Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei Mehrfachdosierung
Sicherheitstoxikologische Studien deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Midostaurin Vitalfunktionen des Zentralnervensystems beeinträchtigt. Das Risiko einer mit hERG verbundenen Verlängerung der QT-Zeit erscheint gering. In Studien mit wiederholten Dosen bei Hunden wurde eine Verringerung der Herzfrequenz und eine Verlängerung der PQ-Zeit bei einzelnen Tieren nach Dosen von 10 und 30 mg/kg festgestellt (ohne morphologische Veränderungen im Herzen).
In Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen waren folgende Organe als die wichtigsten Zielorgane der Toxizität eingestuft: der Gastrointestinaltrakt (Erbrechen bei Hunden und Affen, Diarrhö und Schleimhautveränderung), die Hoden (verringerte Spermatogenese), das Knochenmark (Hypozellularität) und die lymphatischen Organe (Depletion/Atrophie). Die Wirkung auf das Knochenmark und die lymphatischen Organe war begleitet von hämatologischen Veränderungen, verringerter Anzahl weisser Blutkörperchen, Lymphozyten und Erythrozytenparametern. Eine Erhöhung der Leberenzyme (ALT und AST) wurde übereinstimmend bei Ratten, Hunden und Affen in Langzeitstudien festgestellt, die > 3 Monate dauerten. Es traten keine entsprechenden pathologischen Veränderungen in der Leber auf. Eine Hemmung der Spermatogenese wurde bei Hunden bei Dosen ≥3 mg/kg festgestellt. Die Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung (NOAEL) nach 12 Monaten der Behandlung betrug 1 mg/kg bei Hunden und 3 mg/kg bei Ratten (entsprechend systemischen Expositionen, die weit unter der humanen Exposition bei den empfohlenen therapeutischen Dosierungen von 50 mg und 100 mg zweimal täglich liegen).
Kanzerogenität
Es sind keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt worden.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur Untersuchung der Fertilität und der frühembryonalen Entwicklung führte die orale Verabreichung von 10, 30 und 60 mg/kg/Tag bei männlichen und weiblichen Ratten zu Reproduktionstoxizität. Bei männlichen Tieren wurden Hodendegeneration und –atrophie, veränderte Spermienmotilität, Verringerung der Spermienzahl und Gewichtsabnahme der Geschlechtsorgane beobachtet. Bei weiblichen Tieren wurden vermehrte Resorption, eine verringerte Trächtigkeitsrate und eine verringerte Zahl von Implantationen und lebenden Embryos bei 60 mg/kg/Tag beobachtet. Hodendegeneration und –atrophie wurden bis zur tiefsten Dosis von 10 mg/kg/Tag beobachtet. Hemmung der Spermatogenese wurde bei Hunden nach Dosen von ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Basierend auf der AUC sind Dosierungen von 60 mg/kg/Tag bei Ratten und 3 mg/kg/Tag bei Hunden 8- bis 100-fach unter der therapeutischen Humanexposition bei den empfohlenen Dosen von 50 oder 100 mg zweimal täglich.
In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während des Zeitraums der Organogenese orale Midostaurin Dosen von 3, 10, und 30 mg/kg/Tag bzw. 2, 10 und 20 mg/kg/Tag. Bei allen Dosierungen wurde eine Erhöhung der Anzahl später Resorptionen beobachtet, ebenso eine Verringerung des Gewichts des Fötus und eine geringere Skelettknochenbildung bei Ratten nach Gabe der hohen Dosis von 30 mg/kg/Tag; es wurde keine Toxizität beim Muttertier beobachtet. Bei Kaninchen wurde Toxizität beim Muttertier nach allen Dosierungen beobachtet. Mortalität weiblicher Tiere, verringertes Gewicht des Fötus und verzögerte Knochenbildung wurden nach 10 und 20 mg/kg/Tag beobachtet. Die Dosierungen, bei denen Toxizität für das Muttertier und den Fötus bei beiden Tierarten beobachtet wurden, entsprachen systemischen Expositionen, die mehr als 50-fach unter der Humanexposition nach den empfohlenen Dosen von 50 und 100 mg zweimal täglich waren, basierend auf der AUC.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten Ratten orale Dosen von 5, 15 und 30 mg/kg/Tag während der Trächtigkeit und der gesamten Laktationsperiode bis zur Entwöhnung. Die Toxizität für das Muttertier mit Anzeichen einer Dystokie und einem kleineren Wurf wurde nach 30 mg/kg/Tag beobachtet. Ein geringeres Geburtsgewicht, eine frühzeitige Öffnung der Augen, eine verzögerte Öffnung der Ohren und Ontogenese wurden bei Rattenjungen (F1-Generation) nach Midostaurin 30 mg/kg/Tag-Exposition beobachtet. Die maternale systemische Exposition bei 30 mg/kg/Tag (basierend auf der AUC) war niedriger als die Humanexposition bei den therapeutischen Dosen von 50 und 100 mg zweimal täglich.
Genotoxizität
In vitro und in vivo Genotoxizitätsstudien zeigten keinen Nachweis von mutagener oder clastogener Aktivität.