-Hemmern auftreten kann, könnte zu einer übermässigen Herzfrequenzsenkung führen; dieses Risiko ist in Kombination mit mässigen CYP3A4-Hemmern geringer (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).

Präklinische Daten

Carvedilol
Carvedilol erwies sich in In-vitro- und In-vivo-Tests an Säugern und Nichtsäugern nicht als mutagen.
In an Ratten und Mäusen durchgeführten Karzinogenitätsstudien zeigte Carvedilol keine karzinogene Wirkung. Dabei wurden Dosierungen von bis zu 75 mg/kg bzw. 200 mg/kg verwendet (das 38- bis 100-Fache der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis [MRHD]; diese beträgt 100 mg Carvedilol pro Tag und somit das Doppelte der in Carivalan enthaltenen Tagesmaximaldosis von Carvedilol [25 mg zweimal täglich]).
In Tierversuchen wurden keine teratogenen Eigenschaften festgestellt. Dosen von über 60 mg/kg (>30-Fache der MRHD) führten zu einer Verlangsamung des Wachstums und der Entwicklung der Jungtiere. Bei Ratten und Kaninchen wurden bei Dosen von 200 mg/kg bzw. 75 mg/kg (das 38- bis 100-Fache der MRHD von 100 mg/Tag) embryotoxische Wirkungen (erhöhte Todesrate nach der Implantation), jedoch keine Missbildungen beobachtet. Betablocker verringern die Perfusion der Plazenta, was zum Tod des Fötus im Uterus und zu unreifen Neugeborenen und Frühgeburten führen kann. Zudem wurde in Tierversuchen gezeigt, dass Carvedilol die Plazentaschranke passiert; die Möglichkeit einer Alpha- oder Betablockade beim menschlichen Fötus oder Neugeborenen muss darum in Betracht gezogen werden. Bei anderen Alpha- und Betablockern gingen diese Effekte mit peri- und neonatalen Störungen einher (Bradykardie, Hypotonie, Atembeschwerden, Hypoglykämie, Hypothermie). Das Risiko kardialer und pulmonaler Komplikationen bei Neugeborenen kann in der postnatalen Phase erhöht sein. Die Verabreichung von Carvedilol an erwachsene weibliche Ratten in toxischen Dosen (>200 mg/kg, >100-Fache der MRHD von 100 mg/Tag) führte zu Fertilitätsstörungen (keine oder seltene Paarung, weniger Corpus luteum und Implantationen).
Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Carvedilol und dessen Metaboliten (ebenso wie andere Betablocker) in die Muttermilch übergehen. Die Mortalität eine Woche nach der Geburt junger Ratten die im ersten Schwangerschaftsdrittel bis zum 22. Tag der Stillperiode Dosen von 60 mg/kg/Tag erhielten (das 30-Fache der MRHD von 100 mg/Tag), war erhöht.
Ivabradin
Reproduktionstoxizitätsstudien zeigten keinen Effekt von Ivabradin auf die Fertilität von Ratten beider Geschlechter. Bei der Behandlung trächtiger Tiere während der Organogenese mit Expositionswerten, die der therapeutischen Dosis weitgehend entsprechen, wurde eine erhöhte Inzidenz von Föten mit Herzfehlern bei der Ratte und eine geringe Anzahl von Föten mit Ektrodaktylie beim Kaninchen beobachtet.
Bei Hunden, die ein Jahr lang Ivabradin erhielten (Dosen von 2, 7 oder 24 mg/kg/Tag), wurden reversible Veränderungen der Netzhautfunktion beobachtet, die aber nicht mit einer Schädigung der okulären Strukturen zusammenhingen. Diese Daten entsprechen der pharmakologischen Wirkung von Ivabradin auf den durch Hyperpolarisation aktivierten Ih-Strom in der Netzhaut, der weitgehend dem Herzschrittmacherstrom If ähnelt.
Sonstige Langzeitstudien mit wiederholter Gabe und Studien zur Karzinogenität zeigten keine klinisch relevanten Veränderungen.
Nach eingehender Überprüfung und Analyse von Daten aus einer Reihe von In-vivo- und In-vitro- Genotoxizitätstests wurden keine Anzeichen von Mutagenität oder signifikanter klastogener Wirkung beobachtet, entsprechend den Zulassungsanforderungen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66213 Swissmedic.

Packungen

CARIVALAN 6,25 mg/5 mg, Filmtabletten in Blisterpackungen: Packungen mit 56 oder 112 Filmtabletten [B]
CARIVALAN 6,25 mg/7,5 mg, Filmtabletten in Blisterpackungen: Packungen mit 56 oder 112 Filmtabletten [B]
CARIVALAN 12,5 mg/5 mg, Filmtabletten in Blisterpackungen: Packungen mit 56 oder 112 Filmtabletten [B]
CARIVALAN 12,5 mg/7,5 mg, Filmtabletten in Blisterpackungen: Packungen mit 56 oder 112 Filmtabletten [B]
CARIVALAN 25 mg/5 mg, Filmtabletten in Blisterpackungen: Packungen mit 56 oder 112 Filmtabletten [B]
CARIVALAN 25 mg/7,5 mg, Filmtabletten in Blisterpackungen: Packungen mit 56 oder 112 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève.

Stand der Information

Oktober 2018.