Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD04
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Refixia ist ein gereinigter rekombinanter humaner Faktor IX (rFIX) welcher mit einem 40 kDa Polyethylenglykol (PEG) konjugiert ist. Die mittlere Molekülmasse von Refixia beträgt ca. 98 kDa und die Molekülmasse des Proteinanteils allein ist 56 kDa.
Faktor IX ist ein Einzelketten-Glykoprotein. Es handelt sich um einen Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktor, der in der Leber synthetisiert wird. Faktor IX wird durch Faktor XIa und den Faktor VII/Gewebefaktor-Komplex aktiviert. Nach der Aktivierung von Refixia wird das Aktivierungspeptid einschliesslich des 40 kDa Polyethylenglykol-Anteils abgespalten, sodass das ursprüngliche Faktor IX-Molekül verbleibt. Der aktivierte Faktor IX aktiviert in Kombination mit dem aktivierten Faktor VIII den Faktor X. Der aktivierte Faktor X setzt Prothrombin in Thrombin um. Anschliessend wandelt Thrombin Fibrinogen in Fibrin um, sodass ein Gerinnsel entsteht.
Hämophilie B ist eine geschlechtsgekoppelte erbliche Blutgerinnungsstörung, bei der die herabgesetzten Spiegel des Faktor IX entweder spontan oder infolge eines Unfalls oder eines chirurgischen Traumas zu starken Blutungen in Gelenke, Muskeln oder innere Organe führen. Die Faktor IX-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionsbehandlung erhöht, wobei eine temporäre Korrektur des Faktormangels und der Blutungsneigung erfolgt.
Klinische Wirksamkeit
Das durchgeführte klinische Studienprogramm umfasste eine Phase-1-Studie und fünf multizentrische, nicht kontrollierte Phase-3-Studien. Alle Patienten hatten eine schwere (Faktor-IX-Spiegel <1 %) oder mittelschwere (Faktor-IX-Spiegel ≤2 %) Hämophilie B.
Zu beachten ist, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.
Die Gesamtzahl der zuvor behandelten männlichen Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX-Aktivität ≤2 %), die in das klinische Studienprogramm eingeschlossen waren, betrug 115; 72 erwachsene Patienten (im Alter von 18 Jahren und älter), 18 Jugendliche (zwischen 13 und 17 Jahren) und 25 Kinder (zwischen 0 und 12 Jahren). Zehn Patienten haben nur an der Einzeldosis-PK-Studie teilgenommen. Die Gesamtexposition im klinischen Studienprogramm betrug 8'801 Expositionstage mit Refixia und 40 (35 %) der 115 Patienten wurden länger als 2 Jahre lang behandelt. Von diesen Patienten haben 21 Kinder die Behandlung in der Erweiterungsphase der laufenden pädiatrischen Studie mit mindestens 2 Behandlungsjahren fortgesetzt.
Die Pivot-Studie schloss 74 zuvor behandelte Jugendliche (13 bis 17 Jahre) und Erwachsene (18 bis 65 Jahre) ein. Die Studie umfasse einen Open-Label-Arm, in dem die Patienten nach Bedarf behandelt wurden und die Behandlung rund 28 Wochen dauerte, sowie zwei Prophylaxe-Arme mit einfach-verblindeter Randomisierung zu 10 IE/kg oder 40 IE/kg einmal wöchentlich für rund 52 Wochen. Nur die prophylaktische Dosis von 40 IE/kg führte zur vorab definierten Verminderung der annualisierten Blutungsrate im Vergleich zur der klinisch relevanten annualisierten Blutungsrate aus der Vorgeschichte. Beim Vergleich der Behandlungen mit 10 IE/kg und 40 IE/kg war die annualisierte Blutungsrate von Patienten im 40 IE/kg-Arm 49 % geringer als die Blutungsrate der Patienten im 10 IE/kg-Arm (p <0.05).
Eine Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit wurde durch den Patienten (bei der häuslichen Behandlung) oder den Prüfarzt am Prüfzentrum (bei der Behandlung unter der Überwachung durch medizinische Fachpersonen) mittels einer 4-Punkte-Skala (herausragend, gut, moderat oder schlecht) vorgenommen. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvor behandelten Patienten lag bei 92 % (626 von 683). Von 677 behandelten Blutungen, die bei 84 (80 %) der 105 Patienten auftraten, wurden 590 (86 %) mit einer Injektion und weitere 70 (10 %) mit 2 Injektionen von Refixia gestillt.
Die Erfolgsrate und die zur Behandlung von Blutungsepisoden erforderliche Dosis waren unabhängig vom Ort der Blutung. Die Erfolgsrate der Behandlung der Blutungsepisoden war ebenfalls davon unabhängig, ob die Blutung eine traumatische Ursache hatte oder spontaner Natur war.
Prophylaxe
101 der zuvor behandelten und zuvor unbehandelten Patienten aus allen Altersgruppen wurden mit einer wöchentlichen prophylaktischen Dosis von 40 IE/kg behandelt. Bei 40 (40 %) dieser Patienten traten keine Blutungsepisoden auf. Für Details siehe «Pädiatrie» weiter unten.
In der Pivot-Studie mit Jugendlichen und Erwachsenen wiesen alle Patienten, die während des Zeitraumes der einmal wöchentlichen Prophylaxen mit nonacog beta pegol 40 IE/kg spontane Blutungen erlitten, zu Beginn der Studie (Baseline) infolge ihrer Hämophilie B auch vorbestehende Gelenkerkrankungen in einem oder mehreren Gelenken auf.
Von 29 behandelten Erwachsenen und Jugendlichen erhielten 13 Patienten mit 20 Zielgelenken ein Jahr lang eine wöchentliche prophylaktische Dosis von 40 IE/kg. 18 von diesen 20 Gelenken (90 %) wurden am Ende der Studie nicht mehr als Zielgelenke angesehen.
Bedarfsbehandlung
Die Pivot-Studie umfasste einen nicht randomisierten Arm, in dem 15 Patienten eine Bedarfsbehandlung mit 40 IE/kg bei leichten und moderaten Blutungen und 80 IE/kg bei schweren Blutungen erhielten. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) hinsichtlich der Behandlung von Blutungen lag bei 95 %, wobei 98 % der Blutungen mit einer Injektion oder mit zwei Injektionen behandelt wurden.
Operationen
Drei Studien, von denen es sich um eine dedizierte Operationsstudie handelte, umfassten insgesamt 15 grössere und 26 kleinere chirurgische Eingriffe (Patienten im Alter 13 bis 56 Jahren). Die hämostatische Wirkung von Refixia während Operationen wurde mit einer Erfolgsrate von 100 % in den 15 grösseren Operation in den Studien bestätigt. Alle beurteilten kleineren Operationen wurden erfolgreich durchgeführt.
In einer dedizierten Operationsstudie umfasste die Wirksamkeitsanalyse 13 grössere chirurgische Eingriffe, die bei 13 zuvor behandelten Erwachsenen und Jugendlichen durchgeführt worden waren. Es handelte sich um 9 orthopädische Operationen, 1 gastrointestinale Operation und 3 Operationen in der Mundhöhle. Die Patienten erhielten eine präoperative Injektion von 80 IE/kg am Tag der Operation sowie postoperative Injektionen von 40 IE/kg.
Eine präoperative Dosis von 80 IE/kg Refixia war wirksam und bei keinem Patienten waren zusätzliche Dosen am Tag der Operation erforderlich. In der postoperativen Periode Tag 1 bis 6 und Tag 7 bis 13 lag die mediane Anzahl der zusätzlichen 40 IE/kg-Dosen bei jeweils 2.0 und 1.5. Der mittlere Gesamtverbrauch von Refixia während und nach einer Operation lag bei 241 IE/kg (Bandbreite: 81 bis 460 IE/kg).
Pädiatrie
Zuvor behandelte Patienten (PTPs)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Refixia zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurde in einer offenen, einarmigen, nicht kontrollierten Phase-3-Studie untersucht. In der Hauptphase der pädiatrischen PTP-Studie erhielten 25 Patienten im Alter von 0 bis 12 Jahren, die initial aufgenommen wurden, 52 Wochen lang einmal wöchentlich eine routinemässige prophylaktische Verabreichung von Refixia 40 IE/kg. Die Patienten wurden in zwei Altersgruppen eingeteilt: 12 Patienten waren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung 0 bis 6 Jahre und 13 Patienten 7 bis 12 Jahre alt, also mindestens 10 Patienten pro Gruppe. 22 Patienten wurden in die Verlängerungsphase aufgenommen, von denen 12 Patienten bis zu 8 Jahre lang routinemässig prophylaktisch behandelt wurden. Aufgrund der langen Studiendauer wechselten mehrere Patienten die Altersgruppen, und 10 Patienten, die ursprünglich mit einem Alter von ≤6 Jahren eingeschlossen wurden, fielen auch in die Alterskategorie von 7-12 Jahren. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten ≤12 Jahre, getrennt nach Haupt- und Verlängerungsphase, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Annualisierte Blutungsraten (ABR) in der pädiatrischen PTP-Studie – Haupt- und Verlängerungsphase

*Einige Patienten gehörten zu beiden Altersgruppen; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand (Interquartile Range)
Die mediane/Poisson-geschätzte ABR betrug insgesamt 0.55/1.02 (95 %CI: 0.68; 1.54) bei Patienten ≤6 Jahre und 0.52/0.84 (95 %-KI: 0.41; 1.75) bei Patienten von 7-12 Jahren. Die mediane/Poisson-geschätzte ABR betrug 0/0.2 (95 %-KI: 0.09; 0.47) und 0/0.23 (95 %-KI: 0.05; 0.96) für spontane Blutungen sowie 0.53/0.82 (95 %-KI: 0.55; 1.23) und 0.33/0.56 (95 %-KI: 0.25; 1.27) für traumatische Blutungen bei Patienten ≤6 Jahren bzw. Patienten von 7-12 Jahren. Ein Behandlungserfolg (definiert als ausgezeichnetes oder gutes Ansprechen) wurde bei 88.6 % bzw. 93.7 % der Blutungsepisoden festgestellt, die während der Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahren auftraten. Bei 5 von 25 Patienten (20 %) traten während der gesamten Studie keine Blutungen auf. 2208.6 (SD: 78.8) IE/kg und 2324.8 (SD: 83.3) IE/kg betrug der mittlere Jahresverbrauch für die Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahren. Zwei Patienten hatten zu Beginn der Behandlung Zielgelenke, die während der Hauptphase als geheilt betrachtet wurden. Keiner der Patienten entwickelte im Verlauf der Studie neue Zielgelenke.
Zuvor unbehandelte Patienten (PUPs)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Refixia zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurden in einer offenen, einarmigen, multizentrischen, nicht kontrollierten Phase-3-Studie untersucht. In der Hauptphase der pädiatrischen PUP-Studie erhielten 47 von 50 Patienten im Alter von weniger als 6 Jahren einmal wöchentlich 40 IE/kg, und 38 Patienten wurden in der Verlängerungsphase weiterbehandelt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer für die Prophylaxebehandlung betrug 0.75 Jahre für die Hauptphase und 2.23 Jahre für die Verlängerungsphase. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit, getrennt nach Haupt- und Verlängerungsphase, sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Annualisierte Blutungsraten (ABR) in der pädiatrischen PUP-Studie – Haupt- und Verlängerungsphase

KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand (Interquartile Range)
Der Gesamtmedian der ABR betrug 0 für spontane, traumatische und Gelenkblutungen. In der Haupt- und Erweiterungsphase der Studie betrug die mediane/Poisson-geschätzte ABR 0.25/0.65 (95 %-KI: 0.34; 1.25) für PUPs unter Prophylaxe. Die Poisson-geschätzte ABR für spontane und traumatische Blutungen lag während des gesamten Studienzeitraums bei 0.14 (95 %-KI: 0.05; 0.43) bzw. 0.2 (95 %-KI: 0.05; 0.81) (der Median der ABR lag für beide bei 0). 46.8 % der PUPs erlitten keine Blutungen. Bei keinem der pädiatrischen Patienten traten während der Studie Zielgelenke auf. Die Gesamterfolgsrate (definiert als ausgezeichnet oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvor unbehandelten Patienten betrug 96 % (135 von 140). Von den 140 behandelten Blutungen, die bei 34 (68 %) von 50 Patienten beobachtet wurden, konnten 124 (89 %) der Blutungen mit einer Injektion und 13 (9 %) der Blutungen mit zwei Injektionen von Refixia behoben werden.