Zusammensetzung

Wirkstoffe
nonacog beta pegol* (humaner Gerinnungsfaktor IX (rDNA), pegyliert)
*Aus gentechnisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt
Hilfsstoffe
Pulver: Natrii chloridum, Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 80, Mannitolum, Natrii hydroxidum (zur pH-Wert-Einstellung), Acidum hydrochloridum (zur pH-Wert-Einstellung).
Lösungsmittel: Histidinum, Natrii hydroxidum (zur pH-Wert-Einstellung), Acidum hydrochloridum (zur pH-Wert-Einstellung), Aqua ad iniectabile.
Das Arzneimittel enthält nach der Rekonstitution 0.972 mg Natrium pro ml.
Für die Zellkultur, Reinigung, Konjugation und Formulierung von Refixia werden keine Zusätze humanen oder tierischen Ursprungs eingesetzt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor IX-Mangel).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arztes initiiert werden.
Übliche Dosierung
Eine Internationale Einheit (IE) der Faktor IX-Aktivität entspricht der Menge an Faktor IX in einem Milliliter des normalen humanen Plasmas.
Langfristige Prophylaxe
40 IE/kg Körpergewicht einmal wöchentlich.
Patienten, die zur langfristigen Prophylaxe behandelt werden und eine Dosis vergessen, werden angewiesen, ihre Dosis bei der Feststellung des Vergessens zu applizieren und anschliessend mit dem gewohnten Dosierungsschema von einer wöchentlichen Dosis fortzufahren. Eine Doppeldosis sollte vermieden werden. Für Anweisungen zur Behandlung im Falle einer Blutung, die während der Behandlung mit Refixia auftritt, siehe Tabelle 1 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Behandlung nach Bedarf
Die Dosierung und die Dauer der Substitutionsbehandlung hängen von Ort und Schweregrad der Blutung ab, siehe Tabelle 1 für Anweisungen zur Dosierung bei Blutungsepisoden.
Tabelle 1: Behandlung von Blutungsepisoden mit Refixia

Operationen
Die Höhe der Dosis und die Dosierungsintervalle bei einer Operation hängen vom Eingriff und von den Praktiken vor Ort ab. Allgemeine Empfehlungen finden Sie in Tabelle 2.
Tabelle 2: Behandlung mit Refixia bei Operationen

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Therapieüberwachung
Routinemässige Überwachung der Faktor IX-Aktivitätslevel mit dem Ziel der Dosisanpassung ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Im klinischen Studienprogramm wurde keine Dosisanpassung vorgenommen. Mittlere Talspiegel des Faktor IX Steady-State ≥15 % wurden in allen Altersgruppen beobachtet. Für weitere Details siehe «Pharmakokinetik».
Es ist bekannt, dass bei modifizierten lang wirksamen Faktor-Präparaten die Ergebnisse des einstufigen Gerinnungstests in hohem Masse von den angewendeten aPTT-Reagenzien sowie vom Referenzstandard abhängen. Für Refixia kann Polyethylenglykol (PEG) im einstufigen Gerinnungstest eine Interferenz verursachen, jedoch nicht im chromogenen Test. Bestimmte aPTT-Reagenzien wie Cephascreen® und SynthaFax® haben sich in Laborstudien zur zuverlässigen Überwachung nach der Infusion von Refixia bewährt. Jedoch wird empfohlen, keine Reagenzien auf Basis von Silizium zu verwenden, da sie zu einer Überschätzung führen können. Der chromogene Test wird durch PEG nicht beeinträchtigt und die FIX-Kits ROX FACTOR IX und BIOPHEN Factor IX haben sich in Laborstudien für die Anwendung mit nonacog beta pegol bewährt. Sie können zur zuverlässigen Überwachung nach der Verabreichung von Refixia angewendet werden.
Anweisungen zur Dosierung bei Blutungsepisoden, siehe Tabelle 1.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern wird die gleiche Dosis empfohlen wie bei den Erwachsenen: 40 IE/kg Körpergewicht.
Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
Refixia wird mittels intravenöser Bolus-Injektion über mehrere Minuten nach der Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers zur Injektion mit dem Histidin-Lösungsmittel verabreicht. Die Verabreichungsrate sollte vom Befinden des Patienten abhängen, wobei die maximale Injektionsgrate bei 4 ml/min liegt.
Für Instruktionen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe Packungsbeilage.
Vor der Verabreichung des Präparats wird eine angemessene Schulung empfohlen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder den Hilfsstoffen gemäss Zusammensetzung.
Eine bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterprotein.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In den klinischen Studien traten trotz FIX Talspiegel von ~15 % vereinzelt spontane Blutungen auf (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Für Anweisungen zur Behandlung im Falle einer Blutung, die während der Behandlung mit Refixia auftritt, siehe Tabelle 1 (unter «Dosierung/Anwendung»).
Überempfindlichkeit
Wie bei allen Proteinprodukten zur intravenösen Anwendung sind auch bei Refixia allergietypische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Das Präparat enthält Spuren von Hamsterproteinen. Die Patienten sind dazu anzuhalten, die Anwendung des Arzneimittels beim Auftreten von Anzeichen für eine Überempfindlichkeit unverzüglich abzusetzen und sich mit dem behandelnden Arzt in Verbindung zu setzen. Sie müssen über die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden, dazu gehören Nesselausschlag, generalisierte Urtikaria, Engegefühl im Brustkorb, Keuchen, niedriger Blutdruck und Anaphylaxie.
Im Fall eines anaphylaktischen Schocks sollten die aktuellen medizinischen Standards einer Schockbehandlung befolgt werden.
Inhibitoren
Nach wiederholter Behandlung mit Produkten mit humanem Gerinnungsfaktor IX sollten die Patienten hinsichtlich der Entwicklung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren), die in Bethesda-Einheiten (BE) anhand geeigneter biologischer Tests quantifiziert werden, überwacht werden.
In der Literatur gibt es Berichte, die eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Faktor IX-Inhibitoren und allergischen Reaktionen zeigen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit allergischen Reaktionen auf das Vorliegen von Inhibitoren untersucht werden. Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren bei späterem Kontakt mit Faktor IX ein erhöhtes Risiko für Anaphylaxie bestehen kann.
Aufgrund des Risikos von allergischen Reaktionen, die mit Faktor IX-Präparaten eintreten können, sollte die erste Verabreichung von Faktor IX nach Einschätzung des behandelnden Arztes unter medizinischer Aufsicht durchgeführt werden, sodass im Fall allergischer Reaktionen eine angemessene medizinische Versorgung erfolgen kann.
Thromboembolie
Aufgrund des potenziellen Risikos für thrombotische Komplikationen sollte die klinische Überwachung hinsichtlich früher Anzeichen thrombotischer und Verbrauchskoagulopathie mittels geeigneter biologischer Tests initiiert werden, wenn das Präparat Patienten mit Lebererkrankung, postoperativen Patienten, Neugeborenen oder Patienten mit Risiko für thrombotische Phänomene oder DIC verabreicht wird. In diesen Situationen müssen die Vorteile der Behandlung mit Refixia gegen das Risiko dieser Komplikationen aufgewogen werden.
Immunologische Toleranzinduktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Refixia zur immunologischen Toleranzinduktion wurden nicht untersucht.
Kardiovaskuläre Ereignisse
Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann sich durch die Substitutionstherapie mit Faktor IX das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.
Nephrotisches Syndrom
Über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms wurde nach versuchter immunologischer Toleranzinduktion bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren und allergischer Reaktion in der Anamnese berichtet.
Katheter-assoziierte Komplikationen
Falls ein zentraler Venenkatheter (CVAD) erforderlich ist, muss das Risiko CVAD-assoziierter Komplikationen, einschliesslich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombosen an der Einstichstelle des Katheters, erwogen werden.
Kinder und Jugendliche
Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder.
Hilfsstoffe
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».
Saccharose
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionen von Präparaten mit humanem Gerinnungsfaktor IX (rDNA) mit anderen Arzneimitteln berichtet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Fortpflanzungsstudien an Tieren wurden mit Faktor IX nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie B bei Frauen liegen keine klinischen Erfahrungen hinsichtlich des Einsatzes von Faktor IX während der Schwangerschaft und der Stillphase vor. Deshalb sollte Faktor IX in der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Refixia hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (u.a. Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Kribbeln, Erbrechen, Keuchen) wurden selten mit rekombinanten Faktor IX-Präparaten beobachtet und können in einigen Fällen bis zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) führen. In einigen Fällen haben sich diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie entwickelt und traten in einem engen zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor IX-Inhibitoren auf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms wurde nach versuchter immunologischer Toleranzinduktion bei Hämophilie B-Patienten mit Faktor IX-Inhibitoren und allergischer Reaktion in der Anamnese berichtet.
Sehr selten wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen das Hamsterprotein mit damit zusammenhängenden Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet.
Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX entwickeln. Das Auftreten solcher Inhibitoren manifestiert sich als unzureichendes klinisches Ansprechen. In solchen Fällen wird die Kontaktaufnahme mit einem spezialisierten Hämophilie-Zentrum empfohlen.
Nach der Verabreichung von Faktor IX-Präparaten besteht ein potenzielles Risiko thromboembolischer Episoden, wobei das Risiko bei Präparaten mit geringer Reinheit höher ist. Die Verwendung von Faktor IX-Präparaten mit geringer Reinheit wurde mit Fällen von Myokardinfarkt, disseminierter intravasaler Gerinnung, Venenthrombose und Lungenembolie in Zusammenhang gebracht. Die Verwendung von Faktor IX mit hoher Reinheit wie Refixia wird selten mit solchen unerwünschten Wirkungen assoziiert.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10)
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
«sehr selten» (<1/10'000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge ihres abnehmenden Schweregrades aufgeführt.
Insgesamt 115 zuvor behandelte Patienten (PTPs = Previously Treated Patients) und 50 zuvor unbehandelte Patienten (PUPs = Previously Untreated Patients) mit moderater oder schwerer Hämophilie B erhielten in den durchgeführten und andauernden klinischen Studien Refixia für die Dauer von insgesamt 434 Patientenjahre.
Tabelle 3: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien

* Häufigkeit basierend auf Auftreten in PUP-Studie (N=50)
** Pruritus umfasst die Begriffe Pruritus und Ohrjucken
*** Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle.
Spezialpopulationen
Zuvor unbehandelte Patienten
Eine Faktor-IX-Inhibition und anaphylaktische Reaktionen sind bei PTPs nicht beobachtet worden. Die Häufigkeiten basieren daher auf einer laufenden PUP-Studie mit 50 Patienten. In dieser Studie trat eine Faktor-IX-Inhibition bei 4/50 (8 %) und eine anaphylaktische Reaktion bei 1/50 (2 %) auf, wodurch diese Ereignisse als häufig eingestuft werden. Der Fall mit der anaphylaktischen Reaktion trat bei einem Patienten auf, der auch eine Faktor-IX-Hemmung entwickelte. Die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung des Inhibitors und einer anaphylaktischen Reaktion sind in den frühen Phasen der Substitutionsbehandlung erhöht, siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Pädiatrische Population
Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen sind erwartungsgemäss bei vorbehandelten Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen.
Bei zuvor unbehandelten Patienten traten während der Behandlungseinleitung Ereignisse im Zusammenhang mit anaphylaktischen Reaktionen und FIX-Inhibitoren auf.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Überdosierungen bis zu 169 IE/kg wurden im Rahmen klinischer Studien berichtet. Es wurden keine mit Überdosierungen im Zusammenhang stehenden Symptome berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD04
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Refixia ist ein gereinigter rekombinanter humaner Faktor IX (rFIX) welcher mit einem 40 kDa Polyethylenglykol (PEG) konjugiert ist. Die mittlere Molekülmasse von Refixia beträgt ca. 98 kDa und die Molekülmasse des Proteinanteils allein ist 56 kDa.
Faktor IX ist ein Einzelketten-Glykoprotein. Es handelt sich um einen Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktor, der in der Leber synthetisiert wird. Faktor IX wird durch Faktor XIa und den Faktor VII/Gewebefaktor-Komplex aktiviert. Nach der Aktivierung von Refixia wird das Aktivierungspeptid einschliesslich des 40 kDa Polyethylenglykol-Anteils abgespalten, sodass das ursprüngliche Faktor IX-Molekül verbleibt. Der aktivierte Faktor IX aktiviert in Kombination mit dem aktivierten Faktor VIII den Faktor X. Der aktivierte Faktor X setzt Prothrombin in Thrombin um. Anschliessend wandelt Thrombin Fibrinogen in Fibrin um, sodass ein Gerinnsel entsteht.
Hämophilie B ist eine geschlechtsgekoppelte erbliche Blutgerinnungsstörung, bei der die herabgesetzten Spiegel des Faktor IX entweder spontan oder infolge eines Unfalls oder eines chirurgischen Traumas zu starken Blutungen in Gelenke, Muskeln oder innere Organe führen. Die Faktor IX-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionsbehandlung erhöht, wobei eine temporäre Korrektur des Faktormangels und der Blutungsneigung erfolgt.
Klinische Wirksamkeit
Das durchgeführte klinische Studienprogramm umfasste eine Phase-1-Studie und fünf multizentrische, nicht kontrollierte Phase-3-Studien. Alle Patienten hatten eine schwere (Faktor-IX-Spiegel <1 %) oder mittelschwere (Faktor-IX-Spiegel ≤2 %) Hämophilie B.
Zu beachten ist, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.
Die Gesamtzahl der zuvor behandelten männlichen Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX-Aktivität ≤2 %), die in das klinische Studienprogramm eingeschlossen waren, betrug 115; 72 erwachsene Patienten (im Alter von 18 Jahren und älter), 18 Jugendliche (zwischen 13 und 17 Jahren) und 25 Kinder (zwischen 0 und 12 Jahren). Zehn Patienten haben nur an der Einzeldosis-PK-Studie teilgenommen. Die Gesamtexposition im klinischen Studienprogramm betrug 8'801 Expositionstage mit Refixia und 40 (35 %) der 115 Patienten wurden länger als 2 Jahre lang behandelt. Von diesen Patienten haben 21 Kinder die Behandlung in der Erweiterungsphase der laufenden pädiatrischen Studie mit mindestens 2 Behandlungsjahren fortgesetzt.
Die Pivot-Studie schloss 74 zuvor behandelte Jugendliche (13 bis 17 Jahre) und Erwachsene (18 bis 65 Jahre) ein. Die Studie umfasse einen Open-Label-Arm, in dem die Patienten nach Bedarf behandelt wurden und die Behandlung rund 28 Wochen dauerte, sowie zwei Prophylaxe-Arme mit einfach-verblindeter Randomisierung zu 10 IE/kg oder 40 IE/kg einmal wöchentlich für rund 52 Wochen. Nur die prophylaktische Dosis von 40 IE/kg führte zur vorab definierten Verminderung der annualisierten Blutungsrate im Vergleich zur der klinisch relevanten annualisierten Blutungsrate aus der Vorgeschichte. Beim Vergleich der Behandlungen mit 10 IE/kg und 40 IE/kg war die annualisierte Blutungsrate von Patienten im 40 IE/kg-Arm 49 % geringer als die Blutungsrate der Patienten im 10 IE/kg-Arm (p <0.05).
Eine Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit wurde durch den Patienten (bei der häuslichen Behandlung) oder den Prüfarzt am Prüfzentrum (bei der Behandlung unter der Überwachung durch medizinische Fachpersonen) mittels einer 4-Punkte-Skala (herausragend, gut, moderat oder schlecht) vorgenommen. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvor behandelten Patienten lag bei 92 % (626 von 683). Von 677 behandelten Blutungen, die bei 84 (80 %) der 105 Patienten auftraten, wurden 590 (86 %) mit einer Injektion und weitere 70 (10 %) mit 2 Injektionen von Refixia gestillt.
Die Erfolgsrate und die zur Behandlung von Blutungsepisoden erforderliche Dosis waren unabhängig vom Ort der Blutung. Die Erfolgsrate der Behandlung der Blutungsepisoden war ebenfalls davon unabhängig, ob die Blutung eine traumatische Ursache hatte oder spontaner Natur war.
Prophylaxe
101 der zuvor behandelten und zuvor unbehandelten Patienten aus allen Altersgruppen wurden mit einer wöchentlichen prophylaktischen Dosis von 40 IE/kg behandelt. Bei 40 (40 %) dieser Patienten traten keine Blutungsepisoden auf. Für Details siehe «Pädiatrie» weiter unten.
In der Pivot-Studie mit Jugendlichen und Erwachsenen wiesen alle Patienten, die während des Zeitraumes der einmal wöchentlichen Prophylaxen mit nonacog beta pegol 40 IE/kg spontane Blutungen erlitten, zu Beginn der Studie (Baseline) infolge ihrer Hämophilie B auch vorbestehende Gelenkerkrankungen in einem oder mehreren Gelenken auf.
Von 29 behandelten Erwachsenen und Jugendlichen erhielten 13 Patienten mit 20 Zielgelenken ein Jahr lang eine wöchentliche prophylaktische Dosis von 40 IE/kg. 18 von diesen 20 Gelenken (90 %) wurden am Ende der Studie nicht mehr als Zielgelenke angesehen.
Bedarfsbehandlung
Die Pivot-Studie umfasste einen nicht randomisierten Arm, in dem 15 Patienten eine Bedarfsbehandlung mit 40 IE/kg bei leichten und moderaten Blutungen und 80 IE/kg bei schweren Blutungen erhielten. Die Gesamterfolgsrate (definiert als herausragend oder gut) hinsichtlich der Behandlung von Blutungen lag bei 95 %, wobei 98 % der Blutungen mit einer Injektion oder mit zwei Injektionen behandelt wurden.
Operationen
Drei Studien, von denen es sich um eine dedizierte Operationsstudie handelte, umfassten insgesamt 15 grössere und 26 kleinere chirurgische Eingriffe (Patienten im Alter 13 bis 56 Jahren). Die hämostatische Wirkung von Refixia während Operationen wurde mit einer Erfolgsrate von 100 % in den 15 grösseren Operation in den Studien bestätigt. Alle beurteilten kleineren Operationen wurden erfolgreich durchgeführt.
In einer dedizierten Operationsstudie umfasste die Wirksamkeitsanalyse 13 grössere chirurgische Eingriffe, die bei 13 zuvor behandelten Erwachsenen und Jugendlichen durchgeführt worden waren. Es handelte sich um 9 orthopädische Operationen, 1 gastrointestinale Operation und 3 Operationen in der Mundhöhle. Die Patienten erhielten eine präoperative Injektion von 80 IE/kg am Tag der Operation sowie postoperative Injektionen von 40 IE/kg.
Eine präoperative Dosis von 80 IE/kg Refixia war wirksam und bei keinem Patienten waren zusätzliche Dosen am Tag der Operation erforderlich. In der postoperativen Periode Tag 1 bis 6 und Tag 7 bis 13 lag die mediane Anzahl der zusätzlichen 40 IE/kg-Dosen bei jeweils 2.0 und 1.5. Der mittlere Gesamtverbrauch von Refixia während und nach einer Operation lag bei 241 IE/kg (Bandbreite: 81 bis 460 IE/kg).
Pädiatrie
Zuvor behandelte Patienten (PTPs)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Refixia zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurde in einer offenen, einarmigen, nicht kontrollierten Phase-3-Studie untersucht. In der Hauptphase der pädiatrischen PTP-Studie erhielten 25 Patienten im Alter von 0 bis 12 Jahren, die initial aufgenommen wurden, 52 Wochen lang einmal wöchentlich eine routinemässige prophylaktische Verabreichung von Refixia 40 IE/kg. Die Patienten wurden in zwei Altersgruppen eingeteilt: 12 Patienten waren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung 0 bis 6 Jahre und 13 Patienten 7 bis 12 Jahre alt, also mindestens 10 Patienten pro Gruppe. 22 Patienten wurden in die Verlängerungsphase aufgenommen, von denen 12 Patienten bis zu 8 Jahre lang routinemässig prophylaktisch behandelt wurden. Aufgrund der langen Studiendauer wechselten mehrere Patienten die Altersgruppen, und 10 Patienten, die ursprünglich mit einem Alter von ≤6 Jahren eingeschlossen wurden, fielen auch in die Alterskategorie von 7-12 Jahren. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten ≤12 Jahre, getrennt nach Haupt- und Verlängerungsphase, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Annualisierte Blutungsraten (ABR) in der pädiatrischen PTP-Studie – Haupt- und Verlängerungsphase

*Einige Patienten gehörten zu beiden Altersgruppen; KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand (Interquartile Range)
Die mediane/Poisson-geschätzte ABR betrug insgesamt 0.55/1.02 (95 %CI: 0.68; 1.54) bei Patienten ≤6 Jahre und 0.52/0.84 (95 %-KI: 0.41; 1.75) bei Patienten von 7-12 Jahren. Die mediane/Poisson-geschätzte ABR betrug 0/0.2 (95 %-KI: 0.09; 0.47) und 0/0.23 (95 %-KI: 0.05; 0.96) für spontane Blutungen sowie 0.53/0.82 (95 %-KI: 0.55; 1.23) und 0.33/0.56 (95 %-KI: 0.25; 1.27) für traumatische Blutungen bei Patienten ≤6 Jahren bzw. Patienten von 7-12 Jahren. Ein Behandlungserfolg (definiert als ausgezeichnetes oder gutes Ansprechen) wurde bei 88.6 % bzw. 93.7 % der Blutungsepisoden festgestellt, die während der Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahren auftraten. Bei 5 von 25 Patienten (20 %) traten während der gesamten Studie keine Blutungen auf. 2208.6 (SD: 78.8) IE/kg und 2324.8 (SD: 83.3) IE/kg betrug der mittlere Jahresverbrauch für die Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahren. Zwei Patienten hatten zu Beginn der Behandlung Zielgelenke, die während der Hauptphase als geheilt betrachtet wurden. Keiner der Patienten entwickelte im Verlauf der Studie neue Zielgelenke.
Zuvor unbehandelte Patienten (PUPs)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Refixia zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurden in einer offenen, einarmigen, multizentrischen, nicht kontrollierten Phase-3-Studie untersucht. In der Hauptphase der pädiatrischen PUP-Studie erhielten 47 von 50 Patienten im Alter von weniger als 6 Jahren einmal wöchentlich 40 IE/kg, und 38 Patienten wurden in der Verlängerungsphase weiterbehandelt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer für die Prophylaxebehandlung betrug 0.75 Jahre für die Hauptphase und 2.23 Jahre für die Verlängerungsphase. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit, getrennt nach Haupt- und Verlängerungsphase, sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Annualisierte Blutungsraten (ABR) in der pädiatrischen PUP-Studie – Haupt- und Verlängerungsphase

KI = Konfidenzintervall; IQR = Interquartilsabstand (Interquartile Range)
Der Gesamtmedian der ABR betrug 0 für spontane, traumatische und Gelenkblutungen. In der Haupt- und Erweiterungsphase der Studie betrug die mediane/Poisson-geschätzte ABR 0.25/0.65 (95 %-KI: 0.34; 1.25) für PUPs unter Prophylaxe. Die Poisson-geschätzte ABR für spontane und traumatische Blutungen lag während des gesamten Studienzeitraums bei 0.14 (95 %-KI: 0.05; 0.43) bzw. 0.2 (95 %-KI: 0.05; 0.81) (der Median der ABR lag für beide bei 0). 46.8 % der PUPs erlitten keine Blutungen. Bei keinem der pädiatrischen Patienten traten während der Studie Zielgelenke auf. Die Gesamterfolgsrate (definiert als ausgezeichnet oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei zuvor unbehandelten Patienten betrug 96 % (135 von 140). Von den 140 behandelten Blutungen, die bei 34 (68 %) von 50 Patienten beobachtet wurden, konnten 124 (89 %) der Blutungen mit einer Injektion und 13 (9 %) der Blutungen mit zwei Injektionen von Refixia behoben werden.

Pharmakokinetik

Refixia hat eine im Vergleich zum nicht modifizierten Faktor IX verlängerte Halbwertszeit. Alle pharmakokinetischen Untersuchungen zu Refixia wurden bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX ≤2 %) durchgeführt. Die Analyse der Plasmaproben erfolgte mittels des Einstufen-Gerinnungstests.
Steady-State pharmakokinetische Parameter für Jugendliche und Erwachsene sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Steady-State pharmakokinetische Parameter von Refixia (40 IE/kg) bei zuvor behandelten Jugendlichen und Erwachsenen (geometrisches Mittel (CV))

Clearance = an das Körpergewicht adjustierte Clearance; Incremental Recovery = inkrementelle Wiederfindungsrate 30 min nach der Verabreichung, Verteilungsvolumen = an das Körpergewicht adjustiertes Verteilungsvolumen im Steady-State; CV = Variationskoeffizient.
Bei allen Patienten, die in der Steady-State-PK-Studie untersucht wurden, lagen die Aktivitätslevel bei wöchentlicher Verabreichung von 40 IE/kg Faktor IX 168 Stunden nach der Verabreichung über 0.24 IE/ml.
Die pharmakokinetischen Parameter einer Einzeldosis von Refixia bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen sind nach Alter in der Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter einer Einzeldosis von Refixia (40 IE/kg) bei zuvor behandelten Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen nach Alter (geometrisches Mittel (CV))

Clearance = an das Körpergewicht adjustierte Clearance; Incremental Recovery = inkrementelle Wiederfindungsrate 30 min nach der Verabreichung, Verteilungsvolumen = an das Körpergewicht adjustiertes Verteilungsvolumen im Steady-State; CV = Variationskoeffizient.
Wie erwartet, war die an das Körpergewicht adjustierte Clearance bei Kindern und Jugendlichen höher als bei Erwachsenen. Für Kinder und Jugendliche musste keine Dosisanpassung vorgenommen werden.
Die geschätzten mittleren Talspiegel im Steady-State, die während der Studien mit wöchentlicher Verabreichung 40 IE/kg festgestellt wurden, sind in Tabelle 8 aufgeführt.
Tabelle 8: Faktor IX-Talspiegel* von Refixia (40 IE/kg) nach Alter im Steady-State

* Faktor IX-Talspiegel = Faktor IX-Aktivität, die bei allen Besuchen vor der folgenden wöchentlichen Dosis gemessen wurde (5 bis 10 Tage nach der Verabreichung).
Steady-State-Faktor IX-Aktivitätsprofile wurden mittels eines Ein-Kompartiment-Verteilungsmodells mit Eliminationskinetik erster Ordnung mit PK-Parametern für Clearance (CL) und Verteilungsvolumen (Vss) in Steady-State simuliert. Patienten mit Hämophilie B (älter als 13 Jahre), die einmal wöchentlich mit 40 IE/kg Refixia behandelt werden, haben eine vorausgesagte Faktor IX-Aktivität über 0.40 IE/ml für 130 von 168 Stunden, was 80 % der Woche entspricht.
Die Pharmakokinetik wurde bei 16 Erwachsenen und Jugendlichen untersucht, wobei 6 Patienten normalgewichtig (BMI 18.5-24.9 kg/m2) und 10 übergewichtig (BMI 25-<29.9 kg/m2) waren. Offensichtliche Unterschiede in den pharmakokinetischen Profilen normal- und übergewichtiger Patienten lagen nicht vor. Die pharmakokinetischen Parameter wurden vom BMI nicht beeinflusst.
In der pädiatrischen PTP-Studie lagen die mittleren Faktor IX-Talspiegel im Steady-State unabhängig vom Alter im Bereich der milden (leichten) Hämophilie (d. h. 0.05-0.4 IE/ml).
In der pädiatrischen PUP-Studie lag der geschätzte mittlere Faktor IX-Talspiegel im Steady-State bei Patienten unter 6 Jahren bei 0.15 IE/ml, d. h. im Bereich der milden (leichten) Hämophilie.
Absorption
Keine Angaben.
Distribution
Keine Angaben.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Keine Angaben.

Präklinische Daten

Die auf den üblichen Studien zur Sicherheit, Pharmakologie und Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Tiere basierenden präklinischen Daten zeigen keine Bedenken für Menschen.
In einer Studie zur Neurotoxizität bei Jungtieren wurde die potenzielle Neurotoxizität von Refixia untersucht, indem unreifen männlichen Ratten im Alter von 3 bis 13 Wochen (entspricht 2 bis 16 Jahren beim Menschen) zweimal wöchentlich 120-1200 IE/kg des Arzneimittels intravenös verabreicht wurden, gefolgt von einer 13-wöchigen behandlungsfreien Zeit. Die Dosen waren 6-60 mal höher als die wöchentliche klinische Dosis von 40 IE/kg, was einem Expositionsvielfachen von 1-9 entspricht. PEG wurde durch immunhistochemische Färbung im Plexus choroideus, in der Hypophyse, den zirkumventrikulären Organen und den kranialen Motoneuronen nachgewiesen. Die Verabreichung von Refixia an junge Ratten führte zu keinen funktionellen oder pathologischen Auswirkungen.
Langzeitstudien an Tieren, die das karzinogene Potenzial von Refixia bestimmen sollten, sowie Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Refixia auf Genotoxizität, Fertilität, Entwicklung oder Reproduktion wurden nicht durchgeführt. Eine Überprüfung des karzinogenen Potenzials von Refixia wurde durchgeführt, wobei kein karzinogenes Risiko festgestellt wurde.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Mangels Kompatibilitätsstudien darf Refixia nicht mit anderen Lösungsmitteln als der beiliegenden Histidin-Lösung gemischt oder rekonstituiert werden.
Verabreichen Sie rekonstituiertes Refixia nicht über gleiche Schläuche und Behältnisse wie andere Arzneimittel.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Ungeöffnet:
30 Monate bei 2-8°C, während deren Refixia für einen Zeitraum von nicht mehr als 12 Monaten bei Raumtemperatur (nicht über 30°C) aufbewahrt werden kann. Sobald das Präparat aus dem Kühlschrank genommen wird, darf es nicht wieder in diesen zurückgelegt werden. Vermerken Sie bitte den Beginn der Aufbewahrung bei Raumtemperatur auf der Packung.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach der Rekonstitution:
Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8°C) und für 4 Stunden bei Raumtemperatur (≤30°C) gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur (≤30°C) oder 24 Stunden im Kühlschrank (2-8°C) betragen, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Nicht verwendete Präparate, die länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur gelagert wurden, müssen entsorgt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zur Lagerung bei Raumtemperatur und zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution von Refixia siehe unter «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit» sowie «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit nach Anbruch».
Hinweise für die Handhabung
Refixia ist nach der Rekonstitution des Pulvers mit dem in der Injektionsspritze mitgelieferten Lösungsmittel intravenös zu verabreichen. Nach der Rekonstitution erscheint die Lösung als eine klare und farblose Lösung, die frei von sichtbaren Partikeln ist. Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor der Verabreichung visuell hinsichtlich Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen.
Die Verabreichungsrate sollte vom Befinden des Patienten abhängen, wobei die maximale Injektionsrate bei 4 ml/min liegt.
Sie benötigen zudem ein Infusionsbesteck (Schlauch und Flügelkanüle), sterile Alkoholtupfer, Mullkompressen und Pflaster. Diese Materialien liegen Refixia nicht bei.
Verwenden Sie immer eine aseptische Arbeitsweise.
Entsorgung
Entsorgen Sie die Spritze mit dem Infusionsset und die Durchstechflasche mit dem Adapter für die Durchstechflasche nach der Injektion sicher. Entsorgen Sie das nicht verwendete Präparat sowie andere Abfallmaterialien gemäss den lokalen Anforderungen.

Zulassungsnummer

66216 (Swissmedic)

Packungen

Refixia ist in den Packungsgrössen zu je 1 Durchstechflasche mit 500 IE (125 IE/ml), 1000 IE (250 IE/ml), 2000 IE (500 IE/ml) und 3000 IE (750 IE/ml) erhältlich. [B]
Jede Packung enthält:
·1 Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Pulver und Chlorobutyl-Gummistopfen
·1 steriler Adapter für die Durchstechflasche für die Rekonstitution
·1 Fertigspritze mit 4 ml Histidin-Lösung mit Rücklaufsperre (Polypropylen), einem Gummikolben (Bromobutyl) und einer Verschlusskappe mit einem Stopfen (Bromobutyl)
·1 Kolbenstange (Polypropylen).
Der Gummistopfen oder -kolben wurde nicht aus Naturkautschuklatex hergestellt.

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten
Domizil: Zürich

Stand der Information

Oktober 2024