Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Lonsurf bei Erwachsenen in Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab beträgt 35 mg/m2/Dosis zweimal täglich oral an Tag 1 bis 5 und Tag 8 bis 12 von jedem 28-Tage-Zyklus. Die Filmtabletten sind mit einem Glas Wasser innert einer Stunde nach den Mahlzeiten am Morgen und am Abend einzunehmen. Die Behandlung ist fortzusetzen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wird Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab zur Behandlung eines metastasiertem kolorektalen Karzinoms verwendet, so beträgt die Dosierung von Bevacizumab 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen. Bitte beachten Sie die vollständige Fachinformation zu Bevacizumab.
Die Dosierung wird anhand der Körperoberfläche (KOF) berechnet (siehe Tabelle 1). Sie darf 80 mg/Dosis nicht überschreiten.
Wenn eine oder mehrere Dosen versäumt oder ausgelassen wurden, darf der Patient die versäumte Dosis nicht nachholen.
Tabelle 1: Berechnung der Anfangsdosis nach Körperoberfläche (KOF)
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Anfangsdosis
|
KOF
(m2)
|
Dosis in mg (2x täglich)
|
Tabletten pro Dosis (2x täglich)
|
Tägliche Gesamtdosis (mg)
| |
15 mg/6,14 mg
|
20 mg/8,19 mg
| |
35 mg/m2
|
< 1,07
|
35
|
1
|
1
|
70
| |
1,07–1,22
|
40
|
0
|
2
|
80
| |
1,23–1,37
|
45
|
3
|
0
|
90
| |
1,38 –1,52
|
50
|
2
|
1
|
100
| |
1,53–1,68
|
55
|
1
|
2
|
110
| |
1,69–1,83
|
60
|
0
|
3
|
120
| |
1,84–1,98
|
65
|
3
|
1
|
130
| |
1,99–2,14
|
70
|
2
|
2
|
140
| |
2,15–2,29
|
75
|
1
|
3
|
150
| |
≥2,30
|
80
|
0
|
4
|
160
|
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Abhängig von der individuellen Verträglichkeit des Arzneimittels beim Patienten kann eine Dosierungsanpassung erforderlich sein.
Maximal drei Dosisreduktionen, ohne unter der Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich zu unterschreiten, sind erlaubt. Nach einer Reduktion der Dosis darf sie nicht wieder erhöht werden.
Bei Auftreten von hämatologischen unerwünschten Wirkungen und/oder einer nichthämatologischen Toxizität sollten Patienten entsprechend dem Schema zur Dosisunterbrechung, -wiederaufnahme und -reduktion der folgenden Tabellen 2, 3 und 4 behandelt werden.
Tabelle 2: Dosisunterbrechungs- und Dosiswiederaufnahmekriterien bei hämatologischer Toxizität in Verbindung mit Myelosuppression
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Parameter
|
Unterbrechungskriterien
|
Wiederaufnahmekriteriena
| |
Neutrophile Granulozyten
|
< 0,5 × 109/l
|
≥1,5 × 109/l
| |
Thrombozyten
|
< 50 × 109/l
|
≥75 × 109/l
|
aWiederaufnahmekriterien zur Anwendung beim nächsten Zyklusbeginn bei allen Patienten unabhängig davon, ob die Unterbrechungskriterien erfüllt wurden oder nicht.
Tabelle 3: Empfohlene Dosierungsanpassungen bei hämatologischen und nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen
|
Unerwünschte Wirkungen
|
Empfohlene Dosierungsänderung
| |
·Febrile Neutropenie
·CTCAE*-Grad-4-Neutropenie (<0,5 x 109/l) oder -Thrombozytopenie (<25 x 109/l), die den Beginn des nächsten Zyklus um länger als eine Woche verzögert.
·Nichthämatologische unerwünschte Wirkung mit CTCAE*-Grad 3 oder 4; ausgenommen Grad-3-Übelkeit und/oder -Erbrechen unter antiemetischer Therapie und Durchfall ansprechend auf antidiarrhöische Arzneimittel.
|
·Einnahme unterbrechen, bis die aufgetretene Toxizität auf Grad 1 zurückgeht oder der Wert vor Behandlungsbeginn erreicht wurde.
·Bei Wiederaufnahme der Behandlung die Dosis um 5 mg/m2 per Verabreichung, ausgehend von der vorherigen Dosierung, verringern (Tabelle 4).
·Dosisreduktionen sind bis zu einer Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich (oder 15 mg/ m2 zweimal täglich bei schwerer Niereninsuffizienz ) erlaubt. Die Dosis nach Reduktion nicht erhöhen.
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* Allgemeine Terminologie Kriterien von unerwünschte Arzneimittel Wirkungen
Tabelle 4: Dosisreduktion nach Körperoberfläche (KOF)
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Reduzierte Dosis
|
KOF
(m2)
|
Dosis in mg
(2x täglich)
|
Tabletten pro Dosis (2x täglich)
|
Tägliche Gesamtdosis (mg)
| |
15 mg/6,14 mg
|
20 mg/8,19 mg
| |
Dosisreduktion Stufe 1: von 35 mg/m2 auf 30 mg/m2
| |
30 mg/m2
|
< 1,09
|
30
|
2
|
0
|
60
| |
1,09–1,24
|
35
|
1
|
1
|
70
| |
1,25–1,39
|
40
|
0
|
2
|
80
| |
1,40–1,54
|
45
|
3
|
0
|
90
| |
1,55–1,69
|
50
|
2
|
1
|
100
| |
1,70–1,94
|
55
|
1
|
2
|
110
| |
1,95–2,09
|
60
|
0
|
3
|
120
| |
2,10–2,28
|
65
|
3
|
1
|
130
| |
≥2,29
|
70
|
2
|
2
|
140
| |
Dosisreduktion Stufe 2: von 30 mg/m2 auf 25 mg/m2
| |
25 mg/m2
|
< 1,10
|
25a
|
2a
|
1a
|
50a
| |
1,10–1,29
|
30
|
2
|
0
|
60
| |
1,30–1,49
|
35
|
1
|
1
|
70
| |
1,50–1,69
|
40
|
0
|
2
|
80
| |
1,70 –1,89
|
45
|
3
|
0
|
90
| |
1,90–2,09
|
50
|
2
|
1
|
100
| |
2,10–2,29
|
55
|
1
|
2
|
110
| |
≥2,30
|
60
|
0
|
3
|
120
| |
Dosisreduktion Stufe 3: von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2
| |
20 mg/m2
|
< 1,14
|
20
|
0
|
1
|
40
| |
1,14–1,34
|
25a
|
2a
|
1a
|
50a
| |
1,35–1,59
|
30
|
2
|
0
|
60
| |
1,60–1,94
|
35
|
1
|
1
|
70
| |
1,95–2,09
|
40
|
0
|
2
|
80
| |
2,10–2,34
|
45
|
3
|
0
|
90
| |
≥2,35
|
50
|
2
|
1
|
100
|
aBei einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg sollten Patienten eine Tablette zu 20 mg/8,19 mg am Morgen und zwei Tabletten zu 15 mg/6,14 mg am Abend einnehmen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Leichte Leberinsuffizienz
Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz nicht empfohlen.
Mässige oder schwere Leberinsuffizienz
Bei Patienten, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz litten, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird die Anwendung bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Leichte (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) oder mässige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min)
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 59 ml/min beobachtete man eine höhere Toxizität von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (siehe «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe jedoch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min)
Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, die mit der Kombination von Lonsurf und Bevacizumab behandelt werden, liegen keine klinischen Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».)
Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 20 mg/m² zweimal
täglich empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik» ). Eine Dosisreduktion auf eine Minimaldosis von 15 mg/m² zweimal täglich ist, basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit, erlaubt (siehe Tabelle 5). Eine Dosiseskalation nach einer erfolgten Dosisreduktion ist nicht erlaubt.
Bei Auftreten von hämatologischen und/oder nicht-hämatologischen Toxizitäten sollten Patienten den
Kriterien zu Dosisunterbrechung, Dosiswiederaufnahme und Dosisreduktion aus Tabelle 2, Tabelle 3
und Tabelle 5 folgen.
Tabelle 5 - Anfangsdosis und Dosisreduktion für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nach Körperoberfläche (KOF)
|
Reduzierte Dosis
|
KOF
(m2)
|
Dosis in mg
(2x täglich)
|
Tabletten pro Dosis (2xtäglich)
|
Tägliche Gesamtdosis (mg)
| |
15 mg/6.14 mg
|
20 mg/8.19 mg
| |
Anfangsdosis
| |
20 mg/m2
|
< 1.14
|
20
|
0
|
1
|
40
| |
1.14 – 1.34
|
25a
|
2a
|
1a
|
50a
| |
1.35 – 1.59
|
30
|
2
|
0
|
60
| |
1.60 – 1.94
|
35
|
1
|
1
|
70
| |
1.95 – 2.09
|
40
|
0
|
2
|
80
| |
2.10 – 2.34
|
45
|
3
|
0
|
90
| |
≥2.35
|
50
|
2
|
1
|
100
| |
Dosisreduktion: Von 20 mg/m2 auf 15 mg/m2
| |
15 mg/m2
|
< 1.15
|
15
|
1
|
0
|
30
| |
1.15 – 1.49
|
20
|
0
|
1
|
40
| |
1.50 – 1.84
|
25a
|
2a
|
1a
|
50a
| |
1.85 – 2.09
|
30
|
2
|
0
|
60
| |
2.10 – 2.34
|
35
|
1
|
1
|
70
| |
≥2.35
|
40
|
0
|
2
|
80
|
aBei einer Gesamttagesdosis von 50 mg sollten Patienten 1 Tablette 20 mg/8.19 mg am Morgen und 2 Tabletten 15 mg/6.14 mg am Abend einnehmen
Terminale Niereninsuffizizenz (Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min oder Dialyse erforderlich)
Die Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patienten vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten über 75 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit der Anwendung und die Wirksamkeit von Lonsurf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Lonsurf ist zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms und metastasierten Magenkarzinom bei der pädiatrischen Population nicht indiziert.
Genotyp/Genetische Polymorphismen
Ethnische Eigenheiten: Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Über die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe/bei afroamerikanischen Patienten liegen nur begrenzt Daten vor. Jedoch gibt es keine biologische Grundlage, die auf einen Unterschied zwischen dieser Patientengruppe und der Gesamtbevölkerung schliessen liesse.
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