Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AG01
Wirkungsmechanismus
Nevirapin ist ein «nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer» (NNRTI) des HIV-1. Nevirapin bindet direkt an die Reverse Transkriptase (RT) in der Nähe des katalytischen Zentrums des Enzyms und blockiert die RNA und DNA-abhängigen Polymerase-Aktivitäten. Nevirapin tritt nicht mit RNS-Matrizen oder Nukleosidtriphosphaten in Konkurrenz, d.h. es kommt nicht zu einer kompetitiven Hemmung. HIV-2-Reverse-Transkiptase und eukaryote DNA-Polymerasen (wie die humanen DNA-Polymerasen α, β, γ oder δ) werden durch Nevirapin nicht gehemmt.
Pharmakodynamik
In klinischen Studien wurde Nevirapin mit einem Anstieg des HDL-Cholesterins und einer allgemeinen Erhöhung des Quotienten Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin in Verbindung gebracht, welcher in der Gesamtbevölkerung mit einem niedrigeren Herzkreislaufrisiko assoziiert wird. Mangels spezifischer Studien mit Nevirapin zur Veränderung des kardiovaskulären Risikos bei HIV-infizierten Patienten ist die klinische Auswirkung dieser Befunde unbekannt. Die Auswahl des antiretroviralen Arzneimittels muss in erster Linie durch die antivirale Wirksamkeit geleitet werden.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien
Eine klinische Wirksamkeit der Nevirapin Retardtabletten wurde auf der Grundlage von 24-Wochen-Daten aus einer laufenden randomisierten, offenen Studie an Patienten gezeigt, die von Nevirapin Tabletten (zweimal täglich) auf Nevirapin Retardtabletten (einmal täglich) umgestellt wurden (TRANxITION – Studie 1100.1526).
Umstellung von Nevirapin Tabletten auf Nevirapin Retardtabletten
TRANxITION (Studie 1100.1526) ist eine Phase-3-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und antiviralen Wirksamkeit bei Patienten, die von Nevirapin Tabletten auf Nevirapin Retardtabletten umgestellt werden. In dieser offenen Studie wurden 443 Patienten, die bereits eine antivirale Kombinationstherapie mit Nevirapin Tabletten zu 200 mg zweimal täglich erhielten und einen HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml aufwiesen, im Verhältnis 2:1 für Nevirapin Retardtabletten 400 mg einmal täglich oder Nevirapin Tabletten 200 mg zweimal täglich randomisiert. Etwa die Hälfte der Patienten erhielt als Basistherapie Tenofovir + Emtricitabin, der Rest wurde mit Abacavirsulfat + Lamivudin oder Zidovudin + Lamivudin behandelt. Die Exposition gegenüber Nevirapin Tabletten vor der Aufnahme in Studie 1100.1526 betrug bei etwa der Hälfte der Patienten mindestens 3 Jahre.
24 Wochen nach der Randomisierung in die TRANxITION Studie lag bei 92,6% bzw. 93,6% der Patienten, die Nevirapin Tabletten 200 mg zweimal täglich bzw. Nevirapin Retardtabletten 400 mg einmal täglich erhielten, die HIV-1-RNA weiterhin unter 50 Kopien/ml.
In vitro-Empfindlichkeit
Die antivirale in vitro Aktivität von Nevirapin wurde in verschiedenen Zelllinien gemessen, so in peripheren mononukleären Zellen des Blutes, in aus Monozyten abstammenden Makrophagen und in lymphoblastoiden Zelllinien. In neueren Studien mit menschlichen Lymphozyten aus Nabelschnurblut und embryonalen Nierenzellen bewegten sich die 50%-Hemmkonzentrationen (EC50) von 14-302 nM gegen labortechnische und klinische Isolate von HIV-1. Nevirapin zeigte in vitro eine antivirale Aktivität gegen HIV-1-Isolate der Gruppe M mit den Subtypen A, B, C, D, F, G und H und zirkulierenden rekombinanten Formen (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG und CRF12_BF (mittlerer EC50-Wert von 63 nM). Nevirapin hatte in vitro keine antivirale Aktivität gegen Isolate von HIV-1 der Gruppe O und HIV-2.
Nevirapin in Kombination mit Efavirenz zeigte in vitro eine starke antagonistische Anti-HIV-1-Aktivität und wirkte additiv bis antagonistisch mit dem Proteaseinhibitor Ritonavir oder dem Fusionsinhibitor Enfuvirtide. Nevirapin zeigte additive bis synergistische Anti-HIV-1-Aktivität in Kombination mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir und Tipranavir, den NRTI Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir and Zidovudin. Die Anti-HIV-1-Aktivität von Nevirapin wurde in vitro durch das Anti-HBV-Medikament Adefovir und das Anti-HCV-Mittel Ribavirin antagonisiert.
Resistenz
HIV-Isolate mit 100-250fach verringerter Empfindlichkeit gegenüber Nevirapin lassen sich in vitro entwickeln. Genotypische Analysen haben, abhängig des Virusstammes und der verwendeten Zelllinie, Mutationen im HIV-1 Reverse-Transkriptase-Gen in den Positionen Y181C und/oder V106A aufgezeigt. Die Zeit bis zum Auftreten von Nevirapin-Resistenzen in vitro war, durch die Anwendung von Nevirapin in Kombination mit mehreren anderen NNRTIs, nicht beeinflusst. Bei Patienten verändern sich während eines Zeitraumes von einer Woche bis zu 12 Wochen die HIV-Isolate unter Behandlung mit Nevirapin bzw. Nevirapin und Zidovudin bezüglich sowohl des Phänotyps als auch des Genotyps. Nach einer Woche Nevirapin Tabletten-Monotherapie, hatten die Isolate von 3 der 3 Patienten eine verminderte in vitro Empfindlichkeit auf Nevirapin. Bei einigen Patienten wurde schon 2 Wochen nach Therapiebeginn eine oder mehrere der Reverse-Transkriptase-Mutationen an den Aminosäuren-Positionen 103, 106, 108, 181, 188 und 190 beobachtet. Bei Nevirapin-Monotherapie – unabhängig von der Dosierung – wiesen alle HIV-Isolate nach maximal 8 Behandlungswochen eine mehr als 100fache Abschwächung der in vitro Nevirapin-Empfindlichkeit gegenüber dem Ausgangswert auf. Zudem zeigten diese eine oder mehrere der Nevirapin-assoziierten Reverse-Transkriptase-Resistenzmutationen (80% hatten Isolate mit einer 181 Mutation).
Genotypische Analyse der Isolate von nicht vorbehandelten Patienten mit einem virologischen Rückschlag (n= 71), welche Nevirapin einmal (n= 25) oder 2× (n= 46) täglich in Kombination mit Lamivudin und Stavudin über 48 Wochen erhielten (2NN Studie), zeigten, dass die Isolate von 8 der 25 respektive von 23 der 46 Patienten eine oder mehrere der folgenden NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen aufwiesen: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L und M230L.
Die genotypische Analyse wurde an Isolaten von 86 antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten durchgeführt, die die VERxVE Studie (1100.1486) wegen eines virologischen Versagens (Rebound, partielle Response) oder eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen hatten oder während der Studie eine vorübergehende Erhöhung der Viruslast aufwiesen. Bei Auswertung dieser Proben von Patienten, die mit Nevirapin Tabletten zweimal täglich oder Nevirapin Retardtabletten einmal täglich in Kombination mit Tenofovir und Emtricitabin behandelt wurden, zeigte sich, dass Isolate von 50 Patienten Resistenzmutationen enthielten, die bei einem Nevirapin-basierten Therapieschema zu erwarten sind. Von diesen 50 Patienten entwickelten 28 eine Resistenz gegen Efavirenz und 39 eine Resistenz gegen Etravirin (wobei die Resistenzmutation Y181C am häufigsten auftrat). Es gab keine Unterschiede aufgrund der eingenommenen Zubereitung (Tabletten zweimal täglich oder Retardtabletten einmal täglich).
Zwei neue Substitutionen wurden an Codons beobachtet, die zuvor mit der Resistenz gegen Nevirapin assoziiert waren: ein Patient mit Y181I-Substitution in der Gruppe Nevirapin Retardtabletten und ein Patient mit Y188N-Substitution in der Gruppe mit Nevirapin Tabletten; die Resistenz gegen Nevirapin wurde phänotypisch bestätigt.
Kreuzresistenz
In vitro ist eine schnelle Entwicklung von HIV-Stämmen, die kreuzresistent gegenüber NNRTIs sind, zu beobachten. Das Datenmaterial zu Kreuzresistenzen zwischen dem NNRTI Nevirapin und Nukleosid-analogen Reverse-Transkriptase-Hemmern ist sehr begrenzt. Bei vier Patienten behielten Zidovudin-resistente Isolate bei in-vitro-Untersuchung Empfindlichkeit gegen Nevirapin, bei sechs Patienten erwiesen sich Nevirapin-resistente Isolate als empfindlich gegenüber Zidovudin und Didanosin. Eine Kreuzresistenz zwischen Nevirapin und HIV-Protease-Hemmern ist unwahrscheinlich, da unterschiedliche Enzyme betroffen sind.
Kreuzresistenz zwischen den derzeit zugelassenen NNRTIs ist eindeutig vorhanden. Einige Daten zur genotypischen Resistenz deuten darauf hin, dass bei den meisten Patienten, die gegen ein NNRTI resistent sind, die betreffenden Virusstämme Kreuzresistenzen zu andern NNRTIs aufweisen. Die sequenzielle Verabreichung von NNRTIs wird gemäss den derzeit vorhandenen Daten nicht empfohlen.
Nevirapin darf weder als alleinige Substanz zur Behandlung von HIV noch als einzige Substanz einer fehlgeschlagenen Therapie beigefügt werden. Wie mit allen anderen NNRTIs treten bei einer Nevirapin-Mepha-Monotherapie schnell resistente Viren auf. Bei der Wahl eines neuen antiretroviralen Mittels für die Kombinationstherapie mit Nevirapin-Mepha sollte die Möglichkeit von Kreuzresistenzen in Betracht gezogen werden. Beim Abbruch einer antiretroviralen Nevirapin-Mepha enthaltenden Kombinationstherapie, sollte die lange Halbwertszeit von Nevirapin berücksichtigt werden. Werden gleichzeitig verabreichte antiretrovirale Mittel mit kürzerer Halbwertszeit ebenfalls abgesetzt, so können tiefe Plasmakonzentrationen von Nevirapin während Wochen oder noch länger anhalten und daraufhin können sich Virus-Resistenzen entwickeln.