Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren,
ATC-Code
L04AD02
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Verbindung im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Zytokin-Genen.
Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.
Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstossung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
Klinische Wirksamkeit
Ergebnisse aus klinischen Studien mit einmal täglich angewendetem Tacrolimus, Envarsus:
Nierentransplantation
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf wurde jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) und Kortikosteroiden und IL-2-Rezeptor-Antagonisten, dem Behandlungsstandard, in einer randomisierten doppelblinden, Doppel Dummy Noninferioritätsstudie zum Vergleich von Envarsus mit Prograf bei 543 de novo Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Noninferioritätsschwelle wurde auf 10% festgelegt.
Der Anteil Patienten mit einer oder mehr Episoden von klinisch vermuteten und behandelten Abstossungsreaktionen während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 268) 13,8% und 15,6% in der Gruppe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Ereignisrate der durch zentral befundete Biopsie-bestätigten akuten Abstossungsreaktionen (BPAR) während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 268) 13,1% und 13,5% in der Gruppe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Wirksamkeitsversagerrate («efficacy failure rate»), die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, zentral befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, bestimmt wurde, betrug in der Envarsus-Gruppe 18,3% und der Prograf-Gruppe 19,6%. Die Behandlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug -1,35% (95% Konfidenzintervall [-7,94%, 5,27%]). Mit der Behandlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,8% der Envarsus-Patienten und bei 2,5% der Prograf-Patienten auf.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf wurde jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) oder Mycophenolat-Natrium (MPS) und Kortikosteroiden in einer offenen Noninferioritätsstudie bei 324 stabilen Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Noninferioritätsschwelle wurde auf 10% festgelegt. Die Ereignisrate der durch lokal befundete Biopsiebestätigten akuten Abstossungsreaktionen (BPAR) während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 162) nach Umstellung von Prograf in einem Dosisverhältnis von 1:0,7(mg: mg) 1,2% und 1,2% in der Gruppe, die weiter Prograf (N = 162) erhielt. Die Wirksamkeitsversagerrate, die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, lokal befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, definiert wurde, betrug in der Envarsus- und der Prograf-Gruppe jeweils 2,5%. Die Behandlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug 0% (95% Konfidenzintervall [-4,21%, 4,21%]). Die Rate des Therapieversagens («treatment failure rate»), die mit dem gleichen kombinierten Endpunkt, jedoch mit zentral befundeter BPAR bestimmt wurde, betrug 1,9% in der Envarsus-Gruppe und 3,7% in der Prograf-Gruppe (95% Konfidenzintervall [-6,51%, 2,31%]). Mit der Behandlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,2% der Envarsus-Patienten und bei 0,6% der Prograf-Patienten auf.
Lebertransplantation
Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Kapseln mit Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) wurde, jeweils in Kombination mit Kortikosteroiden, wurde in einer offenen Studie bei 117 Lebertransplantatempfängern untersucht, von denen 88 eine Behandlung mit Envarsus erhielten. In einer offenen de-novo-Lebertransplantationsstudie wurden 29 Teilnehmer mit Envarsus behandelt. Die Studie hatte zwei primäre Endpunkte: 1) pharmakokinetische Parameter und 2) Anteil der Patienten, die während der ersten 14 Tagen nach der Transplantation ausreichende Talspiegel von 5-20 ng/ml erreichten. Die Wirksamkeit war ein sekundärer Endpunkt, der bei Patienten gemessen wurde, welche die Langzeitnachbehandlung abgeschlossen hatten. Die Ereignisrate der durch Biopsie bestätigten akuten Abstossungen während der 360 Tage dauernden Studie unterschied sich nicht signifikant zwischen der Envarsus-Gruppe und der Gruppe, die Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung erhielt. Die Häufigkeit der unter der Behandlung auftretenden tödlichen Nebenwirkungen in der kombinierten Population aus de novo und stabilen Lebertransplantationspatienten unterschied sich nicht zwischen der Envarsus-Gruppe und der Gruppe, die Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung erhielt. Tödliche Nebenwirkungen traten bei 2,3% der Envarsus-Gruppe und bei 2,3% in der Gruppe Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung auf.