Wirkstoff nach therapeutischem Gebiet (Dosierungsschema)

Einfluss auf die Midostaurin-Konzentration
GMR (90-%-Kl)
(Möglicher Interaktionsmechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung

Infektionskrankheiten

Midostaurin (50 mg Einzeldosis [Tag 6])
Ketoconazol
(400 mg Tag 1 bis Tag 10)

Midostaurin
Cmax: 1.83 (1.63 - 2.05)
AUC0-t: 6.10 (4.96 - 7.51)
AUCinf: 10.42 (7.46 - 14.56)
(Hemmung von CYP3A4)

Starke CYP3A4-Hemmer können die Midostaurin-Blutkonzentration erhöhen.
In einer Studie mit 36 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol mit einer Einzeldosis Rydapt im Steady-State zu einer signifikanten Erhöhung der Midostaurin-Exposition (1,8-fache Erhöhung der Cmax und 10-fache Erhöhung der AUCinf).
Eine Phase-2-Studie mit AML-Patienten zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Hemmers Itraconazol (N = 7) mit Midostaurin den Cmin-Wert im Steady-State um das 2,09-fache erhöhte.
In der Induktionsphase der zulassungsrelevanten AML-Studie (A2301), in der 62 % der Patienten Midostaurin gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern erhielten, führte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern zu einer 1,44-fachen Erhöhung der Midostaurin-Exposition (Cmin).
Basierend auf den Daten der Zulassungsstudie und unter Berücksichtigung der zeitabhängigen Pharmakokinetik von Midostaurin (siehe «Eigenschaften/ Wirkungen») scheint die klinische Relevanz der Interaktion von starken CYP3A4-Hemmern auf die Midostaurin-Exposition begrenzt. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Vorsicht ist jedoch geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Midostaurin mit starken CYP3A4-Hemmern, wie z.B. unter anderem Antimykotika (z.B. Ketoconazol), bestimmten Virostatika (z.B. Ritonavir), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin) und Nefazodon. Ein Wechsel zu Arzneimitteln mit geringem CYP3A4-Hemmungspotenzial sollte erwogen werden. In Situationen, in denen es keine zufriedenstellenden therapeutischen Alternativen gibt, sollten die Patienten auf Midostaurin-bedingte Toxizität hin überwacht werden.

Midostaurin (Zyklus 1 - 100 mg zweimal täglich an den Tagen 1-2; 50 mg zweimal täglich an den Tagen 3-21; 50 mg zweimal täglich an den Tagen 22-28)
Itraconazol
(100 mg zweimal täglich an den Tagen 22-28 von Zyklus 1)

Midostaurin
Cmin*: 2.09
Cmax*: 1.49
AUCtau*: 1.63
(Hemmung von CYP3A4)

Midostaurin (50 mg Einzeldosis [Tag 9])
Rifampicin (600 mg einmal täglich während 14 Tagen)

Midostaurin
Cmax: 0.27 (0.23 - 0.31)
AUClast: 0.06 (0.05 - 0.07)
AUCinf: 0.06 (0.05 - 0.07)
(Induktion von CYP3A4)

Starke CYP3A4-Induktoren können die Midostaurin-Plasmakonzentrationen verringern.
In einer Studie mit gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich) die Cmax von Midostaurin um 73 % und die AUCinf um 96 % im Steady-State nach nur einer einzigen Midostaurin-Dosis. Beide Metaboliten, CGP62221 und CGP52421, wiesen ein ähnliches Muster auf.
Die gleichzeitige Anwendung von Rydapt mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut) sollte vermieden werden.

Wirkstoff nach therapeutischem Gebiet (Dosierungsschema)

Einfluss auf die Konzentration von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln
GMR (90-%-Kl)
(Möglicher Interaktionsmechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung

Neurologie/Psychiatrie

Bupropion (75 mg Einzeldosis)
Midostaurin (50 mg zweimal täglich)

Bupropion:
Cmax: 0.45 (0.37 - 0.54)
AUClast: 0.51 (0.48 - 0.55)
AUCinf: 0.52 (0.48 - 0.56)
(Leichte Induktion von CYP2B6)

Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Bupropion (CYP2B6-Substrat) mit mehreren Dosen Midostaurin (50 mg zweimal täglich) im Steady-State die AUCinf und AUClast von Bupropion um 48 % bzw. 49 % und die Cmax um 55 % im Vergleich zur Anwendung von Bupropion allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin ein leichter Induktor von CYP2B6 ist.
Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Breite, die CYP2B6-Substrate sind, sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Midostaurin mit Vorsicht angewendet werden und erfordern möglicherweise eine Dosisanpassung, um eine optimale Exposition zu erhalten.

Midazolam (4 mg Einzeldosis)
Midostaurin (50 mg zweimal täglich)

Midazolam
Cmax: 1.10 (0.95 - 1.28)
AUClast: 0.96 (0.86 - 1.08)
AUCinf: 0.97 (0.86 - 1.09)
(Kein relevanter Einfluss auf CYP3A4-Substrate. Keine klinisch relevante Interaktion)

Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Midazolam (CYP3A-Substrat) mit mehreren Midostaurin-Dosen (50 mg zweimal täglich) im Steady-State die AUCinf und AUClast von Midazolam um 3 % bzw. 4 % und erhöhte die Cmax um 10 % im Vergleich zur Anwendung von Midazolam allein.
Midostaurin hat weder eine hemmende noch eine induzierende Wirkung auf CYP3A-Substrate.

Atemwegserkrankungen

Dextromethorphan (60 mg Einzeldosis)
Midostaurin (100 mg Einzeldosis)

Dextromethorphan
Cmax: 0.716 (0.589 - 0.871)
AUClast: 0.872 (0.711 - 1.07)
AUCinf: 0.869 (0.711 - 1.06)
(Keine hemmende Wirkung auf CYP2D6. Keine klinisch relevante Interaktion)

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Dextromethorphan zu keiner Erhöhung der Dextromethorphan-Exposition (13%ige Abnahme der AUC und 28%ige Abnahme der Cmax).
Midostaurin hat keine hemmende Wirkung auf CYP2D6, und es ist unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und CYP2D6-Substraten auftreten.

Stoffwechsel und Endokrinologie

Pioglitazon (30 mg Einzeldosis)
Midostaurin (50 mg zweimal täglich)

Pioglitazon
Cmax: 0.90 (0.78 - 1.03)
AUClast: 0.94 (0.87 - 1.00)
AUCinf: 0.94 (0.88 - 1.01)
(Keine klinisch relevante Interaktion)

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Pioglitazon (CYP2C8-Substrat) mit mehreren Midostaurin-Dosen (50 mg zweimal täglich) im Steady-State zu keiner klinisch signifikanten Verringerung der Pioglitazon-Exposition (6%ige Verringerung der AUCinf bzw. AUClast und 10%ige Verringerung der Cmax) im Vergleich zur Anwendung von Pioglitazon allein.
Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und CYP2C8-Substraten sind unwahrscheinlich.

Wirkstoff nach therapeutischem Gebiet (Dosierungsschema)

Einfluss auf die Konzentration von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln
GMR (90-%-Kl)
(Möglicher Interaktionsmechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung

Kardiologie

Rosuvastatin (10 mg Einzeldosis)
Midostaurin (100 mg Einzeldosis)

Rosuvastatin
Cmax: 2.01 (1.73 - 2.32)
AUClast: 1.48 (1.33 - 1.64)
AUCinf: 1.37 (1.18 - 1.59)
(Leichte Hemmung von BCRP)

Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Rosuvastatin (BCRP-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) die AUCinf und die AUClast von Rosuvastatin um 37 % bzw. 48 %; die Cmax war etwa doppelt so hoch (2,01-fach) im Vergleich zur Anwendung von Rosuvastatin allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine leicht hemmende Wirkung auf BCRP-Substrate hat.
Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Breite, die Substrate des Transporters BCRP sind, sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Midostaurin mit Vorsicht angewendet werden und erfordern möglicherweise eine Dosisanpassung, um eine optimale Exposition zu erreichen.

Digoxin (0.25 mg Einzeldosis)
Midostaurin (100 mg Einzeldosis)

Digoxin
Cmax: 1.20 (1.00 - 1.43)
AUClast: 1.21 (1.14 - 1.29)
AUCinf: 1.23 (1.16 - 1.31)
(Keine klinisch relevante Interaktion)

Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) die AUCinf und AUClast von Digoxin um 23 % bzw. 21 % und die Cmax um 20 % im Vergleich zur Anwendung von Digoxin allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine geringe hemmende Wirkung auf P-gp-Substrate hat.
Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und P-gp-Substraten sind unwahrscheinlich.

Wirkstoff nach therapeutischem Gebiet (Dosierungsschema)

Einfluss auf die Konzentration von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln
GMR (90-%-Kl)
(Möglicher Interaktionsmechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung

Frauengesundheit

Monophasisches orales Kontrazeptivum:
Ethinylestradiol (30 µg) + Levonorgestrel (150 µg)
Midostaurin (50 mg zweimal täglich)

Ethinylestradiol
Cmax: 1.26 (1.17 - 1.36)
AUClast: 1.10 (1.01 - 1.21)
AUCinf: 1.07 (0.96 - 1.20)
Levonorgestrel
Cmax: 1.19 (1.10 - 1.30)
AUClast: 1.42 (1.31 - 1.53)
AUCinf: 1.29 (1.19 - 1.41)
(Keine klinisch relevante Interaktion)

Es gab keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Mehrfachdosen von Midostaurin (50 mg zweimal täglich) im Steady-State und oralen Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten, bei gesunden Frauen. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die empfängnisverhütende Zuverlässigkeit dieser Kombination durch die gleichzeitige Anwendung von Midostaurin beeinträchtigt wird.