Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C07FX06
Wirkungsmechanismus
Carvedilol
Carvedilol ist ein vasodilatierender, nicht selektiver Betablocker, der den peripheren Gefässwiderstand durch selektive alpha-1-Rezeptorblockade verringert und das Renin-Angiotensin-System durch nicht selektive beta-Rezeptorblockade unterdrückt.
Die Plasma-Renin-Aktivität wird verringert und eine Flüssigkeitsretention tritt selten auf.
Carvedilol besitzt keine intrinsische sympathomimetische Aktivität. Wie Propranolol hat es membranstabilisierende Eigenschaften.
Carvedilol ist ein Razemat aus zwei Stereoisomeren. In Tierversuchen zeigten beide Enantiomere alpha-Adrenozeptor-blockierende Merkmale. Die nicht selektive beta-1- und beta-2-Adrenozeptor-Blockade wird hauptsächlich dem S(–) Enantiomer zugeschrieben.
Die antioxidativen Eigenschaften von Carvedilol und dessen Metaboliten wurden in in vitro Studien und in vivo tierexperimentellen Studien sowie bei einer Reihe von humanen Zelltypen in vitro nachgewiesen.
Ivabradin
Ivabradin ist ein rein herzfrequenzsenkender Wirkstoff, der eine selektive und spezifische Hemmung des If-Stromes bewirkt, welcher die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten kontrolliert und die Herzfrequenz reguliert.
Die kardialen Wirkungen sind spezifisch für den Sinusknoten und haben weder Einfluss auf intraatriale, atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Überleitungszeiten noch auf die myokardiale Kontraktilität oder die ventrikuläre Repolarisation. In experimentellen Modellen bleibt die Anpassung der myokardialen Kontraktilität, des Herzzeitvolumens, der durchschnittlichen Koronarperfusion und der unter Belastung beobachteten Gefässwiderstände erhalten.
In Tierversuchsmodellen der Belastungsischämie (Ursache für Angina pectoris beim Menschen) verringert Ivabradin signifikant die Myokardischämie sowie die auf der «Betäubung» des Myokards beruhende Störung der myokardialen Kontraktilität («Stunning»). Die myokardiale Kontraktilität wird mit Ivabradin schneller wieder hergestellt als bei der Behandlung mit Betablockern.
Ivabradin kann auch Effekte auf den Netzhautstrom Ih haben, der dem If-Strom des Herzens ähnelt. Er ist beteiligt an der temporären Auflösung des visuellen Systems, indem er die Antwort der Netzhaut auf helle Lichtreize verkürzt. Unter Trigger-Bedingungen (so wie schnelle Lichtstärkenänderungen) ist die teilweise Hemmung des Ih-Stroms durch Ivabradin Ursache der lichtbedingten Symptome, die gelegentlich von Patienten wahrgenommen werden. Lichtbedingte Symptome (Phosphene) werden als vorübergehend erhöhte Lichtintensität in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakodynamik
Carvedilol
Bei hypertensiven Patienten geht eine Blutdrucksenkung nicht mit einem gleichzeitigen Anstieg des peripheren Gefässwiderstands einher, wie dies bei reinen Betablockern beobachtet wurde. Die Herzfrequenz wird geringfügig verringert. Das Schlagvolumen bleibt unverändert. Der renale Blutfluss und die Nierenfunktion bleiben ebenso wie der periphere Blutfluss im normalen Bereich. Daher kommt es selten zu kalten Extremitäten, die bei Betablockern häufig auftreten. Bei hypertensiven Patienten erhöht Carvedilol die Noradrenalinkonzentration im Plasma.
Bei der langfristigen Behandlung von Patienten mit Angina pectoris zeigte Carvedilol eine antiischämische und schmerzlindernde Wirkung. In hämodynamischen Studien senkte Carvedilol die ventrikuläre Vor- und Nachlast.
Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder kongestiver Herzinsuffizienz wirkt sich Carvedilol auf die Hämodynamik sowie die Ejektionsfraktion und die Grösse der linken Herzkammer günstig aus. Bei Herzinsuffizienzpatienten verringert Carvedilol die Mortalität und die Notwendigkeit einer kardiovaskulär bedingten Hospitalisierung.
Carvedilol wirkt sich weder auf das Serumlipidprofil noch auf die Elektrolyte ungünstig aus. Das Verhältnis von High-Density- zu Low-Density-Lipoproteinen bleibt normal.
Ivabradin
Die hauptsächliche pharmakodynamische Eigenschaft von Ivabradin beim Menschen ist eine spezifische und dosisabhängige Herzfrequenzsenkung.
Bei den gewöhnlich empfohlenen Dosierungen sinkt die Herzfrequenz sowohl in der Ruhestellung als auch unter Belastung um etwa 10 Schläge pro Minute (bpm). Dies führt zu einer Verringerung der Herzarbeit und des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.
Eine durchschnittliche Reduzierung der Herzfrequenz um 20 bpm wurde mit einer Dosierung von 20 mg zweimal täglich erzielt, ohne dass dabei Verträglichkeitsprobleme beobachtet wurden. Die Analyse der Herzfrequenzsenkung zeigt eine Tendenz zum Plateaueffekt bei hohen Dosierungen. Das Risiko einer schweren oder schlecht tolerierten Bradykardie ist somit sehr gering. Ivabradin hat keinen Einfluss auf die intrakardiale Erregungsleitung, die Kontraktilität (keine negativ inotrope Wirkung) oder die ventrikuläre Repolarisation:
·In klinischen elektrophysiologischen Studien hatte Ivabradin keinen Einfluss auf atrioventrikuläre oder intraventrikuläre Erregungsleitungszeiten oder korrigierte QT-Intervalle.
·Spezifische Studien an über 100 Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion ergaben, dass während einer Ivabradin-Therapie die myokardiale Kontraktilität aufrecht erhalten bleibt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Carvedilol
Klinische Studien haben gezeigt, dass das Gleichgewicht zwischen Vasodilatation und der betablockierenden Wirkung von Carvedilol zu folgenden hämodynamischen und metabolischen Wirkungen führt:
·Bei hypertensiven Patienten geht eine Blutdrucksenkung nicht mit einem Anstieg des totalen peripheren Gefässwiderstandes einher.
·Die Herzfrequenz bleibt unverändert oder kann geringfügig sinken.
·Die renale Durchblutung und die glomeruläre Filtration sind nicht modifiziert.
·Carvedilol erhält die periphere Durchblutung aufrecht, sodass die Extremitäten nur in Ausnahmefällen kalt werden.
·Das Verhältnis zwischen HDL und LDL bleibt normal.
·Die Serumelektrolytwerte sind nicht modifiziert.
·Carvedilol stimuliert nicht das Renin-Angiotensin-System, sondern senkt die Plasmakonzentration von Renin. Wasserretention wird selten beobachtet.
·Bei Herzinsuffizienzpatienten wirkte sich Carvedilol günstig auf die Hämodynamik aus und führte zu einer Verbesserung der Grösse und Auswurffraktion der linken Herzkammer. Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit zeigte Carvedilol antiischämische und antianginöse Eigenschaften. Carvedilol senkt die ventrikuläre Vor- und Nachlast.
In einer gross angelegten, multizentrischen, placebokontrollierten Doppelblindstudie zur Mortalität (COPERNICUS) wurden 2'289 Patienten mit stabiler, schwerer chronischer Herzinsuffizienz ischämischer oder nicht ischämischer Ursache, die eine Standard-Therapie erhielten, randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit Carvedilol (1'156 Patienten) oder einem Placebo (1'133 Patienten). Die Patienten litten an einer systolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels und wiesen eine durchschnittliche Auswurffraktion von weniger als 20% auf. Die Gesamtmortalität war um 35% verringert und betrug 19,7% in der Placebogruppe und 12,8% in der Carvedilolgruppe (Proportional-Hazards-Modell nach Cox, p = 0,00013). Die positive Wirkung von Carvedilol auf die Mortalität war in allen untersuchten Untergruppen konstant. Das Auftreten von plötzlichem Herztod war in der Carvedilolgruppe um 41% reduziert (4,2% gegenüber 7,8%). Die kombinierten sekundären Endpunkte (Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz, Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herz-Kreislauf-Krankheiten sowie Mortalität und Hospitalisierungen ohne Rücksicht auf die Ursache) waren in der Carvedilolgruppe im Vergleich zur Placebogruppe ausnahmslos signifikant verbessert (Reduktion um 31%, 27% bzw. 24%, p = 0,00004). Die Inzidenz schwerer unerwünschter Wirkungen während der Studie war in der Carvedilolgruppe geringer (39,0% gegenüber 45,4%). Zu Behandlungsbeginn war die Inzidenz einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz in beiden Gruppen vergleichbar. Die Häufigkeit einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz während der Studie war in der Carvedilolgruppe geringer (14,5% gegenüber 21,1%).
Ivabradin
Die antianginöse und antiischämische Wirksamkeit von Ivabradin wurde in fünf doppelblinden, randomisierten Studien untersucht (drei Studien im Vergleich zu einem Placebo und jeweils eine im Vergleich zu Atenolol und Amlodipin). An diesen Studien nahmen insgesamt 4'111 Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris teil. Davon wurden 2'617 mit Ivabradin behandelt.
Die Wirksamkeit von Ivabradin (5 mg zweimal täglich) wurde bei allen Belastungstestparametern innerhalb von drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn gezeigt. Diese Wirksamkeit bestätigte sich auch bei einer Dosierung von 7,5 mg zweimal täglich. Der zusätzliche Effekt gegenüber einer Dosierung von 5 mg zweimal täglich wurde insbesondere in einer referenzkontrollierten Studie (im Vergleich zu Atenolol) festgestellt: Die gesamte Belastungsdauer bei den niedrigsten Plasmaspiegeln stieg nach einer einmonatigen Behandlung mit Ivabradin 5 mg zweimal täglich um etwa eine Minute an und verlängerte sich um rund 25 Sekunden nach einer zusätzlichen dreimonatigen Behandlung mit Ivabradin bei einer Dosierung von 7,5 mg zweimal täglich. In dieser Studie wurde die antianginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber bestätigt. Die Wirksamkeitsergebnisse der Dosierungen zu 5 und 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich waren konsistent in allen Studien und im Hinblick auf alle Parameter der Belastungstests (gesamte Belastungsdauer, Zeit bis zu limitierender Angina, Zeit bis zum Beginn der Angina und Zeit bis zur ST-Streckensenkung um 1 mm) und gingen mit einer Senkung der Häufigkeit von Angina-Pectoris-Anfällen um etwa 70% einher. Indem Ivabradin zweimal täglich verabreicht wurde, konnte die Wirksamkeit über 24 Stunden konstant aufrechterhalten werden.
In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 889 Patienten zeigte Ivabradin in Kombination mit Atenolol (einmal täglich 50 mg) zusätzliche Wirksamkeit bei allen Belastungstestparametern zum Zeitpunkt der Talspiegelkonzentration (12 Stunden nach der Einnahme).
Die Wirksamkeit von Ivabradin hielt im gesamten Verlauf der drei- oder viermonatigen Behandlungsperioden der Wirksamkeitsstudien an. Es gab keinen Hinweis auf eine pharmakologische Toleranzentwicklung (Wirksamkeit Senkung) während der Behandlung oder auf einen Rebound-Effekt nach abruptem Absetzen der Behandlung. Die langfristige Wirksamkeit von Ivabradin zur Behandlung von Angina-pectoris-Symptomen hat sich in einer einjährigen Studie mit über 1'000 Patienten bestätigt, die mit 5 oder 7,5 mg Ivabradin zweimal täglich behandelt wurden. Die antianginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin stand in Zusammenhang mit einer dosisabhängigen Herzfrequenzsenkung und einer signifikanten Senkung des «Rate Pressure Product» (Herzfrequenz x systolischer Blutdruck) in Ruhe und unter Belastung. Keine Auswirkungen auf den Blutdruck wurden beobachtet.
Die gross angelegte Studie BEAUTIFUL wurde mit 10'917 Patienten durchgeführt, die an koronarer Herzkrankheit und linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF <40%) litten und bereits eine optimale Basistherapie erhielten (86,9% der Patienten erhielten Betablocker). Hauptwirksamkeitskriterium war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes und Hospitalisierung wegen neu auftretender oder sich verschlechternder Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt keinen Unterschied zwischen der Ivabradin- und der Placebogruppe (relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,00, p = 0,945).
In einer Post-hoc-Studie einer Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris zum Zeitpunkt der Randomisierung (n = 1'507) wurde kein Sicherheitsproblem in Bezug auf kardiovaskulären Tod, Hospitalisierung wegen akuten Myokardinfarktes oder Herzinsuffizienz identifiziert (Ivabradin 12,0% gegenüber Placebo 15,5%, p = 0,05).
19'102 Patienten mit koronarer Herzerkrankung und ohne klinische Herzinsuffizienz (LVEF >40%), die bereits eine optimale Therapie erhielten, nahmen an der gross angelegten Studie SIGNIFY teil. Es wurde ein Therapieschema gewählt, das höher als die zugelassene Dosierung war: Die Startdosierung betrug 7,5 mg zweimal täglich (5 mg zweimal täglich bei Patienten im Alter von mindestens 75 Jahre) und wurde dann auf bis zu 10 mg zweimal täglich gesteigert. Das Hauptwirksamkeitskriterium war der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Die Studie zeigte keinen Unterschied zwischen der Ivabradin- und der Placebogruppe bei der Häufigkeit des primären kombinierten Endpunkts (relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardie wurde bei 17,9% der Patienten in der Ivabradingruppe berichtet (2,1% in der Placebogruppe). 7,1% der Patienten erhielten während der Studie zusätzlich Verapamil, Diltiazem oder starke CYP3A4-Inhibitoren.
Es wurde ein kleiner, doch statistisch signifikanter Anstieg des primären zusammengesetzten Endpunkts in einer zuvor festgelegten Subgruppe von Patienten mit symptomatischer Angina pectoris beobachtet, deren Erkrankung zu Behandlungsbeginn den CCS-Grad II oder darüber aufwies (n = 12'049) (jährliche Inzidenzrate 3,4% gegenüber 2,9%, relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,18, p = 0,018). In der Subgruppe der Patienten mit symptomatischer Angina pectoris mit CCS-Grad ≥ I (n = 14'286) war dieser signifikante Unterschied jedoch nicht festzustellen (relatives Risiko Ivabradin zu Placebo 1,11, p = 0,110). Diese Ergebnisse sind nicht vollständig auf die in der Studie verwendete höhere Dosierung zurückzuführen, die über der zugelassenen Dosierung liegt.
An einer Studie zur Morbidität und Mortalität (SHIFT) nahmen 6'505 Erwachsene mit mässigen bis schweren Symptomen chronischer Herzinsuffizienz und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF ≤35%) teil.
SHIFT war eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie.
Die Teilnehmer dieser Studie litten unter einer systolischen, chronischen Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II (48,7% der Population), III (49,5%) und IV (1,7%), die seit mindestens vier Wochen stabil war, waren innert der letzten 12 Monate aufgrund der Verschlimmerung der Herzinsuffizienz hospitalisiert worden und wiesen bei der Inklusion einen Sinusrhythmus mit einer Ruhefrequenz von ≥70 bpm auf. Die Patienten erhielten eine Standardtherapie, inklusive Betablocker (89%), ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-II-Antagonisten (91%), Diuretika (83%), Aldosteron-Antagonisten (60%) und Digitalis-Präparate (22%). In der Ivabradingruppe lag die durchschnittliche Dosis bei 6,4 ± 1,4 mg zweimal täglich. Der mediane Beobachtungszeitraum betrug 22,9 Monate.
Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität (inklusive unbekannte Todesursache) und Hospitalisierung wegen Verschlimmerung der Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte eine klinisch und statistisch signifikante Reduktion des relativen Risikos um 18% im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt (Hazard Ratio Ivabradin zu Placebo: 0,82, 95% KI [0,75; 0,90], p <0,0001). Die Reduktion des absoluten Risikos betrug 4,2%. Die Wirkung trat innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn ein und war in den 6 Monaten nach Behandlungsbeginn signifikant.
Die Reduktion des Auftretens des primären Endpunktes wurde gleichermassen beobachtet, unabhängig von Geschlecht, der NYHA-Klasse, der Einnahme oder nicht von Betablockern, der ischämischer Ätiologie oder nicht, der Herzinsuffizienz und der vorgeschichtlichen Diabetes oder Hypertonie.
Behandlungseffekt auf den primären kombinierten Endpunkt, seine Komponenten und die sekundären Endpunkte.

Eine Verbesserung der NYHA-Klasse wurde in der letzten Beurteilung beobachtet: 887 Patienten (28%) der Ivabradingruppe wiesen eine Verbesserung auf (gegenüber 776 [24%] der Placebogruppe [p = 0,001]).
Die Behandlung mit Ivabradin war mit einer durchschnittlichen Verringerung der Herzfrequenz um 11 bpm im Vergleich zur Placebogruppe verbunden (Referenzwert 80 bpm); diese blieb während der gesamten Dauer der Studie erhalten.
In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 725 Patienten zeigte Ivabradin in Kombination mit Amlodipin zum Zeitpunkt des Wirkminimums (12 Stunden nach der Einnahme) keine zusätzliche Wirksamkeit, wohingegen zum Zeitpunkt des Wirkmaximums (3-4 Stunden nach der Einnahme) eine zusätzliche Wirkung nachgewiesen werden konnte.
In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 97 Patienten wurden mithilfe spezifischer ophthalmologischer Untersuchungen (insbesondere Elektroretinogramm, statische und kinetische Perimetrie, Farbsehvermögen, Sehschärfe) Daten erhoben, um die Funktion des Zapfen- und Stäbchensystems und des aufsteigenden visuellen Signalwegs zu dokumentieren. Dabei wurde bei den Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris, die seit über 3 Jahren mit Ivabradin behandelt wurden, keine retinale Toxizität festgestellt.