Pharmakokinetik

Absorption
Bei Menschen erfolgt eine rasche Absorption von Midostaurin nach oraler Verabreichung, wobei Tmax der Gesamtradioaktivität 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Dosis beobachtet wurde. Bei gesunden Probanden war das Ausmass der Midostaurinabsorption (AUC) um durchschnittlich 22 % erhöht, wenn Rydapt mit einer Standardmahlzeit verabreicht wurde, und um durchschnittlich 59 %, wenn es zu einer fetten Mahlzeit verabreicht wurde. Die Peakkonzentration Midostaurin (Cmax) wurde um 20 % verringert, wenn eine Standardmahlzeit verzehrt wurde, und um 27 %, wenn im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen eine fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde. Die Zeit bis zum Erreichen der Peakkonzentration war auch verzögert, wenn eine Standardmahlzeit oder eine sehr fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde (mediane Tmax = 2.5 Std. bis 3 Std.). In klinischen Studien wurde Midostaurin mit einer leichten Mahlzeit verabreicht, um potenzielle Ereignisse wie Übelkeit und Erbrechen zu verringern. Es wird empfohlen, dass Midostaurin den Patienten mit Nahrung verabreicht wird.
Distribution
Midostaurin hat eine hohe Gewebeverteilung mit einem geometrischen Mittel von Vz/F = 95.2 L. Midostaurin und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Plasma verteilt und weniger in den roten Blutkörperchen. In vitro Daten zeigten, dass Midostaurin zu mehr als 98 % an Plasmaprotein gebunden wird, hauptsächlich an das Alpha-1-Säure Glycoprotein (AGP).
Metabolismus
Midostaurin wird von CYP3A4 hauptsächlich über oxidative Wege abgebaut, und zu den Hauptbestandteilen des Plasmas gehörten Midostaurin und die zwei wichtigen aktiven Metaboliten; CGP62221 und CGP52421, welche 27.7 ± 2.7 % und 37.97 ± 6.6 % der gesamten Plasmaexposition ausmachten.
Elimination
Die medianen terminalen Plasmahalbwertszeiten von Midostaurin, CGP62221 und CGP52421 betragen ungefähr 20.9, 32.3 und 471 Stunden. Die Ergebnisse einer Studie zur Stoffmassenbilanz am Menschen deuten darauf hin, dass die fäkale Ausscheidung der wichtigste Ausscheidungsweg ist (78 % der Dosis) und hauptsächlich in Form von Metaboliten stattfindet (73 % der Dosis), während die Ausscheidung von unverändertem Midostaurin nur 3 % der Dosis beträgt. Nur 4 % der Dosis werden im Urin wiedergefunden.
Linearität/Nicht Linearität
Im Allgemeinen zeigten Midostaurin und seine Metaboliten keine grösseren Abweichungen von der Dosisproportionalität nach einer Einzeldosis im Bereich von 25 mg bis 100 mg. Jedoch war die Erhöhung der Exposition nach mehrfachen Dosen im Bereich von 50 mg bis 225 mg täglich geringer als die Dosisproportionalität.
Nach mehrfachen oralen Dosen zeigte Midostaurin eine zeitabhängige Pharmakokinetik mit einer anfänglichen Erhöhung der Plasmakonzentrationen in der ersten Woche (Peak Cmin), gefolgt von einer Verringerung bis zum Steady-State nach ungefähr 28 Tagen. Der genaue Mechanismus für die Verringerung der Konzentration von Midostaurin ist unklar, könnte jedoch durch eine CYP3A4-Enzymautoinduktion bedingt sein. Die Pharmakokinetik des CGP62221-Metaboliten zeigte eine ähnliche Tendenz. Die CGP52421-Konzentrationen erhöhten sich jedoch bis auf das 2.5-fache bei fortgeschrittener SM und bis auf das 9-fache bei AML, verglichen mit Midostaurin nach einmonatiger Behandlung.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine eigene Studie zu Leberfunktionsstörungen untersuchte die systemische Exposition gegenüber Midostaurin nach Einnahme von 50 mg zweimal täglich über 6 Tage und einer Einzeldosis von 50 mg an Tag 7 bei Probanden mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A oder B) sowie nach Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) sowie bei Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion. Die maximale Midostaurin-Konzentration wurde bei allen Gruppen zwischen 2 und 3 Stunden nach der Einnahme von einzelnen oder mehrfachen Dosen erreicht. Am Tag 1 betrug die AUC0-12 und die Cmax bei gesunden Probanden 8130 ng·h/ml bzw. 1206 ng/ml. Die AUC0-12 war bei Probanden mit leichter bzw. mässiger Leberfunktionsstörung um 39 % bzw. 36 % verringert. Am Tag 7 betrug die AUCCtrough (Exposition unter der Ctrough-Kurve von Tag 1 bis Tag 7) bei gesunden Probanden 5410 ng·h/ml. Bei Probanden mit leichter bzw. mässiger Leberfunktionsstörung war sie um 35 % bzw. 20 % vermindert. Die AUCtau war an Tag 7 um 28 % bzw. 20 % verringert.
Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung wies Midostaurin ein niedrigeres geometrisches Mittel von Cmax und AUCinf im Vergleich zur Kontrollgruppe auf (Cmax: 1360 ng/ml, AUCinf: 30100 ng·h/ml). Die Cmax und AUCinf von Midostaurin verringerten sich bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörungen im Durchschnitt um 78 % bzw. 59 %.
Es zeigte sich keine Erhöhung der Exposition (AUC) gegenüber Midostaurin und seinen Metaboliten (CGP62221 und CGP52421) im Plasma bei Probanden mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung bei Baseline erforderlich.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurde keine eigene Studie zu Midostaurin bei Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen (popPK) wurden unter Verwendung der Daten aus den klinischen Prüfungen bei Patienten mit AML (n = 180) und fortgeschrittener SM (n = 141) durchgeführt. Von den 321 eingeschlossenen Patienten zeigten 177 Patienten eine vorbestehende leichte (n = 113), mässige (n = 60) oder schwere (n = 4) Nierenfunktionsstörung (15 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCL] < 90 ml/min). 144 Patienten zeigten eine normale Nierenfunktion (CrCL> 90 ml/min) bei Baseline. Basierend auf den Populations-PK-Analysen wurde die Midostaurin-Clearance von einer Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst, weshalb bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist.
Ältere Patienten
Basierend auf PK-Modellanalysen für diese Patientengruppe hinsichtlich der Wirkung des Alters auf die Clearance von Midostaurin und seiner aktiven Metaboliten ergab sich kein statistisch signifikanter Befund, und die vorausgesehenen Änderungen der Exposition wurden nicht als klinisch relevant angesehen. Bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener SM oder AML ist keine Dosisanpassung von Midostaurin aufgrund des Alters erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Zu pädiatrischen Patienten liegen nur wenige Daten vor, und die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt sind bei dieser Patientengruppe nicht ausreichend bekannt. Die Pharmakokinetik von Midostaurin als Monotherapie bei pädiatrischen Patienten wurde in einer Dosiseskalationsstudie der Phase-1 mit 22 Patienten (Alter 3 Monate bis 18 Jahre) mit AML oder MLL-rearrangierter ALL untersucht und dabei eine für diese Patientenpopulation geeignete PK-Methode angewendet. Nach Anpassungen für das Körpergewicht fielen die Expositionen gegenüber Midostaurin und seinen beiden Metaboliten bei pädiatrischen Patienten in die von Erwachsenen abgeleiteten vorhergesehenen Modellbereiche.
Geschlecht
Basierend auf PK-Modellanalysen für diese Patientengruppe hinsichtlich der Wirkung des Geschlechts auf die Clearance von Midostaurin und seiner aktiven Metaboliten ergab sich kein statistisch signifikanter Befund, und die vorausgesehenen Änderungen der Exposition wurden nicht als klinisch relevant angesehen. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich.
Rasse/Ethnische Zugehörigkeit
Es bestehen keine Unterschiede im pharmakokinetischen Profil zwischen kaukasischen (weissen) und afroamerikanischen (schwarzen) Probanden. Basierend auf einer Phase I-Studie bei gesunden japanischen Probanden sind die pharmakokinetischen Profile von Midostaurin und seinen Metaboliten (CGP62221 und CGP52421) im Vergleich zu den in anderen PK-Studien an Kaukasiern (Weissen) und Afroamerikanern (Schwarzen) ähnlich. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich.