Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen von Carvedilol ist nicht dosisabhängig, mit Ausnahme von Schwindelgefühl, Sehstörungen und Bradykardie.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Ivabradin (lichtbedingte visuelle Symptome [Phosphene] und Bradykardie) sind dosisabhängig und auf die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels zurückzuführen.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien und/oder während der Anwendung von Carvedilol und Ivabradin (einzeln gegeben) nach Markteinführung beobachtet und sind nach der MedDRA-Klassifikation nach Systemorganklasse und nachfolgenden Häufigkeiten geordnet:
Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Carvedilol
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Bronchitis, Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie
Selten: Thrombozytopenie
Sehr selten: Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypercholesterinämie, Verschlechterung der glykämischen Kontrolle (Hyper- oder Hypoglykämie) bei Patienten mit bestehendem Diabetes, Diabetes mellitus.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: depressive Stimmung, Depression
Gelegentlich: Schlafstörungen, Albträume, Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
Gelegentlich: Synkope, Präsynkope, Parästhesien
Augenerkrankungen
Häufig: verminderte Tränensekretion, Sehstörungen, Augenreizung.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Herzinsuffizienz
Häufig: Bradykardie, Lungenödem, Ödeme (einschliesslich generalisierte und periphere Ödeme sowie Schwellungen im Genitalbereich und der Füsse, Hypervolämie und Flüssigkeitsretention)
Gelegentlich: AV-Block, Angina pectoris.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie
Häufig: orthostatische Hypotonie, Störungen der peripheren Zirkulation (kalte Gliedmassen, periphere Gefässerkrankungen, Verschlechterung einer Claudicatio intermittens und Raynaud-Syndrom).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Asthma bei prädisponierten Patienten
Selten: Nasenverstopfung, pfeifende Atmung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Durchfall, Abdominalschmerz, Erbrechen, Dyspepsie.
Gelegentlich: Verstopfung
Selten: Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautreaktionen (allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus und vermehrtes Schwitzen), mit Lichen planus, Psoriasis oder psoriasiformem Exanthem vergleichbare Reaktionen (treten mehrere Wochen oder Jahre nach Behandlungsbeginn auf), bestehende Läsionen können sich verschlimmern), Alopezie
Sehr selten: schwere Hautreaktionen (wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Gicht
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Niereninsuffizienz und Nierenfunktionsstörungen bei Patienten mit diffuser Gefässerkrankung und/oder einer zugrunde liegenden Niereninsuffizienz, Miktionsstörungen
Sehr selten: Harninkontinenz bei Frauen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie, Müdigkeit
Häufig: Schmerzen
Untersuchungen
Häufig: Gewichtszunahme
Sehr selten: erhöhte Transaminasenwerte (ALT, AST und GGT)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Impotenz, erektile Dysfunktion
Ivabradin
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Eosinophilie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyperurikämie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen (in der Regel während des ersten Behandlungsmonats), Schwindel (möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie)
Gelegentlich: Synkope (möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie)*
Augenerkrankungen
Sehr häufig: lichtbedingte visuelle Phänomene (Phosphene): Diese von 14,5% der Patienten beobachtete Störung wird als eine vorübergehend erhöhte Lichtintensität in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben. Sie werden gewöhnlich durch plötzliche Lichtstärkenveränderungen ausgelöst. Phosphene können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Phosphene treten in der Regel in den ersten beiden Behandlungsmonaten auf. Danach können sie wiederholt auftreten. In der Regel sind Phosphene leicht bis mässig stark ausgeprägt. In den meisten Fällen verschwinden sie im Laufe der Behandlung (77,5% der Fälle) oder nach dem Absetzen der Behandlung. Weniger als 1% der Patienten änderte aufgrund von Phosphenen die alltäglichen Gewohnheiten oder brach die Behandlung ab.
Häufig: verschwommenes Sehen
Gelegentlich: Diplopie, vermindertes Sehvermögen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Schwindel
Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie: bei 3,3% der Patienten insbesondere innerhalb der ersten zwei bis drei Monate nach Behandlungsbeginn; 0,5% der Patienten erlitten eine schwere Bradykardie mit nicht mehr als 40 Herzschlägen pro Minute, AV-Block 1. Grades (AVB I – Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG), ventrikuläre Extrasystolen, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie*
Gelegentlich: Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen, Kammerflimmern*
Selten*: Torsades de pointes
Sehr selten: AV-Block 2. und 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom
Die folgenden Ereignisse wurden in klinischen Studien in ähnlicher Häufigkeit wie bei Vergleichspräparaten berichtet und/oder standen in möglichem Zusammenhang mit der Grunderkrankung: Sinusarrhythmien, instabile Angina pectoris, Verschlechterung der Angina pectoris, Vorhofflimmern, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt und ventrikuläre Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Häufig: Unkontrollierter Blutdruck
Gelegentlich: Hypotonie (möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, Bauchschmerzen*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Angioödem*, Hautausschlag*
Selten: Erythem*, Pruritus*, Urtikaria*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Müdigkeit (möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie)*, Asthenie (möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie)*
Selten: Unwohlsein (möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie)*
Untersuchungen
Gelegentlich: Erhöhung der Kreatininwerte im Blut, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG
* Die Häufigkeit für unerwünschte Ereignisse, die nach der Markteinführung gemeldet wurden (Spontanberichte), wurde anhand von Daten aus klinischen Studien berechnet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Carvedilol
Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen und Schwächegefühl sind üblicherweise von leichtem Schweregrad und treten mit höherer Wahrscheinlichkeit zu Beginn der Behandlung auf.
Herzinsuffizienz ist ein häufig gemeldetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo als auch mit Carvedilol behandelten Patienten (14,5% bzw. 15.4% bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt).
Im Rahmen einer Therapie mit Carvedilol wurden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und/oder zugrunde liegender Niereninsuffizienz reversible Verschlechterungen der Nierenfunktion beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Vor allem nicht selektive Betablocker können für die Progression vom latenten Diabetes zum offenen Diabetes, für die Verschlechterung eines manifesten Diabetes und zur Beeinträchtigung der Blutzuckerregulierung verantwortlich sein. In seltenen Fällen kann während der Behandlung mit Carvedilol der Kohlenhydratstoffwechsel ebenfalls geringfügig gestört sein.
Carvedilol kann bei Frauen Harninkontinenz verursachen. Diese Störung verschwindet, wenn die Behandlung beendet wird.
Ivabradin
Ivabradin in Kombination mit einem Betablocker
In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit Patienten, bereits unter Betablockern ist das Profil der gemeldeten Nebenwirkungen ähnlich wie das vorherige. Allerdings betrug die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei der Kombination Ivabradin-Betablocker 9,1% im Vergleich zu 2,7% für die Kombination Placebo-Betablocker. Dieser Unterschied ist vor allem auf eine erhöhte Inzidenz von Bradykardie zurückzuführen (4,2% gegenüber 0,5%), die am häufigsten asymptomatisch verläuft (3,1% gegenüber 0,5%).
In der SIGNIFY-Studie wurde Vorhofflimmern bei 5,3% der Patienten, die Ivabradin einnahmen, beobachtet (im Vergleich zu 3,8% in der Placebogruppe). In einer gepoolten Analyse aller doppelblinden Studien der Phasen II und III mit einer Mindestdauer von drei Monaten, die insgesamt mehr als 40'000 Patienten einschloss, betrug die Inzidenz von Vorhofflimmern 4,86% bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt wurden, und 4,08% in den Kontrollgruppen (RR 1,26, 95% KI [1,15–1,39]).
In der SHIFT-Studie wurde die ventrikuläre Tachykardie als häufige unerwünschte Wirkung mit einer Inzidenz von 1,86% in der ivabradine Gruppe gegenüber 2,15% in der Placebogruppe berichtet.