Pharmakokinetik

Linezolid Pfizer enthält hauptsächlich (S)-Linezolid, welches biologisch aktiv ist und zu inaktiven Derivaten metabolisiert wird. Die Wasserlöslichkeit von Linezolid ist etwa 3 mg/ml und pH-unabhängig zwischen pH 3 und 9.
In der folgenden Tabelle sind die Mittelwerte (und Standardabweichungen) der pharmakokinetischen Parameter von Linezolid nach einmaliger und multipler (d.h. zweimal täglicher Verabreichung bis zum «steady-state») i.v. und oraler Gabe aufgeführt:

* AUC für Einzeldosen = AUC0-∞
* AUC für Mehrfachdosen = AUC0-τ
‡ Werte normalisiert von 625 mg Dosis
† Werte normalisiert von 375 mg Dosis
Cmax = Maximale Plasmakonzentration
Cmin = Minimale Plasmakonzentration
Tmax = Zeit bis Cmax
AUC = Fläche unter der «Konzentration vs. Zeit»-Kurve
t½ = Eliminationshalbwertszeit
CL = Systemische Clearance
Wie aus der obenstehenden Tabelle ersichtlich, entsprechen die erreichten durchschnittlichen Cmin-Werte bei der 2× täglichen Gabe von 600 mg Linezolid etwa den höchsten MHK90 Werten (4 µg/ml) für die am wenigsten empfindlichen Mikroorganismen.
Absorption
Linezolid wird nach oraler Gabe rasch und vollständig absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 2 Stunden nach Gabe erreicht und die absolute Bioverfügbarkeit ist etwa 100%. Die Absorption der oralen Suspension ist vergleichbar mit derjenigen der Filmtabletten. Die Absorption wird durch Nahrung nicht wesentlich beeinflusst. Bei gleichzeitiger Einnahme einer fettreichen Mahlzeit ist die Cmax um 17% reduziert; die totale Exposition (AUC) ist aber nicht beeinflusst. Steady-state Bedingungen werden am zweiten bis dritten Behandlungstag erreicht.
Distribution
Linezolid verteilt sich sofort in gut durchblutetes Gewebe. Das Verteilungsvolumen im steady-state beträgt bei gesunden Erwachsenen 40–50 Liter und entspricht etwa dem totalen Körperwasser. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 31% und ist nicht konzentrationsabhängig.
Metabolismus
Linezolid wird in vitro weder durch Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme metabolisiert, noch hemmt es die Aktivität klinisch relevanter humaner CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Bei Ratten wurde keine signifikante Induktion wichtiger Cytochrom P450 Isoenzyme beobachtet und auch humanes CYP2C9 wurde nicht induziert. Metabolische Oxidation des Morpholin-Rings resultiert primär in zwei inaktiven Derivaten mit offenen Carbonsäuren. Der Hydroxyethylglycin-Metabolit (A) ist der prädominante Metabolit beim Menschen und wird durch einen nichtenzymatischen Prozess gebildet. Der Aminoethoxy-Essigsäure-Metabolit (B) ist weniger häufig. Es wurden weitere inaktive Metaboliten charakterisiert.
Elimination
Unter steady-state-Bedingungen wird Linezolid primär als Metabolit A (40%), unverändert (30-35%) und als Metabolit B (10%) im Urin ausgeschieden. In den Faeces wurde praktisch kein unverändertes Linezolid gefunden, jedoch etwa 6% jeder Dosis als Metabolit A und 3% als Metabolit B. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 5-7 Stunden.
Die nicht-renale Clearance macht etwa 65% der totalen Clearance von Linezolid aus. Mit steigender Linezolid-Dosis wurde ein kleiner Anteil an Nichtlinearität in der Clearance beobachtet. Dies scheint eine Folge geringerer renaler und nicht-renaler Clearance bei höheren Dosen von Linezolid zu sein. Die Differenz ist allerdings so klein, dass sich dies nicht auf die Eliminationshalbwertszeit auswirkt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche (<18 Jahre):
Es liegen nur beschränkte Daten zur Sicherheit und Effizienz von Linezolid bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre alt) vor (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Die Cmax sowie das Verteilvolumen (Vss) von Linezolid sind bei paediatrischen Patienten – unabhängig vom Alter – ähnlich; die Clearance von Linezolid variiert jedoch in Abhängigkeit vom Alter. Lässt man Frühgeborene unter 1 Woche ausser Betracht, ist die Clearance in der niedrigsten Altersgruppe (>1 Jahr bis 11 Jahre) am schnellsten, was nach Einzeldosisgabe zu einer niedrigeren systemischen Exposition (AUC) und kürzerer Halbwertszeit als bei Erwachsenen führt. Mit zunehmendem Lebensalter der Kinder nimmt die Clearance von Linezolid schrittweise ab, um sich in der Adoleszenz den mittleren Clearance Werten von Erwachsenen anzunähern. Insgesamt war in allen pädiatrischen Altersgruppen eine grössere interindividuelle Variabilität der Linezolid Clearance und der systemischen Wirkstoffexposition (AUC) als bei Erwachsenen festzustellen.
Nach Verabreichung von 10 mg/kg KG alle 8 Stunden konnte bei Kindern im Alter von 1 Woche bis 12 Jahren eine ähnliche Exposition festgestellt werden wie bei Erwachsenen nach der Gabe von 600 mg Linezolid 2mal täglich. Bei bis zu einer Woche alten Neugeborenen erhöhte sich die systemische Clearance von Linezolid (pro kg Körpergewicht) in der ersten Lebenswoche rasch. Daher haben Neugeborene, denen 10 mg/kg KG alle 8 Stunden täglich verabreicht werden, die grösste systemische Exposition am ersten Tag nach der Geburt.
Jugendliche (12 bis 17 Jahre):
Die Linezolid Pharmakokinetik nach einer 600 mg Dosierung war ähnlich (vergleichbar) bei Jugendlichen und Erwachsenen. Daher erfahren Jugendliche eine den Erwachsenen ähnliche Exposition nach der Gabe von 600 mg alle 12 Stunden.
Zusammenfassung pharmakokinetische Parameter nach einmaliger intravenöser Infusion von 10 mg/kg oder 600 mg Linezolid bei Kindern und Erwachsenen (MW: (%CV); [Min, Max Werte])

* AUC = AUC0-∞ nach einmaliger Gabe
** «Frühgeborene» hier definiert als vor der 34. Schwangerschaftswoche Geborene (Bitte beachten: eingeschlossen wurde auch 1 Frühgeburt der Altersgruppe 1 Woche bis 28 Tage)
*** «Termin-Geborene» hier definiert als ab der 34. Schwangerschaftswoche Geborene
† Dosis von 10 mg/kg
‡ Dosis von 600 mg oder 10 mg/kg bis zu einem Maximum von 600 mg
§ Dosis normiert auf 600 mg
Cmax = Maximale Plasma Konzentration; Vss = Verteilungsvolumen; AUC = Area under concentration-time curve; t½ = Apparente Eliminationshalbwertszeit; CL = Systemische Clearance auf Körpergewicht normiert
Ältere Patienten
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linezolid sind bei Patienten über 65 nicht verändert.
Frauen
Einige pharmakokinetische Parameter von Linezolid weichen bei Frauen ab. Frauen haben ein geringfügig kleineres Verteilungsvolumen als Männer und die Clearance ist um etwa 20% reduziert, wenn sie nach Körpergewicht korrigiert wird. Die Plasmakonzentrationen sind bei Frauen etwas höher, was dem unterschiedlichen Körpergewicht zugeschrieben werden kann. Da die mittlere Halbwertszeit von Linezolid von Frauen und Männern sich nicht signifikant unterscheidet, ist nicht zu erwarten, dass sich die Plasmakonzentration bei Frauen substantiell über gut tolerierte erhöht. Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.
Patienten mit Niereninsuffizienz:
Nach Einzeldosen von 600 mg wurde im Plasma von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) eine 7–8 fache Erhöhung der beiden primären Metaboliten von Linezolid gemessen. Die AUC der Muttersubstanz war jedoch nicht erhöht. Obwohl ein gewisser Teil der Hauptmetaboliten von Linezolid bei der Hämodialyse eliminiert wird, waren die Plasmakonzentrationen der Metaboliten nach Einzeldosen von 600 mg bei Patienten nach Hämodialyse deutlich höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz.
Bei 24 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, von welchen 21 regelmässig hämodialysiert wurden, war die maximale Plasmakonzentration der beiden Hauptmetaboliten nach einigen Therapietagen ungefähr um das 10 fache erhöht verglichen mit den Patienten mit normaler Nierenfunktion. Cmax von Linezolid war unverändert.
Aufgrund der beschränkten Datenlage ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtung momentan unklar (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Hämodialysepatienten soll Linezolid nach der Dialyse verabreicht werden, da etwa 30% der verabreichten Dosis während einer 3-stündigen Dialyse ausgeschieden wird. Es liegen keine Daten vor bei Patienten unter Peritonealdialyse.
Patienten mit Leberinsuffizienz:
Es gibt nur wenige Daten. Diese weisen darauf hin, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linezolid, PNU-142300 und PNU-142586 bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A oder B) nicht verändert sind. Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten deshalb nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linezolid nicht ermittelt. Da Linezolid durch nicht-enzymatische Prozesse metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass der Abbau von Linezolid durch eine beeinträchtigte Leberfunktion beeinflusst wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).