Zusammensetzung

Wirkstoffe
Atazanavirsulfat.
Hilfsstoffe
Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat (67,2 mg (150 mg Kapsel), 89,6 mg (200 mg Kapsel) und 134,4 mg (300 mg Kapsel)), Crospovidon Typ A, Magnesiumstearat.
Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Indigotin (E132). Atazanavir-Mepha 300 mg enthält zusätzlich rotes und gelbes: Eisenoxid (E172).
Drucktinte: Schellack (E904), schwarzes Eisenoxid (E172), Propylenglycol (E1520), konzentrierte Ammoniak-Lösung (E527).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Atazanavir-Mepha ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen für die Behandlung von HIV-1 infizierten Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren und älter, mit oder ohne antiretrovirale Vorbehandlung.
Basierend auf den verfügbaren virologischen und klinischen Daten von Erwachsenen ist bei Patienten mit ≥4 Proteaseinhibitor-Resistenzmutationen kein klinischer Nutzen zu erwarten. Informationen zur Anwendung in der Pädiatrie (6 Jahre bis <18 Jahre): siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».
Die Auswahl von Atazanavir-Mepha bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten sollte aufgrund individueller viraler Resistenztestung und der Vorbehandlungsgeschichte des Patienten erfolgen. Es gibt keine Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer Immunsuppression (CD4<50 Zellen/mm3).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung Erwachsene
Die empfohlene Dosierung für Atazanavir-Mepha ist 300 mg 1× täglich (1 Kapsel zu 300 mg oder 2 Kapseln zu 150 mg) kombiniert (geboostet) mit 100 mg Ritonavir 1× täglich zusammen mit einer Mahlzeit. Die Kapseln sollten unzerkaut eingenommen werden. Ritonavir wird als Booster der Atazanavir-Pharmakokinetik verwendet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Absetzen von Ritonavir nur ausnahmsweise und unter einschränkenden Voraussetzungen
Die empfohlene Standardtherapie ist Atazanavir-Mepha in Kombination mit Ritonavir (geboostet), was optimale pharmakokinetische Parameter und virologische Suppression gewährleistet.
Das Absetzen von Ritonavir in Abweichung von diesem Therapieschema wird nicht empfohlen. Bei Entwicklung einer Ritonavir Intoleranz, bei der Ritonavir aus medizinischen Gründen nicht mehr weiter verabreicht werden kann, kann bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg 1× täglich zusammen mit einer Mahlzeit in Erwägung gezogen werden, wenn alle folgenden Voraussetzungen kumulativ erfüllt sind:
·kein vorheriges virologisches Versagen.
·Viruslast unter der Nachweisgrenze während der letzten 6 Monate mit dem derzeitigen Therapieschema.
·Virusstämme zeigen keine mit HIV-Resistenz assoziierten Mutationen auf das derzeitige Therapieschema.
Die Anwendung von Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir sollte nicht in Betracht gezogen werden bei Patienten, die Tenofovir Disoproxilfumarat im Backbone oder andere Begleitmedikationen einnehmen, welche die Bioverfügbarkeit von Atazanavir vermindern (siehe «Interaktionen») oder bei erwarteten Compliance-Schwierigkeiten des Patienten.
Die Anwendung von Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir sollte nicht bei schwangeren Patientinnen erfolgen, da dies zu einer suboptimalen Exposition führen könnte, die sich negativ auf die Infektion der Mutter auswirkt und zu einem erhöhten Risiko einer vertikalen Übertragung führt.
Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Patienten mit Leberinsuffizienz: siehe unter «Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion».
Patienten mit eingeschränkter Nierenfuktion
Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik»). Atazanavir-Mepha sollte mit Vorsicht angewendet werden und eine intensive Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich. Bei Patienten mit Hämodialyse wird die Anwendung von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir nicht empfohlen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Schwere Leberinsuffizienz: Atazanavir mit oder ohne Ritonavir ist bei Patienten mit schwergradig eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert.
Moderate Leberinsuffizienz: Atazanavir mit Ritonavir ist bei Patienten mit moderater Leberinsuffizienz kontraindiziert. Atazanavir ohne Ritonavir kann in einer Dosierung von 300 mg verabreicht werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).
Leichte Leberinsuffizienz: Es liegen keine klinischen Daten zu Patienten mit leichtgradiger Leberinsuffizienz vor. Atazanavir-Mepha kann zusammen mit Ritonavir bei leichtgradiger Leberinsuffizienz mit Vorsicht unter Kontrolle der Leberparameter (Bilirubin und Transaminasen) in der Standarddosierung 300 mg Atazanavir-Mepha plus 100 mg Ritonavir angewendet werden. Siehe auch «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik».
Atazanavir ohne Ritonavir kann in einer Dosierung von 400 mg verabreicht werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).
Pädiatrie (6 Jahre bis <18 Jahre)
Die Dosierung von Atazanavir-Mepha Kapseln für pädiatrische Patienten basiert auf dem Körpergewicht (siehe nachstehende Tabelle), wobei die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschritten werden sollte. Atazanavir-Mepha Kapseln müssen in Kombination mit Ritonavir und mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

a Aufgrund der verfügbaren Daten wird die Anwendung von Atazanavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Patienten mit einem Körpergewicht <15 kg nicht empfohlen.
b Ritonavir Kapseln oder Sirup
c Ritonavir Sirup für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht ab 15 kg bis <20 kg, die Ritonavir Kapseln nicht schlucken können: mindestens 80 mg, maximal 100 mg. Bei einem Wechsel der galenischen Form kann ein Wechsel der Dosis angebracht sein. Für die jeweilige galenische Form sollte die Dosis-Tabelle eingesehen werden.
Pädiatrie (<6 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir bei Kindern im Alter zwischen 3 Monaten und 6 Jahren wurde nicht etabliert; es können daher keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden. Die verfügbaren Daten sind in den Kapiteln «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen: Pädiatrische Patienten» und «Pharmakokinetik: Kinetik in speziellen Patientengruppen» enthalten. Kinder <3 Monate sollen nicht mit Atazanavir-Mepha behandelt werden, da Sicherheitsrisiken, speziell hinsichtlich Kernikterus, bestehen.
Schwangerschaft und postpartum (nach der Geburt)
Die Anwendung von Atazanavir-Mepha mit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko übersteigt; dabei soll die Patientin entsprechend überwacht werden.
Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir sollte bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden.
2. und 3. Trimester der Schwangerschaft
Möglicherweise reicht Atazanavir-Mepha 300 mg/Ritonavir 100 mg für eine angemessene Atazanavir-Exposition nicht aus, insbesondere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten Regimes durch Arzneimittelresistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der begrenzten Datenlage und interindividueller Variabilität während der Schwangerschaft kann zur Sicherstellung einer adäquaten Exposition Therapeutisches Drug Monitoring in Betracht gezogen werden.
Ein Risiko für ein weiteres Absinken der Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn Atazanavir mit Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermassen dessen Exposition verringern (z.B. Tenofovir DF oder H2-Rezeptor-Antagonisten).
·Wenn Tenofovir DF oder ein H2-Rezeptor-Antagonist notwendig ist, kann eine Erhöhung der Dosis auf Atazanavir-Mepha 400 mg mit Ritonavir 100 mg in Betracht gezogen werden, wobei die Patientin therapeutisch überwacht werden soll (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Pharmakokinetik»).
·Die Anwendung von Atazanavir-Mepha mit Ritonavir wird nicht empfohlen bei schwangeren Patientinnen, die sowohl Tenofovir DF als auch einen H2-Rezeptor-Antagonisten erhalten.
Postpartum
Nach einem möglichen Abfall der Atazanavir-Exposition während des 2. und 3. Trimesters der Schwangerschaft könnte die Atazanavir-Exposition während der ersten beiden Monate nach der Geburt ansteigen (siehe auch «Pharmakokinetik»). Deswegen sollten Patientinnen postpartum engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Während dieses Zeitraums sollten sich Patientinnen postpartum an die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für nicht schwangere Patientinnen halten. Dies schliesst auch die Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln ein, welche die Atazanavir-Exposition beeinflussen (siehe auch «Interaktionen»).
Für Hinweise in Bezug auf die Koadministration von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und mit anderen Arzneimitteln: Siehe Kapitel «Interaktionen: Interaktionen von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und mit anderen Arzneimitteln».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder einen Hilfsstoff (siehe auch «Zusammensetzung»).
Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir ist bei Patienten mit schwergradiger Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Atazanavir-Mepha mit Ritonavir ist bei Patienten mit moderater Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir (sofern nicht anders spezifiziert) darf nicht mit folgenden Arzneimitteln kombiniert werden:
·Rifampicin;
·Präparate mit Johanniskraut (Hypericum perforatum);
·Elbasvir/Grazoprevir;
·Betrixaban (in der Schweiz nicht zugelassen);
·Dabigatran (wenn Atazanavir mit Ritonavir kombiniert ist);
·Glecaprevir/Pibrentasvir.
Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance vorwiegend von CYP3A4 abhängig ist und deren erhöhte Plasmakonzentrationen zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohenden unerwünschten Wirkungen führen können.
Die Anwendung von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und den folgenden CYP3A4-Substraten ist kontraindiziert:
·Midazolam (oral verabreicht) und Triazolam;
·Ergotaminderivate (insbesondere Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergonovin und Methylergonovin (die hier genannten Ergotaminderivate sind in der Schweiz nicht zugelassen);
·Amiodaron;
·Chinidin (in der Schweiz nicht zugelassen);
·Flecainid und Propafenon;
·Diltiazem und Verapamil;
·Bepridil (in der Schweiz nicht zugelassen);
·Simvastatin und Atorvastatin;
·Lovastatin (in der Schweiz nicht zugelassen);
·Lomitapid (in der Schweiz nicht zugelassen);
·Vardenafil;
·Alfuzosin;
·Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie;
·Lurasidon;
·Quetiapin;
·Saquinavir;
·Cisaprid (in der Schweiz nicht zugelassen);
·Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen).
Für weitere Hinweise in Bezug auf die erwähnten kontraindizierten Arzneimittel: Siehe Kapitel «Interaktionen: Interaktionen von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln».

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Therapie mit Atazanavir-Mepha soll durch einen Arzt bzw. eine Ärztin mit Erfahrung in der HIV-Therapie initiiert werden.
Obwohl die wirksame Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Es sollen die entsprechenden Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung einer Übertragung gemäss den relevanten Therapie-Richtlinien beachtet werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Atazanavir-Mepha mit Ritonavir in Dosen höher als 100 mg 1× pro Tag wurde nicht klinisch untersucht. Die Verwendung einer höheren Dosis Ritonavir hat möglicherweise Einfluss auf das Sicherheitsprofil von Atazanavir (kardiale Effekte, Hyperbilirubinämie) und wird deshalb nicht empfohlen.
Patienten mit Begleitfaktoren
Leberfunktionsstörungen: Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von Atazanavir beobachtet (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir-Mepha wurde bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen nicht etabliert. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise fatale hepatische Nebenwirkungen. Falls gleichzeitig eine Behandlung gegen Hepatitis B oder C erforderlich ist, soll die Fachinformation der entsprechenden Präparate beachtet werden.
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (inkl. chronisch aktiver Hepatitis) treten während einer kombinierten antiretroviralen Therapie vermehrt hepatische Störungen auf; diese Patienten sollten daher angemessen überwacht werden. Falls eine Verschlechterung der Leberfunktion eintritt, soll ein Therapieunterbruch oder -abbruch in Erwägung gezogen werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Hämodialyse wird die Anwendung von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir nicht empfohlen (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Chronische Nierenerkrankung: Bei HIV-infizierten Patienten, welche mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, wurde während der Postmarketing-Phase über Fälle von chronischer Nierenerkrankung berichtet. Atazanavir-Mepha sollte mit Vorsicht angewendet werden und eine intensive Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich, insbesondere bei denjenigen Patienten, welche andere Risikofaktoren für eine chronische Nierenerkrankung haben.
Störungen der Reizleitung: Bei Patienten mit Störungen der Reizleitung, d.h. AV-Block Grad 2 oder höher oder Schenkelblock («Complex Bundle Branch Block») sollte Atazanavir-Mepha mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt. In klinischen Studien wurde unter der Therapie mit Atazanavir eine dosisabhängige asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls beobachtet. Besondere Vorsicht ist geboten bei der Komedikation mit Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern können (siehe auch Kapitel «Kontraindikationen» und «Interaktionen: Interaktionen von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln») sowie bei Patienten mit Risikofaktoren (Bradykardie, verlängertes kongenitales QTc-Intervall, Störungen des Elektrolythaushaltes; siehe auch «Präklinische Daten»).
Blutungsrisiko: Bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B wurde unter Proteaseinhibitor-Therapie ein erhöhtes Blutungsrisiko festgestellt, inkl. spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen. In einigen Fällen wurde zusätzlich der Faktor VIII eingesetzt. Bei mehr als der Hälfte der gemeldeten Fälle konnte nach Absetzen des Präparates die Behandlung mit Proteaseinhibitoren fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen werden. Ein Kausalzusammenhang wurde angenommen, obwohl der Wirkungsmechanismus nicht bekannt ist. Patienten mit Hämophilie sollten daher auf eine mögliche erhöhte Blutungstendenz aufmerksam gemacht werden.
Hinweis für Patienten mit Lactose-Intoleranz: Die Kapseln enthalten Lactose: 67,2 mg (150 mg Kapsel), 89,6 mg (200 mg Kapsel) und 134,4 mg (300 mg Kapsel). Diese geringen Mengen reichen wahrscheinlich nicht aus, um die spezifischen Symptome einer Lactoseintoleranz auszulösen. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Pädiatrie
Sicherheit: Asymptomatische PR-Intervallverlängerung trat bei pädiatrischen Patienten häufiger auf als bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten wurde ein asymptomatischer AV-Block Grad 1 oder 2 beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Arzneimittel, die bekannterweise eine PR-Verlängerung induzieren können, sollten mit Vorsicht angewendet werden. Bei pädiatrischen Patienten mit Störungen der Reizleitung, d.h. AV-Block Grad 2 oder höher oder Schenkelblock («Complex Bundle Branch Block») sollte Atazanavir-Mepha mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt. Basierend auf den vorliegenden klinischen Befunden (z.B. Bradykardie) wird eine Überwachung der Herzfunktion empfohlen.
Wirksamkeit: Atazanavir/Ritonavir ist bei Virusstämmen mit mehreren Resistenzmutationen nicht wirksam. Bei erwachsenen Patienten mit ≥4 Proteaseinhibitor-Mutationen ist kein Behandlungserfolg zu erwarten, während dies bei vorbehandelten Kindern möglicherweise sogar bereits bei weniger Proteaseinhibitor-Mutationen der Fall ist (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-Patienten mit schwerer Immundefizienz bei Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion gegenüber asymptomatischen oder residuellen opportunistischen Pathogenen auftreten. Dies kann zu gravierenden klinischen Komplikationen oder zu einer Verschlechterung bestehender Symptome führen. Solche Reaktionen (z.B. Retinitis verursacht durch Zytomegalovirus, generalisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen, Pneumonie verursacht durch Pneumocystis carinii) wurden innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet. Alle auftretenden entzündlichen Symptome sollten evaluiert und, falls erforderlich, adäquat behandelt werden.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten. Allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Hautausschläge und assoziierte Syndrome
Hautausschläge («Rash»), welche häufig während der Behandlung mit Atazanavir-Mepha auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen») äussern sich üblicherweise als milde bis mässige makulopapulöse Hautausschläge, die innerhalb der ersten 3 Wochen nach Therapiebeginn auftreten. Bei den meisten Patienten verschwinden diese Hautausschläge bei Weiterbehandlung mit Atazanavir-Mepha innerhalb von 2 Wochen.
Bei gravierenden Hautausschlägen sollte die Behandlung mit Atazanavir-Mepha abgebrochen werden.
Unter Behandlung mit Atazanavir-Mepha wurde ebenfalls über Stevens Johnson Syndrom, Erythema multiforme und toxische Hautreaktionen berichtet, inkl. Rash durch Arzneimittel, Eosinophilie und systemische Symptome (DRESS-Syndrom).
Lipodystrophie und metabolische Störungen
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Ein Zusammenhang zwischen viszeraler Lipomatose und Proteaseinhibitoren sowie Lipoatrophie und nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern wird angenommen. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren (z.B. höheres Alter) und mit arzneimittelabhängigen Faktoren (z.B. länger dauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen) assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtet werden. Siehe auch «Unerwünschte Wirkungen».
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Lipidwerte/Blutzuckerspiegel
Eine Messung der Lipidwerte und der Blutzuckerspiegel sollte in Betracht gezogen werden. Lipidstörungen sind entsprechend dem klinischen Krankheitsbild zu behandeln.
In klinischen Studien zeigte Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) eine geringere Induktion von Dyslipidämien im Vergleich zu den Komparatoren. Jedoch ist die klinische Bedeutung dieser Befunde nicht geklärt, weil entsprechende kardiovaskuläre Endpunkte (kardiovaskuläre Morbidität, kardiovaskuläre Mortalität) nicht untersucht wurden.
Hyperglykämie
Es existieren Berichte über ein erstmaliges Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Exazerbation eines bereits bestehenden Diabetes mellitus bei Patienten unter Therapie mit Proteaseinhibitoren. In einigen Fällen war die Hyperglykämie schwerwiegend und bei manchen Patienten zudem mit einer Ketoazidose assoziiert. Viele Patienten hatten komplexe Begleitfaktoren, von denen einige eine Therapie mit Substanzen erforderte, die mit Diabetes oder Hyperglykämie assoziiert waren.
Laktatazidose
In den klinischen Studien mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) traten Laktatazidosen im Rahmen der kombinierten antiretroviralen Therapie auf (ca. 1%). Bei den Patienten, bei denen eine Laktatazidose beobachtet wurde, lagen üblicherweise begleitende Risikofaktoren, wie NRTI-Therapie, Übergewicht usw. oder weibliches Geschlecht vor. Die Daten bezüglich Entwicklung einer Laktatazidose bei der Kombinationsbehandlung mit Atazanavir und Ritonavir bei vorbehandelten Patienten sind noch beschränkt.
Nephrolithiasis
Bei Patienten unter Behandlung mit Atazanavir-Mepha wurde über Nephrolithiasis und/oder Cholelithiasis berichtet (siehe auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Einige Patienten mussten für weitere therapeutische Massnahmen hospitalisiert werden und bei anderen Patienten traten Komplikationen auf. Bei Anzeichen oder Symptomen von Nephrolithiasis und/oder Cholelithiasis sollte ein vorübergehender Unterbruch oder ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Erhöhte Bilirubinwerte/erhöhte Transaminasen
Eine reversible, indirekte (unkonjugierte) Hyperbilirubinämie infolge Hemmung der UDP-Glucuronosyl-Transferase (UGT) wurde unter einer Therapie mit Atazanavir beobachtet. Bei Patienten mit Erhöhung der Lebertransaminasen und gleichzeitig erhöhten Bilirubinwerten unter Atazanavir-Mepha-Therapie sollte die Ätiologie dieser veränderten Laborwerte abgeklärt werden. Bei stark ansteigenden Transaminasen muss die Behandlung mit Atazanavir-Mepha abgebrochen werden. In den klinischen Studien an therapienaiven Patienten trat eine Hepatitis, die zum Studienabbruch führte, insgesamt in weniger als 1% der Fälle auf.
Falls Ikterus oder Sklerenikterus für den Patienten ein kosmetisches Problem sind, kann eine Alternativtherapie zu Atazanavir-Mepha in Erwägung gezogen werden. Eine Dosisreduktion von Atazanavir-Mepha wird nicht empfohlen, weil dies zu einer verminderten therapeutischen Wirksamkeit und der Entwicklung einer Resistenz führen kann.
Schwangerschaft/Hyperbilirubinämie: siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
Indinavir/Hyperbilirubinämie: siehe «Interaktionen».
Erwachsene Patienten, bei denen KEINE Behandlung mit Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir in Erwägung gezogen werden soll
Ein Behandlungsschema mit Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir (ungeboostet) soll in folgenden Situationen nicht in Erwägung gezogen werden:
·bei vorherigem virologischen Versagen.
·wenn mit dem bestehenden Behandlungsschema eine nachweisbare Viruslast während 6 Monaten beobachtet wurde.
·bei bekannten HIV-assoziierten Resistenzmutationen gegenüber dem bestehenden Behandlungsschema.
·in der Schwangerschaft.
·bei bekannter Nicht-Compliance im Hinblick auf die HIV-Behandlung.
·bei bestimmten Begleitmedikationen, welche die Bioverfügbarkeit von Atazanavir reduzieren (siehe auch «Interaktionen: Interaktionen von Atazanavir mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln»).
Siehe auch «Dosierung/Anwendung: Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen».

Interaktionen

Bevor eine Therapie mit Atazanavir-Mepha und Ritonavir eingeleitet wird, muss die Fachinformation von Ritonavir konsultiert werden.
Arzneimittel die über CYP3A4 metabolisiert werden
Atazanavir wird in der Leber überwiegend durch das Cytochrom 3A4 metabolisiert. Atazanavir hemmt das Cytochrom 3A4. Zusätzlich zeigt Atazanavir eine schwache hemmende Wirkung am Cytochrom 1A2 und Cytochrom 2C9. Atazanavir ist ein schwacher Hemmer und ein schwaches Substrat für das P-Glykoprotein.
Wenn Atazanavir-Mepha und Ritonavir gleichzeitig verabreicht werden, ist es möglich, dass das Interaktionsprofil von Ritonavir stärker zur Geltung kommt als das von Atazanavir, weil Ritonavir ein erheblich stärkerer CYP3A4-Inhibitor als Atazanavir ist.
Substrate des CYP3A4: Die Koadministration von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und Substraten des CYP3A4 mit enger therapeutischer Breite und dem Potential für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (inkl. erhöhte Plasmakonzentrationen, die zu QTc-Verlängerung und zu Torsades de pointes führen können) ist kontraindiziert. Siehe auch «Kontraindikationen».
Die Koadministration von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die primär über CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen des anderen Präparates führen und dessen therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken oder verlängern.
Inducer des CYP3A4: Eine Koadministration von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und Inducern des CYP3A4 kann die Plasmakonzentationen von Atazanavir reduzieren und die therapeutische Wirkung des Präparates vermindern, was zu beschleunigter Resistenzentwicklung und Therapieversagen führen kann. Dazu zählen insbesondere Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital (siehe auch «Interaktionen von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln, Abschnitt Arzneimittel mit Wirkung auf das ZNS»), Primidon und Topiramat.
Es wurden weder pharmakokinetische noch klinische Studien mit diesen CYP3A4-Inducern durchgeführt. Die Koadministration von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und diesen Substanzen wird nicht empfohlen.
Hemmer des CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir-Mepha und Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, kann die Plasma-Konzentrationen von Atazanavir erhöhen.
Für weitere Informationen in Bezug auf Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden: Siehe nachstehend «Interaktionen von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln».
Interaktionen von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und anderen Arzneimitteln
Die Interaktionen von Atazanavir mit oder ohne Ritonavir, und antiretroviralen sowie anderen Arzneimitteln sind nachstehend aufgeführt. Wo verfügbar, sind die pharmakokinetischen Parameter AUC, Cmax und Cmin aufgeführt («↑» = Anstieg um … %, «↓» = Verminderung um … %, «↔» = keine Veränderung) und die 90% Konfidenzintervalle (CI) in Klammern angegeben. Die genannten Studien wurden, sofern nicht anders erwähnt, bei gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt. Bei mehreren Studien erfolgte die Behandlung mit ungeboostetem Atazanavir (ohne Ritonavir). Dieses Behandlungsschema sollte nur in spezifischen Situationen angewendet werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn die Behandlung von Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir medizinisch gerechtfertigt ist, sollte auf mögliche Interaktionen (reduzierte Atazanavir-Exposition) geachtet werden.
Interaktionsstudien mit pädiatrischen Patienten wurden nicht durchgeführt.
ANTI-INFEKTIVA
Antiretrovirale Arzneimittel: Proteaseinhibitoren
Ritonavir

* In einer kombinierten Analyse wurde Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg (n = 33) mit 400 mg ohne Ritonavir (n = 28) verglichen. Der Interaktionsmechanismus zwischen Atazanavir und Ritonavir beruht auf einer Hemmung des CYP3A4.
Koadministration mit Ritonavir: Ritonavir 100 mg 1× tägl. dient als Booster der Pharmakokinetik von Atazanavir.
Indinavir (in der Schweiz nicht zugelassen)
Indinavir wird mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie infolge Hemmung der UGT assoziiert.
Die gleichzeitige Verabreichung von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und Indinavir wurde nicht untersucht.
Koadministration mit Indinavir: Nicht empfohlen.
Saquinavir (in der Schweiz nicht zugelassen)
Die Exposition von Saquinavir ist bei der Koadministration mit Atazanavir-Mepha aufgrund einer Hemmung von CYP3A4 erhöht, was zu potentiell lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen führen kann.
Koadministration mit Saquinavir: Kontraindiziert!
Andere Proteaseinhibitoren
Die Koadministration von Atazanavir-Mepha/Ritonavir mit anderen Proteaseinhibitoren wurde nicht untersucht, jedoch wäre eine erhöhte Exposition der anderen Proteaseinhibitoren zu erwarten.
Koadministration mit anderen Proteaseinhibitoren: Nicht empfohlen.
Antiretrovirale Arzneimittel: Nukleosid-/Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)
Stavudin (in der Schweiz nicht zugelassen), Lamivudin und Zidovudin
Interaktionsstudien mit Stavudin, Lamivudin und Zidovudin wurden mit Atazanavir ohne Ritonavir durchgeführt. Aufgrund dieser Studiendaten und weil mit Ritonavir kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von NRTIs erwartet wird, ist bei Koadministration dieser Substanzen und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir nicht mit einer signifikanten Änderung der Exposition der Kombinationspartner zu rechnen.
Abacavir
Atazanavir-Mepha induziert die Glucuronidierung nicht. Daher sind keine Änderungen der Plasmakonzentrationen von Abacavir zu erwarten.
Didanosin Kapseln (in der Schweiz nicht zugelassen)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin Kapseln wurde kein signifikanter Effekt auf die Konzentration von Atazanavir beobachtet, doch die Verabreichung mit einer Mahlzeit führte zu verminderten Konzentrationen von Didanosin.
Koadministration mit Didanosin Kapseln (Videx EC): Es wird empfohlen, Didanosin Kapseln auf nüchternen Magen und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir mit einer Mahlzeit einzunehmen.
Tenofovir Disoproxil Fumarat

* In einer kombinierten Analyse von verschiedenen klinischen Studien wurde Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg in Kombination mit Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg (n= 39) mit Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg (n = 33) verglichen.

* In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden wurde Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg in Kombination mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg (n = 12) mit Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg allein (n = 14) verglichen.
Höhere Konzentrationen von Tenofovir DF könnten die im Zusammenhang mit Tenofovir DF stehenden unerwünschten Wirkungen, inkl. Nierenfunktionsstörungen, verstärken.
Der Interaktionsmechanismus zwischen Atazanavir und Tenofovir DF ist unbekannt.
Koadministration mit Tenofovir Disoproxil Fumarat (DF): Es wird empfohlen, Atazanavir-Mepha 300 mg und Ritonavir 100 mg mit Tenofovir DF 300 mg (alle als Einzeldosis mit einer Mahlzeit) zu verabreichen. Die Patienten sollten engmaschig auf Tenofovir DF-assoziierte Nebenwirkungen, inkl. Nierenfunktionsstörungen, überwacht werden. Die Koadministration von Tenofovir DF und Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.
Antiretrovirale Arzneimittel: Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)
Efavirenz

* Im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg 1× tägl. abends ohne Efavirenz.
Diese Verminderung der Cmin von Atazanavir kann dessen Wirksamkeit beeinträchtigen.
Der Interaktionsmechanismus zwischen Efavirenz und Atazanavir beruht auf einer Induktion des CYP3A4.
** basierend auf historischen Vergleichsdaten
Koadministration mit Efavirenz: Die Koadministration von Efavirenz und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.
Nevirapin

* Im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg ohne Nevirapin. Diese Verminderung der Cmin von Atazanavir könnte dessen Wirksamkeit beeinträchtigen.
Der Interaktionsmechanismus zwischen Nevirapin und Atazanavir beruht auf einer Induktion des CYP3A4.
Koadministration mit Nevirapin: Die Koadministration von Nevirapin und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.
Integrase-Inhibitoren
Raltegravir

Die Interaktion wird durch eine Hemmung von UGT 1A1 verursacht.
Koadministration mit Raltegravir: Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.
Direkt wirkende Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C
Boceprevir (in der Schweiz nicht zugelassen)

Koadministration mit Boceprevir: Die Koadministration von Boceprevir und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.
Elbasvir/Grazoprevir
Es besteht ein mögliches, grösseres Risiko von erhöhten ALT Werten aufgrund eines signifikanten Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Grazoprevir.
Koadministration mit Elbasvir/Grazoprevir: Die Koadministration von Elbasvir/Grazoprevir und Atazanavir-Mepha ist kontraindiziert.
Glecaprevir/Pibrentasvir
Durch Koadministration von Atazanavir mit Glecaprevir/Pibrentasvir besteht ein grösseres Risiko von erhöhten ALT Werten aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir.

Koadministration mit Glecaprevir/Pibrentasvir: Die Koadministration von Glecaprevir/Pibrentasvir und Atazanavir-Mepha ist kontraindiziert.
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir
Koadministration der Kombination Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir in fixer Dosierung mit Atazanavir führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Voxilaprevir aufgrund der Hemmung von OATP1B, Pgp und CYP3A.

Koadministration mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir: Nicht empfohlen.
Antibiotika
Clarithromycin

Im Vergleich zu Atazanavir-Mepha alleine wurde eine Verlängerung des maximalen QTc-Intervalls festgestellt (durchschnittlich 15,6 msec).
Bei Koadministration mit Atazanavir-Mepha könnte eine Dosisreduktion von Clarithromycin subtherapeutische Konzentrationen von 14-OH-Clarithromycin zur Folge haben.
Der Interaktionsmechanismus zwischen Clarithromycin und Atazanavir beruht auf einer Hemmung des CYP3A4.
Koadministration mit Clarithromycin: Es können keine Empfehlungen bezüglich einer Dosisreduktion angegeben werden. Die Koadministration von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und Clarithromycin muss mit Vorsicht erfolgen.
Antimykotika
Ketoconazol, Itraconazol
Die Koadministration von Atazanavir-Mepha 400 mg und Ketoconazol 200 mg (1× tägl.) führte zu keinen signifikanten Veränderungen der Atazanavir-Konzentrationen.
Ketoconazol und Itraconazol sind potente Hemmer und Substrate des CYP3A4.
Aufgrund von Daten anderer geboosteter Proteaseinhibitoren und Ketoconazol, wobei die AUC von Ketoconazol 3-fach erhöht war, ist zu erwarten, dass Atazanavir-Mepha/Ritonavir die Konzentrationen von Ketoconazol oder Itraconazol erhöht.
Koadministration mit Ketoconazol oder Itraconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol oder Itraconazol und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir sollte mit Vorsicht erfolgen. Die Anwendung von Ketoconazol und Itraconazol in höherer Dosierung (>200 mg pro Tag) wird nicht empfohlen.
Voriconazol

Koadministration von Voriconazol und Atazanavir-Mepha mit Ritonavir: Diese Kombination wird nicht empfohlen, ausser wenn das Nutzen-/Risiko-Verhältnis die Anwendung von Voriconazol rechtfertigt. Falls Voriconazol mit Atazanavir-Mepha/Ritonavir kombiniert wird, müssen die Patienten während der Therapie engmaschig auf unerwünschte Wirkungen und auf eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Voriconazol oder Atazanavir hin überwacht werden.
Eine Überprüfung der Voriconazol-Plasmaspiegel ist zu empfehlen.
Koadministration von Voriconazol und Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir: Die Koadministration von Voriconazol und Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir kann die Atazanavir-Konzentrationen beeinflussen; es sind jedoch keine Daten verfügbar.
Fluconazol
Die Konzentrationen von Atazanavir und Fluconazol wurden durch die gemeinsame Verabreichung von Atazanavir-Mepha 300 mg/Ritonavir 100 mg (je 1× täglich) und Fluconazol 200 mg (1× täglich) nicht signifikant verändert.
Koadministration mit Fluconazol: Es ist keine Dosisanpassung für Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und Fluconazol erforderlich.
Antimykobakterielle Wirkstoffe
Rifabutin

* Im Vergleich zu Rifabutin 150 mg 1× tägl. allein. Gesamtes AUC von Rifabutin und 25-O-Desacetyl-Rifabutin: ↑119% (↑78%; ↑169%).
** Im Vergleich zu historischen Daten von gesunden Probanden unter Behandlung mit Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg 1× tägl.
Koadministration von Rifabutin und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir:
·Die empfohlene Dosis für Rifabutin beträgt 150 mg 3× wöchentlich an festen Tagen. Aufgrund des zu erwartenden Anstiegs der Rifabutin-Exposition ist eine verstärkte Überwachung bezüglich Rifabutin-assoziierter unerwünschter Wirkungen (inkl. Neutropenie und Uveitis) sicherzustellen.
·Eine Dosisreduktion von Rifabutin auf 150 mg 2× pro Woche an festen Tagen wird bei Patienten empfohlen, welche die 3× wöchentliche Dosis von 150 mg nicht tolerieren.
·In einer Studie (n = 33) wurden bei 10 Patienten unter Behandlung mit Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg 1× tägl. und Rifabutin 150 mg 2× pro Woche (n = 18) deutliche hämatologische Veränderungen beobachtet, hauptsächlich in Form verminderter Neutrophilen. Insgesamt war zwischen Tag 7 und 11 ein Trend zu einer Verminderung von Neutrophilen zu beobachten. Die Patienten brachen die Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab, meistens infolge von Pyrexie oder einer Verminderung von Neutrophilen. Dabei ist aber zu bedenken, dass die 2× wöchentliche Dosierung von 150 mg möglicherweise keine optimale Rifabutin-Exposition darstellt, was zum Risiko einer Rifamycin-Resistenz und Therapieversagen führen kann.
Für Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Rifampicin
Rifampicin ist ein starker CYP3A4-Inducer und zeigte eine Verminderung der AUC von Atazanavir um 72%, was zu virologischem Versagen und Resistenzentwicklung führen kann. Die Kompensation der verminderten Exposition durch eine Dosiserhöhung von Atazanavir-Mepha oder anderen Proteaseinhibitoren mit Ritonavir resultierte häufig in Reaktionen auf die Leber.
Koadministration mit Rifampicin: Die Koadministration von Rifampicin und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir ist kontraindiziert.
SÄUREHEMMER
H2-Rezeptor-Antagonisten
Famotidin, OHNE Tenofovir DF (Famotidin ist in der Schweiz nicht zugelassen)

Koadministration mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten OHNE Tenofovir DF: Bei Anwendung von Atazanavir-Mepha 300 mg/Ritonavir 100 mg mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten soll eine Dosierung äquivalent zu Famotidin 20 mg 2× tägl. nicht überschritten werden. Falls eine höhere Dosis des H2-Rezeptor-Antagonisten erforderlich ist (z.B. Famotidin 40 mg 2× tägl. oder äquivalent) kann eine Dosiserhöhung von Atazanavir-Mepha/Ritonavir auf 400/100 mg in Erwägung gezogen werden. Die Koadministration von Famotidin und Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir wird nicht empfohlen
Famotidin, MIT Tenofovir DF (Famotidin ist in der Schweiz nicht zugelassen)

* Im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg und Tenofovir Disoproxil Fumarat 300 mg (alle 1× täglich mit Nahrung). Im Vergleich zu Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg OHNE Tenofovir DF wird eine zusätzliche Verminderung der Atazanavir-Konzentrationen um ca. 20% erwartet.
Der Interaktionsmechanismus beruht auf einer verminderten Löslichkeit von Atazanavir, da der intragastrale pH-Wert mit H2-Rezeptor-Antagonisten ansteigt.
Koadministration mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten UND Tenofovir DF: Bei Koadministration von Atazanavir-Mepha und Ritonavir mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten und Tenofovir DF wird eine Dosiserhöhung auf Atazanavir-Mepha 400 mg/Ritonavir 100 mg empfohlen. Eine Dosierung äquivalent zu Famotidin 40 mg 2× täglich soll nicht überschritten werden.
Die Koadministration von Famotidin und Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.
Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI)
Die Koadministration von Atazanavir-Mepha 400 mg oder Atazanavir-Mepha/Ritonavir 300/100 mg (1× tägl.) mit Omeprazol 40 mg (1× tägl.) führte zu einer substantiellen Verminderung der Plasmakonzentrationen von Atazanavir, was einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine Resistenzbildung zur Folge haben kann.
Koadministration von Atazanavir-Mepha und Ritonavir mit Omeprazol und anderen Protonenpumpen-Inhibitoren: Nicht empfohlen. Falls diese Kombination als unvermeidbar erachtet wird, empfiehlt sich bei HIV-infizierten Patienten ohne Anzeichen von verminderter Empfindlichkeit auf Atazanavir eine engmaschige klinische Überwachung mit einer erhöhten Dosis von Atazanavir-Mepha/Ritonavir 400 mg/100 mg 1× tägl. in Kombination mit Omeprazol in einer Maximaldosis von 20 mg 1× täglich (oder mit einem anderen Protonenpumpen-Inhibitor in vergleichbarer Dosierung). Eine Omeprazol-Dosierung über 20 mg pro Tag bzw. eine vergleichbare Dosierung eines anderen Protonenpumpen-Inhibitors wird nicht empfohlen.
Koadministration von Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir mit Omeprazol und anderen Protonenpumpen-Inhibitoren: Nicht empfohlen.
Antazida und gepufferte Arzneimittel
Die Anwendung von Atazanavir-Mepha/Ritonavir und Antazida, inkl. gepufferter Arzneimittel, kann infolge eines erhöhten gastrischen pH-Wertes zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Atazanavir führen.
Koadministration mit Antazida oder gepufferten Arzneimitteln: Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir soll 2 Std. vor oder 1 Std. nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden.
ANTIKOAGULANTIEN
Vitamin K-Antagonisten
Phenprocoumon, Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen)
Die Koadministration mit Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir kann möglicherweise zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Blutungen führen; dies wurde aber nicht untersucht. Es wird empfohlen, den INR-Wert (International Normalized Ratio) engmaschig, besonders zu Beginn der Therapie, zu überwachen.
Direkte orale Antikoagulantien (DOAKs)
Dabigatran
Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und Ritonavir, einem P-gp (P-Glykoprotein) Hemmer, mit Dabigatran führt zu einer erhöhten Exposition von Dabigatran, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt.
Koadministration von Atazanavir ohne Ritonavir und Dabigatran: Vorsicht ist geboten, wenn die Koadministration von Dabigatran und Atazanavir notwendig ist. Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen. Die Fachinformation von Dabigatran ist zu beachten.
Koadministration von Atazanavir mit Ritonavir und Dabigatran: Die Koadministration von Dabigatran und Atazanavir mit Ritonavir ist kontraindiziert.
Betrixaban (in der Schweiz nicht zugelassen)
Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und Ritonavir, einem P-pg Hemmer, mit Betrixaban kann zu einer erhöhten Exposition von Betrixaban führen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.
Koadministration von Atazanavir mit und ohne Ritonavir und Betrixaban: Kontraindiziert!
Edoxaban
Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und Ritonavir, einem P-pg Hemmer, mit Edoxaban kann zu einer erhöhten Exposition von Edoxaban führen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.
Koadministration von Atazanavir ohne Ritonavir und Edoxaban: Vorsicht ist geboten, wenn die Koadministration von Edoxaban und Atazanavir notwendig ist. Unter Umständen kann eine Dosisanpassung von Edoxaban erforderlich sein; die Fachinformation von Edoxaban ist zu beachten.
Koadministration von Atazanavir mit Ritonavir und Edoxaban: Nicht empfohlen.
Rivaroxaban
Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und Ritonavir, einem starken CYP3A4 / P-gp Hemmer, und Rivaroxaban kann zu einer erhöhten Exposition von Rivaroxaban führen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.
Koadministration von Atazanavir mit und ohne Ritonavir und Rivaroxaban: Nicht empfohlen.
Apixaban
Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und Ritonavir, einem starken CYP3A4 / P-pg Hemmer, kann zu einer erhöhten Apixaban-Exposition führen, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.
Koadministration von Atazanavir mit und ohne Ritonavir und Apixaban: Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen. Die Fachinformation von Apixaban ist zu beachten.
ANTINEOPLASTISCHE MITTEL UND IMMUNSUPPRESSIVA
Antineoplastische Mittel
Irinotecan
Atazanavir hemmt die UGT und kann mit dem Metabolismus von Irinotecan interferieren, was zu erhöhter Irinotecan-Toxizität führen kann.
Koadministration mit Irinotecan: Die Koadministration von Irinotecan und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.
Immunsuppressiva
Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus
Die Koadministration von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir kann aufgrund einer Hemmung des CYP3A4 zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen. Klinische Daten zur Kombination von Atazanavir-Mepha/Ritonavir mit Immunsuppressiva fehlen.
Koadministration mit Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus: Bis die Plasmaspiegel stabilisiert sind, wird eine häufigere Überwachung der Plasmakonzentrationen dieser Präparate empfohlen.
KARDIOVASKULÄRE ARZNEIMITTEL
Antiarrhythmika
Amiodaron
Bei Koadministration von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Amiodaron erhöht sein. Amiodaron hat eine enge therapeutische Breite, und erhöhte Plasmakonzentrationen können zu QTc-Verlängerung und zu Torsades de pointes führen. Der Interaktionsmechanismus zwischen Amiodaron und Atazanavir beruht auf einer Hemmung des CYP3A.
Koadministration mit Amiodaron: Kontraindiziert!
Chinidin (in der Schweiz nicht zugelassen)
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir können die Konzentrationen von Chinidin erhöht sein, aufgrund einer Hemmung von CYP3A4.
Koadministration von Chinidin und Atazanavir mit und ohne Ritonavir: Kontraindiziert, da Chinidin eine enge therapeutische Breite hat und erhöhte Plasmakonzentrationen zu QTc-Verlängerungen und zu torsades de pointes führen können.
Systemisches Lidocain
Bei Koadministration von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir kann die Plasmakonzentration von systemischem Lidocain erhöht sein. Der Interaktionsmechanismus zwischen systemischem Lidocain und Atazanavir beruht auf einer Hemmung des CYP3A.
Koadministration mit systemischem Lidocain: Bei dieser Kombinationstherapie ist Vorsicht geboten, und die Überwachung der Plasmaspiegel von Lidocain wird empfohlen.
Flecainid, Propafenon
Flecainid und Propafenon sind vor allem Substrate von Cytochrom 2D6 mit QTc-Intervall verlängernden Eigenschaften. Der Metabolismus dieser Substanzen wird durch Ritonavir gehemmt.
Koadministration von Atazanavir-Mepha mit Ritonavir und Flecainid oder Propafenon: Kontraindiziert!
Bei Anwendung von Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir werden keine klinisch signifikanten Interaktionen zwischen Atazanavir-Mepha und Substraten von CYP2D6 erwartet.
Kalziumantagonisten
Diltiazem

Die Atazanavir-Konzentrationen wurden nicht signifikant verändert. Im Vergleich zu Atazanavir allein war bei Koadministration das maximale PR-Intervall verlängert.
Der Interaktionsmechanismus zwischen Diltiazem und Atazanavir beruht auf einer Hemmung des CYP3A4. Zusätzlich sind Diltiazem bzw. der aktive Hauptmetabolit Desacetyldiltiazem und Atazanavir Substrate und Hemmstoffe des P-Glykoproteins.
Neben den pharmakokinetischen Interaktionen (Erhöhung der Diltiazem- und Desacetyldiltiazem-Spiegel) sind negative pharmakodynamische Effekte mit schwerwiegender Verzögerung der PR-Überleitung (AV-Blockierung) möglich.
Koadministration mit Diltiazem: Kontraindiziert!
Verapamil
Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir kann die Serumkonzentrationen von Verapamil aufgrund einer Hemmung des CYP3A4 erhöhen.
Zusätzlich sind Verapamil und Atazanavir Substrate und Hemmstoffe des P-Glykoproteins.
Neben den pharmakokinetischen Interaktionen (Erhöhung der Verapamil-Spiegel) sind zusätzlich negative pharmakodynamische Effekte mit schwerwiegender Verzögerung der PR-Überleitung (AV-Blockierung) möglich.
Koadministration mit Verapamil: Die Koadministration von Verapamil und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir ist kontraindiziert.
Bepridil (in der Schweiz nicht zugelassen)
Atazanavir mit Ritonavir kann die Serumkonzentration von Bepridil aufgrund einer Hemmung von CYP3A4 erhöhen, was möglicherweise zu schwerwiegenden und / oder lebensbedrohlichen unverwünschten Wirkungen führt.
Koadministration von Bepridil und Atazanavir mit und ohne Ritonavir: Kontraindiziert!
Andere Kalziumantagonisten
Die Serumkonzentrationen anderer Kalziumantagonisten (z.B. Felodipin, Nifedipin, Nicardipin (in der Schweiz nicht zugelassen)) können bei gleichzeitiger Anwendung mit oder ohne Ritonavir erhöht sein.
Betablocker
Bei gesunden Probanden zeigte die Koadministration von Atenolol (50 mg 2× täglich) und Atazanavir-Mepha (400 mg 1× täglich) keine klinisch relevante Erhöhung der Verfügbarkeit von Atenolol und keine Änderung der Kinetik von Atazanavir. Betablocker, deren Metabolismus vom CYP450-System abhängt (z.B. Bisoprolol, Substrat von CYP2D6 und 3A4) oder die einen hemmenden Einfluss auf das P-Glykoprotein haben (z.B. Carvedilol) wurden nicht untersucht. Pharmakokinetische Interaktionen mit diesen Substanzen können neben pharmakodynamischen Effekten (verlängerte AV-Überleitung und ggf. AV-Blockierung) nicht ausgeschlossen werden.
Hemmer der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE 5)
Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil (zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertension) in Kombination mit Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir wurde nicht etabliert. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Sildenafil (z.B. Hypotonie, Sehstörungen, Priapismus, Synkope).
Koadministration von Sildenafil (zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie) und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir: Kontraindiziert!
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA)
Bosentan
Bosentan wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert und ist zudem ein Inducer von CYP3A4.
Koadministration mit Bosentan bei Patienten unter Behandlung mit Atazanavir-Mepha/Ritonavir: Bei Patienten, die seit mindestens 10 Tagen mit Atazanavir-Mepha/Ritonavir behandelt werden, sollte die Initialdosierung von Bosentan 62,5 mg 1× täglich oder jeden zweiten Tag betragen, je nach Verträglichkeit des Präparates.
Koadministration mit Atazanavir-Mepha/Ritonavir bei Patienten unter Behandlung mit Bosentan: Bosentan sollte mindestens 36 Std. vor der Therapie mit Atazanavir-Mepha/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir-Mepha/Ritonavir sollte die Therapie mit Bosentan wieder aufgenommen werden, mit einer Anfangsdosis von 62,5 mg 1× täglich oder jeden zweiten Tag, je nach Verträglichkeit des Präparates.
Koadministration mit Bosentan und Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir: Nicht empfohlen.
KORTIKOSTEROIDE
Glukokortikoide
Fluticasonpropionat
In einer klinischen Studie mit Ritonavir 100 mg Kapseln (2× täglich) und 50 µg intranasalem Fluticasonpropionat (4× täglich) während 7 Tagen bei gesunden Probanden wurde eine signifikante Erhöhung der Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat beobachtet, wogegen sich die intrinsischen Kortisolspiegel um ca. 86% (90%, CI 82 bis 89%) verminderten. Ein stärkerer Effekt ist bei Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten.
Bei Patienten, die mit Ritonavir und inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticasonpropionat behandelt wurden, traten systemische Kortikosteroideffekte auf (inkl. Cushing Syndrom und adrenale Suppression). Solche Effekte sind auch mit anderen Kortikosteroiden, die über CYP4503A metabolisiert werden (z.B. Budesonid), nicht auszuschliessen.
Die Auswirkung hoher systemischer Fluticason-Konzentrationen auf die Plasmaspiegel von Ritonavir ist unbekannt.
Der Interaktionsmechanismus beruht auf einer Hemmung des CYP3A4.
Koadministration von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und Fluticasonpropionat oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 metabolisiert werden: Nicht empfohlen, ausser wenn der mögliche Therapienutzen das Risiko systemischer Kortikosteroideffekte überwiegt. Bei einer Kombination soll entweder eine Dosisreduktion des Glukokortikoids in Erwägung gezogen werden, wobei sorgfältig auf lokale und systemische Effekte geachtet werden muss, oder es kann alternativ ein Glukokortikoid verabreicht werden, das kein Substrat von CYP3A4 ist (z.B. Beclometason). Im Falle eines Absetzens des Glukokortikoids ist möglicherweise eine progressive Dosisreduktion über längere Zeit vorzunehmen.
ARZNEIMITTEL GEGEN EREKTILE DYSFUNKTION
Hemmer der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE 5)
Die Komedikation von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und Hemmern der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE 5) zur Behandlung erektiler Dysfunktion, wie Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen und dadurch deren therapeutische und unerwünschte Wirkungen verlängern oder verstärken.
Koadministration von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und Sildenafil oder Tadalafil: Diese Kombination soll mit Vorsicht angewendet werden. Daher werden folgende reduzierte Dosierungen empfohlen:
·Sildenafil: 25 mg alle 48 Std.
·Tadalafil: 10 mg alle 72 Std.
Der Patient soll über das Risko gehäufter Nebenwirkungen (z.B. Hypotonie, Sehstörungen, Priapismus, Synkope) im Zusammenhang mit Sildenafil und Tadalafil informiert und entsprechend überwacht werden.
Koadministration von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und Vardenafil: Kontraindiziert!
ARZNEIMITTEL MIT WIRKUNG AUF DAS ZNS
Antidepressiva
Trizyklische Antidepressiva
Die Koadministration mit Atazanavir-Mepha kann infolge erhöhter Verfügbarkeit dieser Substanzen zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen führen und wurde nicht untersucht.
Koadministration mit trizyklischen Antidepressiva: Es empfiehlt sich, die Plasmaspiegel dieser Substanzen zu überwachen und auf Zeichen kardialer Toxizität zu achten (EKG-Kontrollen), wenn sie in Kombination mit Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir verabreicht werden.
Trazodon
Die gleichzeitige Verabreichung von Trazodon und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Trazodon erhöhen. Nach kombinierter Anwendung von Trazodon und Ritonavir wurden Nausea, Benommenheit, Hypotonie und Synkope beobachtet.
Koadministration mit Trazodon: Falls Trazodon mit einem Hemmer des CYP3A4 wie Atazanavir-Mepha (mit oder ohne Ritonavir) kombiniert wird, sollte die Koadministration mit Vorsicht erfolgen und eine tiefere Dosierung von Trazodon in Erwägung gezogen werden.
Johanniskraut-Präparate
Präparate mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) können die Plasmakonzentration von Atazanavir reduzieren und dadurch den therapeutischen Effekt beeinträchtigen und eine Resistenzentwicklung begünstigen.
Koadministration mit Johanniskraut-Präparaten: Die Koadministration von Johanniskrautpräparaten und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir ist kontraindiziert.
Antipsychotika
Quetiapin
Aufgrund der CYP3A4-Inhibition durch Atazanavir-Mepha ist eine Erhöhung der Quetiapinkonzentration zu erwarten. Die Koadministration von Quetiapin mit Atazanavir ist kontraindiziert, da Atazanavir-Mepha die Toxizität von Quetiapin erhöhen kann.
Erhöhte Quetiapin-Plasmakonzentrationen können zum Koma führen.
Lurasidon
Atazanavir-Mepha kann aufgrund von CYP3A4-Inhibition die Plasmaspiegel von Lurasidon erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Lurasidon und Atazanavir-Mepha mit Ritonavir kann die Lurasidon-bedingte Toxizität erhöhen und zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen führen.
Koadministration mit Lurasidon: Die Anwendung von Lurasidon und Atazanavir-Mepha mit Ritonavir ist kontraindiziert. Falls die Koadministration von Lurasidon und Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir nötig ist, ist die Lurasidon Dosis zu reduzieren. Die Fachinformation von Lurasidon ist bezüglich gleichzeitiger Anwendung von moderaten CYP3A4 Blockern zu konsultieren.
Pimozid (in der Schweiz nicht zugelassen)
Atazanavir erhöht die Serumkonzentration von Pimozid aufgrund einer Hemmung von CYP3A4, was möglicherweise zu schwerwiegenden und / oder lebensbedrohlichen Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen führt.
Koadministration mit Pimozid: Die Koadministration von Pimozid und Atazanavir mit oder ohne Ritonavir ist kontraindiziert.
Sedativa: Benzodiazepine
Midazolam, Triazolam
Midazolam und Triazolam werden weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert. Eine kombinierte Anwendung von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir kann zu einem starken Anstieg der Konzentrationen dieser Benzodiazepine führen. Es existieren keine Interaktionsstudien bezüglich Koadministration von Atazanavir-Mepha/Ritonavir und Benzodiazepinen. Basierend auf Daten anderer CYP3A4-Inhibitoren sind signifikant erhöhte Plasmakonzentrationen von Midazolam zu erwarten, wenn Midazolam oral verabreicht wird. Hinsichtlich parenteral verabreichtem Midazolam in Kombination mit anderen Proteaseinhibitoren lassen Daten auf eine 3- bis 4-fache Erhöhung der Midazolam-Plasmaspiegel schliessen.
Koadministration mit Triazolam und oral verabreichtem Midazolam: Die Koadministration von Atazanavir-Mepha mit Triazolam oder oral verabreichtem Midazolam ist kontraindiziert.
Koadministration mit parenteral verabreichtem Midazolam: Die parenterale Verabreichung von Midazolam und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir muss mit Vorsicht erfolgen und sollte auf einer Intensivstation oder in einer anderen adäquaten Umgebung durchgeführt werden, die eine engmaschige Überwachung und eine entsprechende medizinische Betreuung im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung erlaubt. Eine Anpassung der Dosierung von Midazolam sollte in Erwägung gezogen werden, besonders wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.
Antiepileptika
Carbamazepin
Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin mit Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Atazanavir vermindern. Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin erhöhen.
Koadministration mit Carbamazepin: Bei Patienten, die zu Beginn einer Behandlung mit Atazanavir-Mepha/Ritonavir auf eine stabile Dosis von Carbamazepin titriert wurden, ist möglicherweise eine Dosisreduktion von Carbamazepin erforderlich. Die Koadministration von Carbamazepin und Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.
Phenytoin, Phenobarbital
Die gleichzeitige Anwendung von Phenytoin oder Phenobarbital mit Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Atazanavir vermindern. Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Phenytoin und Phenobarbital vermindern.
Koadministration mit Phenytoin oder Phenobarbital: Bei Anwendung von Atazanavir-Mepha und Ritonavir mit entweder Phenytoin oder Phenobarbital ist möglicherweise eine Anpassung der Dosis von Phenytoin oder Phenobarbital erforderlich. Die Koadministration von Phenytoin oder Phenobarbital und Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.
Lamotrigin
Die gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin und Atazanavir-Mepha mit Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin vermindern, während bei einer Koadministration von Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir keine oder eine geringere Verminderung der Plasmakonzentrationen von Lamotrigin zu erwarten ist.
Der Einfluss von Atazanavir mit und ohne Ritonavir auf die Lamotrigin-Exposition wurde einzig bei gesunden männlichen Probanden evaluiert, bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Medikamente sind indirekte Interaktionen möglich.
Koadministration mit Lamotrigin: Bei Anwendung von Atazanavir-Mepha und Ritonavir mit Lamotrigin ist möglicherweise eine Anpassung der Dosis von Lamotrigin erforderlich.
Bei Koadministration von Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir ist in der Regel eine Anpassung der Dosierung von Lamotrigin nicht erforderlich.
Opioide
Buprenorphin

Der Interaktionsmechanismus beruht auf einer Hemmung des CYP3A4 und der UGT 1A1.
Die Konzentrationen von Atazanavir waren nicht signifikant beeinträchtigt (bei Verabreichung mit Ritonavir).
Koadministration mit Buprenorphin: Die Kombination von Buprenorphin und Atazanavir-Mepha mit Ritonavir erfordert eine klinische Überwachung des Patienten hinsichtlich Sedierung und kognitiver Effekte. Eine Dosisreduktion von Buprenorphin kann in Erwägung gezogen werden. Die Koadministration von Buprenorphin und Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir wird nicht empfohlen.
Methadon
Bei Verabreichung von Methadon (stabile Erhaltungsdosis) mit Atazanavir (400 mg 1× tägl.) wurden keine signifikanten Effekte auf die Methadon-Konzentrationen beobachtet. Eine niedrige Ritonavir-Dosis (100 mg 2× tägl.) führte ebenfalls zu keinen signifikanten Effekten auf die Konzentrationen von Methadon. Daher sind bei der Kombination von Methadon und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir keine Interaktionen zu erwarten.
Koadministration mit Methadon: Die kombinierte Anwendung von Metadon und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir erfordert keine Dosisanpassung.
KONTRAZEPTIVA
Hormonelle Kontrazeptiva
Koadministration von Atazanavir-Mepha und Ritonavir mit hormonellen Kontrazeptiva
Ethinylestradiol (Norgestimat)

Die Konzentration von Ethinylestradiol war erhöht, aufgrund einer Hemmung der UGT und des CYP3A4 durch Atazanavir, wenn Atazanavir-Mepha allein verabreicht wurde. Die kombinierte Wirkung von Atazanavir mit Ritonavir war eine Reduktion der Ethinylestradiolspiegel aufgrund des induzierenden Effektes von Ritonavir.
Eine erhöhte Norgestimat-Exposition kann zu den mit Progestagenen assoziierten unerwünschten Wirkungen führen (z.B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne, Durchbruchblutungen), was möglicherweise die Compliance beeinträchtigen kann.
Wenn ein orales Kontrazeptivum mit Atazanavir-Mepha/Ritonavir verabreicht wird, empfiehlt es sich, darauf zu achten, dass das Kontrazeptivum mindestens 30 µg Ethinylestradiol enthält, wobei die Patientin angewiesen werden muss, sich strikte an das Dosierungsschema zu halten.
Die Koadministration von Atazanavir-Mepha/Ritonavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva (inkl. transdermale Pflaster, Verhütungsring, injizierbare Kontrazeptiva) oder mit einem oralen Kontrazeptivum, das ein anderes Progestagen als Norgestimat enthält, wurde nicht untersucht und sollte daher vermieden werden. In diesem Fall sollte eine alternative, zuverlässige Methode zur Kontrazeption angewendet werden.
Koadministration von Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir mit hormonellen Kontrazeptiva:
Ethinylestradiol (Norethisteron)

Eine erhöhte Norethisteron-Exposition kann zu den mit Progestagenen assoziierten unerwünschten Wirkungen führen (z.B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne, Durchbruchblutungen), was möglicherweise die Compliance beeinträchtigen kann.
Wenn ein orales Kontrazeptivum mit Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir verabreicht wird, empfiehlt es sich, darauf zu achten, dass das Kontrazeptivum nicht mehr als 30 µg Ethinylestradiol enthält.
Die Koadministration von Atazanavir-Mepha ohne Ritonavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva (inkl. transdermale Pflaster, Verhütungsring, injizierbare Kontrazeptiva) oder mit einem oralen Kontrazeptivum, das ein anderes Progestagen als Norethisteron enthält, wurde nicht untersucht und sollte daher vermieden werden.
LIPIDSENKER
HMG-CoA-Reduktasehemmer
Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin (in der Schweiz nicht zugelassen)
Der Metabolismus von Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin erfolgt durch CYP3A4, und eine gleichzeitige Verabreichung mit Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir kann zu stark erhöhten Plasmakonzentrationen führen. Dadurch besteht ein erhöhtes Myopathie-Risiko (inkl. Rhabdomyolyse).
Der kardiovaskuläre Nutzen einer lipidsenkenden Therapie bei durch Proteaseinhibitor-induzierter Hyperlipidämie ist nicht durch kardiovaskuläre Endpunkte (Morbidität, Mortalität) belegt.
Koadministration mit einem HMG-CoA Reduktasehemmer: Die Kombination von Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir und Simvastatin, Atorvastatin oder Lovastatin ist kontraindiziert. Es wird empfohlen, einen HMG-CoA-Reduktasehemmer zu verabreichen, dessen Metabolismus nicht durch CYP3A erfolgt (wie z.B. Pravastatin oder Fluvastatin).
Andere lipidmodifizierende Arzneimittel
Lomitapid (nicht zugelassen in der Schweiz)
Der Interaktionsmechanismus ist die CYP3A4-Hemmung durch Atazanavir und/oder Ritonavir. Es besteht ein potenzielles Risiko für deutlich erhöhte Transaminasespiegel und Hepatotoxizität im Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen von Lomitapid.
Koadministration mit Lomitapid: Die Koadministration von Lomitapid und Atazanavir mit oder ohne Ritonvavir ist kontraindiziert.
UROLOGIKA
Alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonisten
Alfuzosin
Die Koadministration von Alfuzosin und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Alfuzosin erhöhen, was zu einer Hypotonie führen kann.
Koadministration mit Alfuzosin: Die Koadministration von Alfuzosin und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir ist kontraindiziert.
ANTIASTHMATIKA
Beta-Sympathomimetika
Salmeterol
Die Koadministration von Salmeterol und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir oder mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann zu einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Nebenwirkungen führen, die im Zusammenhang mit Salmeterol stehen (inkl. Verlängerung des QT-Intervalls, Palpitationen und Sinustachykardie).
Koadministration von Salmeterol und Atazanavir-Mepha mit oder ohne Ritonavir: Nicht empfohlen.
ARZNEIMITTEL FÜR DIE MAGEN-DARM-MOTILITÄT
Cisaprid (in der Schweiz nicht zugelassen)
Atazanavir erhöht die Serumkonzentration von Cisaprid aufgrund einer Hemmung von CYP3A4, was möglicherweise zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen führt.
Koadministration mit Cisaprid: Die Koadministration von Cisaprid und Atazanavir mit oder ohne Ritonavir ist kontraindiziert.
ARZNEIMITTEL GEGEN GICHT
Colchicin (in der Schweiz nicht zugelassen)
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir kann die Exposition gegenüber Colchicin erhöht sein. Colchicin ist ein CYP3A4-Substrat.
Koadministration mit Colchicin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir mit oder ohne Ritonavir kann eine Dosisanpassung von Colchicin erforderlich sein. Bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sollte die Koadministration vermieden werden. Die Arzneimittelinformation von Colchicin ist bezüglich der gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren zu beachten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Die verfügbaren Daten zu Atazanavir bei Schwangerschaft (300-1000 Patientinnen) ergaben keine Hinweise auf Missbildungen, Fötotoxizität oder neonatale Toxizität.
Resultate aus der Präklinik zeigten keine Toxizität oder Effekte auf die Reproduktion und Fertilität (siehe auch «Präklinische Daten».)
Es ist nicht bekannt, ob Atazanavir-Mepha mit Ritonavir während der Schwangerschaft eine Hyperbilirubinämie verstärken und zu Kernikterus bei Neugeborenen oder Kleinkindern führt (klinische Daten: siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Neugeborene
In einer klinischen Studie wurde bei 3 von 20 Kindern (15%), deren Mütter Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg erhielten und bei 4 von 20 Kindern (20%), deren Mütter Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg erhielten, eine Hyperbilirubinämie Grad 3-4 festgestellt. Über Kernikterus bei Neugeborenen wurde nicht berichtet. Siehe auch Studienresultate unter «Eigenschaften/Wirkungen: Schwangerschaft/Neugeborene».
Die Anwendung von Atazanavir-Mepha mit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko übersteigt (siehe Dosierungsanweisungen im Kapitel «Dosierung/Anwendung»); dabei soll die Patientin entsprechend überwacht werden.
Stillzeit
Atazanavir wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Über die Effekte von Atazanavir auf die Milchproduktion sind keine Daten bekannt. Studien bei Ratten haben gezeigt, dass Atazanavir in die Milch sezerniert. Da die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden kann, dass das HI-Virus in die Muttermilch übertritt, sollten HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um eine Übertragung des Virus auf den Säugling zu verhindern.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es existieren keine Daten, die darauf hinweisen, dass Atazanavir-Mepha die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Die Patienten sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass unter Behandlungsschemata mit Atazanavir Schwindelgefühl beobachtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene
Die meisten der unerwünschten Ereignisse, die in den klinischen Studien mit Atazanavir bei Erwachsenen aufgetreten waren, sind bereits bekannte bei HIV-Infektionen oder unter HIV-Therapie auftretende Reaktionen. In den durchgeführten Studien war die Verabreichung verschiedener Arzneimittel erlaubt. Es ist deshalb schwierig zu unterscheiden ob die Ereignisse auf Atazanavir, eine andere Medikation oder auf die HIV-Infektion selbst zurückzuführen sind.
Lipodystrophie und metabolische Störungen
Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln ist bei einigen HIV-Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) verbunden. Dazu gehören Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie und im Gesicht, eine Zunahme des intraabdominalen und viszeralen Fetts, Mammahypertrophie sowie dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken). Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln wurde auch mit metabolischen Veränderungen assoziiert, wie z.B. Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz bei Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion gegenüber asymptomatischen oder residuellen opportunistischen Pathogenen auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten. Allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Hautausschläge und assoziierte Syndrome
Hautausschläge («Rash») treten üblicherweise in den ersten 3 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Atazanavir-Mepha als milde bis mässig makulopapulöse Hautausschläge auf. Unter Behandlung mit Atazanavir-Mepha wurde ebenfalls über Stevens Johnson Syndrom, Erythema multiforme und toxische Hautreaktionen berichtet, inkl. Rash durch Arzneimittel, Eosinophilie und systemische Symptome (DRESS-Syndrom). Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Nebenwirkungsprofil von Atazanavir in klinischen Studien
Atazanavir wurde bezüglich Sicherheit und Verträglichkeit in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikationen in kontrollierten klinischen Studien bei 1806 erwachsenen Patienten untersucht, welche Atazanavir 400 mg 1× täglich (1151 Patienten; mediane Dauer = 52 Wochen; max. Dauer = 152 Wochen) oder Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg 1× täglich (655 Patienten; mediane Dauer = 96 Wochen; max. Dauer = 108 Wochen) erhielten.
Die unerwünschten Wirkungen waren in der Patientengruppe mit Atazanavir 400 mg 1× täglich und in der Patientengruppe mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg 1× täglich konsistent, mit Ausnahme von Ikterus und erhöhtem Gesamtbilirubin, welche in der Behandlungsgruppe mit Atazanavir und Ritonavir häufiger beobachtet wurden.
Bei den Patienten, die Atazanavir 400 mg 1× täglich oder Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg 1× täglich erhielten, waren die einzigen unerwünschten Wirkungen (jeglicher Schweregrad, möglicher Kausalzusammenhang mit Therapieschemata, die Atazanavir und ein oder mehrere NRTIs enthielten) mit sehr häufiger Inzidenz: Nausea (20%), Ikterus (13%) und Diarrhoea (10%).
Bei den Patienten, die mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg behandelt wurden, war die Inzidenz von Ikterus 19%. Über Ikterus wurde in der Mehrzahl der Fälle innerhalb einiger Tage bis einiger Monate nach Therapiebeginn berichtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nachstehend die unerwünschten Wirkungen von mässiger bis grösserer Intensität, bei denen ein Zusammenhang mit Therapieschemata, die Atazanavir sowie ein oder mehrere NRTIs beinhalten, zumindest möglich erscheint.
Die aufgeführte Häufigkeit ist gemäss folgenden Kriterien definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1000), «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Ereignisse nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Hypersensitivität.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Lipodystrophie.
Gelegentlich: Anorexie, vermehrter Appetit, Zunahme oder Abnahme des Gewichts.
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Angst, Depression, Schlafstörungen, Insomnie, abnormale Träume, Desorientierung.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Amnesie, Schwindel, Somnolenz, periphere Neuropathie, Dysgeusie.
Augenerkrankungen
Häufig: Sklerenikterus.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Synkope.
Selten: Ödem, Palpitation.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.
Erkrankung des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.
Gelegentlich: Flatulenz, Gastritis, Pankreatitis, Stomatitis aphthosa, trockener Mund, abdominale Distention.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Ikterus.
Gelegentlich: Hepatitis.
Selten: Hepatosplenomegalie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Rash.
Gelegentlich: Alopezie, Pruritus, Urtikaria.
Selten: Ekzem, Vasodilatation, Rash (vesikobullös).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Arthralgie, Muskelatrophie, Myalgie.
Selten: Myopathie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Hämaturie, Nierensteinleiden, Pollakiurie, Proteinurie, interstitielle Nephritis, chronische Nierenerkrankung.
Selten: Nierenschmerzen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Gynäkomastie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
Gelegentlich: Brustschmerzen, Malaise, Pyrexie, Gehstörungen.
Laborparameter
Häufigste Laborwert-Veränderungen bei Patienten unter Therapie mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs: erhöhtes Gesamtbilirubin, primär in Form von erhöhtem indirekten [unkonjugierten] Bilirubin (87% Grad 1-4) bzw. Gesamtbilirubin (37% Grad 3-4 und 6% Grad 4).
Bei den Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung, die mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg 1×/Tag therapiert wurden (mediane Dauer = 95 Wochen) trat in 53% der Fälle eine Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad 3-4 auf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung, welche mit Atazanavir 300 mg 1× täglich und Ritonavir 100 mg 1× täglich während einer medianen Dauer von 96 Wochen behandelt wurden, trat in 48% der Fälle erhöhtes Gesamtbilirubin Grad 3-4 auf.
Andere ausgeprägte Veränderungen klinischer Laborwerte (Grad 3 oder 4), die bei ≥2% der Patienten unter einer Therapie mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs beobachtet wurden: Erhöhung der Kreatinkinase (7%) und ALT/SGPT (5%), Neutropenie (5%), Erhöhung von AST/SGOT (3%) und Lipase (3%). 2% der Patienten unter Atazanavir-Therapie hatten gleichzeitig erhöhte Werte der ALT/AST (Grad 3-4) und des Gesamtbilirubins (Grad 3-4).
Spezielle Patientengruppen
Hepatitis B oder C infizierte Patienten: Von 1151 Patienten unter Atazanavir-Therapie (400 mg 1× täglich) hatten 177 eine chronische Hepatitis B- oder C-Infektion und von 655 Patienten unter Atazanavir/ Ritonavir-Therapie (300 mg Atazanavir 1× täglich und Ritonavir 100 mg 1× täglich) hatten 97 eine chronische Hepatitis B- oder C-Infektion. Hepatitis-infizierte Patienten hatten ein grösseres Risiko für eine Erhöhung der Lebertransaminasen (Baseline-Werte) im Vergleich zu Patienten ohne chronische virale Hepatitis. Die Häufigkeit von Hepatitis oder Transaminase-Erhöhungen während der Behandlung von co-infizierten Patienten war zwischen Atazanavir und Vergleichspräparaten ähnlich. Es wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit der Bilirubinerhöhungen zwischen Patienten mit oder ohne Hepatitis festgestellt. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Pädiatrie: In klinischen Studien betrug die mittlere Behandlungsdauer mit Atazanavir bei pädiatrischen Patienten (3 Monate bis <18 Jahre) 115 Wochen. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt vergleichbar mit jenem bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten wurde sowohl asymptomatischer AV-Block Grad 1 (23%) wie auch Grad 2 (1%) beobachtet. Die häufigste Laborwertabweichung bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Atazanavir war eine Zunahme des Gesamtbilirubins (≥2,6× ULN, Grad 3-4), die bei 45% der Patienten auftrat.
In den klinischen Studien AI424-397 und AI424-451 wurden pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren mit Atazanavir Pulver behandelt, bei einer mittleren Behandlungsdauer von 80 Wochen. Es wurden keine Todesfälle berichtet. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit dem aus früheren Kinder- und Erwachsenenstudien vergleichbar. Die am häufigsten berichteten Laborwertabweichungen bei Kindern, die Atazanavir Pulver zum Einnehmen erhielten, waren erhöhte Gesamtbilirubinspiegel (≥2,6-facher ULN, Grad 3-4; 16%) und erhöhte Amylasewerte (Grad 3-4; 33%), im Allgemeinen nicht-pankreatischen Ursprungs. In diesen Studien wird der Anstieg des ALT-Spiegels bei Kindern häufiger berichtet als bei Erwachsenen.
Postmarketing
In der Postmarketing-Phase wurde über AV-Block Grad 2 oder 3, QTc-Verlängerung, Torsades de pointes, Hyperglykämie, Diabetes mellitus, Nephrolithiasis, interstitielle Nephritis, chronische Nierenerkrankung, Funktionsstörungen der Gallenblase (inkl. Cholelithiasis, Cholecystitis und Cholestase) sowie über Angioödeme berichtet. Da es sich dabei um Spontanmeldungen handelt, ist eine Berechnung der Inzidenz nicht möglich. Hingegen traten diese Ereignisse mit einem gewissen Schweregrad, einer gewissen Häufigkeit und/oder einem Kausalzusammenhang auf.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Erfahrung in Bezug auf eine akute Überdosierung mit Atazanavir ist beschränkt. Einzeldosen bis zu 1200 mg bei gesunden Probanden zeigten keine unerwünschten Wirkungen.
Bei einem HIV-infizierten Patienten, welcher sich selbst eine einzelne Überdosis von 29,2 g Atazanavir verabreichte (73× die empfohlene Dosis von 400 mg), wurde ein asymptomatischer bifaszikulärer Schenkelblock und eine Verlängerung des PR-Intervalls beobachtet. Diese Ereignisse waren spontan reversibel.
In hoher Dosierung, welche zu einer hohen Verfügbarkeit des Präparates führt, kann Ikterus infolge indirekter, unkonjugierter Hyperbilirubinämie (ohne Veränderung der Leberwerte) oder eine Verlängerung des PR-Intervalls auftreten. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Erhöhte Bilirubinwerte» sowie «Unerwünschte Wirkungen: Laborparameter».
Ein spezifisches Antidot gegen eine Überdosis von Atazanavir existiert nicht. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus unterstützenden Massnahmen (inkl. Überwachung der Vitalfunktionen, des EKG und des klinischen Status). Gegebenenfalls soll noch nicht absorbiertes Atazanavir mittels Emesis oder Magenspülung eliminiert werden. Aktivkohle kann ebenfalls zur Elimination von nicht absorbiertem Atazanavir beitragen. Da Atazanavir stark in der Leber metabolisiert wird und eine hohe Proteinbindung aufweist, ist eine Dialyse kaum von Vorteil.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AE, HIV-Proteaseinhibitor
Wirkungsmechanismus
Atazanavir ist ein Azapeptid HIV-1 Proteaseinhibitor. Die Substanz hemmt selektiv den virus-spezifischen Umbau der viralen gag-pol Proteine in HIV-1 infizierten Zellen und verhindert damit die Bildung von reifen Viruspartikeln und die Infektion anderer Zellen.
Effekte auf das EKG
Die Effekte von Atazanavir auf das EKG wurden in einer klinischen Pharmakologie-Studie (AI 424-076) bei 72 gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosierung von 400 mg Atazanavir wurde ein durchschnittlicher Anstieg der Herzfrequenz um 3 Schläge/min (bpm) beobachtet und bei einer Dosierung von 800 mg ein durchschnittlicher Anstieg von 8 Schlägen/min. Zur Evaluierung der Veränderungen des QT-Intervalls bei Arzneimitteln, welche die Herzfrequenz erhöhen, wird die Fridericia-Formel gegenüber der Bazett-Formel bevorzugt.
Bei Anwendung der Fridericia-Formel wurden nach Dosierungen von 400 mg und 800 mg kein Anstieg der placebo-korrigierten QTc und keine konzentrationsabhängigen Effekte von Atazanavir auf das QTc-Intervall nachgewiesen. Bei keinem Probanden wurde eine Veränderung der QTc >60 msec oder QTc >500 msec festgestellt.
Bei Anwendung der Bazett-Formel ergaben sich Hinweise auf einen leichten konzentrationsabhängigen Effekt von Atazanavir auf die QTc. Die durchschnittliche QTc-Veränderung war bei einer Dosierung von 400 mg Atazanavir kleiner als unter Placebo und bei einer Dosierung von 800 mg grösser als unter Placebo. Bei keinem Probanden wurde eine QTc >500 msec festgestellt.
Unter Placebo wurde bei einer Person eine QTc-Veränderung >60 msec beobachtet, während bei 3 Probanden nach einer Dosierung von 800 mg Atazanavir eine Veränderung >60 msec festgestellt wurde. Diese QTc-Veränderungen gingen mit einem Anstieg der Herzfrequenz einher.
Die Aussagekraft dieser Studie wird dadurch limitiert, dass die Studienpopulation gesunde Probanden umfasste: 25% Frauen mit einem Durchschnittsalter von 30 Jahren. Bei 1793 HIV-infizierten Patienten unter antiretroviraler Therapie waren QTc-Veränderungen zwischen Atazanavir und Komparatoren vergleichbar.
Bei gesunden Probanden unter Atazanavir-Therapie wurde eine signifikante konzentrations- und dosisabhängige Verlängerung des PR-Intervalls beobachtet. Die durchschnittliche (±SD) maximale Veränderung des PR-Intervalls vom Ausgangswert der Prädosis war nach oraler Dosierung mit 400 mg Atazanavir (n = 65) 24 (±15) msec und mit 800 mg Atazanavir (n = 66) 60 (±25) msec im Vergleich zu 13 (±11) msec unter Placebo (n = 67).
AV-Block Grad 1 (PR-Intervall >200 msec) wurde beobachtet: bei 1% (n = 1 von 67) unter Placebo, 14% (n = 9 von 65) unter 400 mg Atazanavir und 59% (n = 39 von 66) unter 800 mg Atazanavir.
Bei einem Probanden wurde nach einer Dosierung von 800 mg Atazanavir ein PR-Intervall von 295 msec beobachtet. Ein anderer Proband hatte ein PR-Intervall von 328 msec unter 800 mg Atazanavir (mehr als 2facher Anstieg im Vergleich zum Baseline-Wert).
Die Verlängerung der PR-Intervalle in dieser Studie waren asymptomatisch.
Bezüglich des Potentials einer pharmakodynamischen Interaktion zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln, die das PR-Intervall verlängern, liegen nur limitierte Informationen beim Menschen vor.
Antivirale in-vitro Aktivität
Atazanavir zeigte in Zellkulturen eine Anti-HIV-1-Aktivität (bei allen getesteten Stämmen) und eine Anti-HIV-2-Aktivität.
Resistenz
Resistenz bei erwachsenen Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung
Bei Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung, die in klinischen Studien mit ungeboostetem Atazanavir behandelt wurden, war die I50L-Substitution, manchmal in Kombination mit einer A71-V-Mutation, die Schlüssel-Substitution für Resistenzen gegenüber Atazanavir.
Die Resistenzwerte gegenüber Atazanavir waren im Bereich vom 3,5- bis 29fachen, und es ergaben sich keine Hinweise auf phänotypische Kreuzresistenzen gegenüber anderen Proteaseinhibitoren. In klinischen Studien mit Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung, die mit geboostetem Atazanavir behandelt wurden, trat bei Patienten ohne Proteaseinhibitor-Substitution zu Studienbeginn (baseline) keine I50L-Substitution auf.
Die N88S-Substitution wurde nur selten bei Patienten mit virologischem Versagen unter Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) beobachtet. Diese Substitution kann zu einer geringeren Empfindlichkeit gegenüber Atazanavir führen, wenn sie mit anderen Substitutionen im Protease-Gen auftritt.
In klinischen Studien zeigte sich, dass N88S selbst nicht immer zu einer phänotypischen Resistenz gegen Atazanavir führt oder einen konstanten Einfluss auf die klinische Wirksamkeit hat.

a Anzahl Patienten mit paarweise auftretenden Genotypen, eingestuft als virologische Versager (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml).
Die M184I/V Substitution trat bei 5 von 26 Patienten mit virologischem Therapieversagen unter Behandlung mit Atazanavir/Ritonavir auf bzw. bei 7 von 26 Patienten mit virologischem Therapieversagen unter Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir.
Resistenz bei erwachsenen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung
Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten wurde für 100 Isolate von Patienten (aus 3 Studien) die unter Therapie mit Atazanavir, Atazanavir/Ritonavir oder Atazanavir/Saquinavir als virologische Versager eingestuft wurden, eine Resistenz gegenüber Atazanavir nachgewiesen. Von den 60 Isolaten von Patienten, die entweder mit Atazanavir oder Atazanavir/Ritonavir behandelt wurden, zeigten 18 (30%) den zuvor bei Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung beschriebenen I50L-Phänotyp.

a Anzahl Patienten mit paarweise auftretenden Genotypen, eingestuft als virologische Versager (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml).
b 10 Patienten mit phänotypischer Resistenz (baseline) gegenüber Atazanavir/Ritonavir («fold change» <5,2). Die Empfindlichkeit in Zellkulturen im Verhältnis zum Wildtyp als Referenz wurde mit einem Resistenztest (Phenosense™) ermittelt.
Keine der in der Tabelle erwähnten De novo Substitutionen sind spezifisch für Atazanavir; möglicherweise handelt es sich um ein Wiederauftreten früherer Resistenzen gegenüber Atazanavir und Ritonavir bei der vorbehandelten Population in der Studie AI 424-045.
Die Resistenz bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entsteht hauptsächlich durch Akkumulation der bereits beschriebenen primären und sekundären Resistenz-Mutationen, welche mit Proteaseinhibitor-Resistenz assoziiert sind.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung
In der randomisierten, offenen Studie AI 424-138 mit 883 Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung wurde Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg 1× täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg 2× täglich) verglichen, wobei jedes dieser Behandlungsschemata mit der Fixkombination Tenofovir DF/Emtricitabin (300 mg/200 mg Tabletten 1× täglich) ergänzt wurde.
Der Behandlungsarm mit Atazanavir/Ritonavir zeigte im Vergleich zum Lopinavir/Ritonavir-Arm eine vergleichbare antivirale Wirksamkeit («non inferior»); Beurteilungsgrundlage war der Anteil der Patienten mit einer HIV-RNA <50 Kopien/ml nach 48 Wochen. Eine Analyse der Daten über 96 Wochen ergab eine konstante antiretrovirale Wirksamkeit. Siehe nachstehende Tabelle.
Ergebnisse der Studie AI 424-138a:

a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) betrug 214 Zellen/mm3 (Bereich: 2 bis 810 Zellen/mm3); die durchschnittliche Plasma HIV-1RNA betrug 4,94 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml).
b Atazanavir/Ritonavir mit Tenofovir DF/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten 1× tägl.)
c Lopinavir/Ritonavir mit Tenofovir DF/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten 1× tägl.)
d «Intent-to-Treat»-Analyse: fehlende Werte = Therapieversager
e «Per Protocol»-Analyse: Behandlungsabbrüche und Patienten mit grösseren Protokoll-Abweichungen nicht eingeschlossen
f Anzahl evaluierbare Patienten
Die folgende Tabelle zeigt die Daten in Bezug auf das Lipidprofil (durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert).

1 LOCF («Last Observation Carried Forward»): Werte, die nach Verabreichung von Lipidsenkern gemessen wurden, sind in diesen Analysen nicht enthalten.
2 auf nüchternen Magen
3 p <0,0001; Atazanavir/Ritonavir vs. Lopinavir/Ritonavir
Erwachsene Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung
In einer randomisierten Multizenterstudie (AI 424-045) wurde Atazanavir (300 mg 1× täglich) und Ritonavir (100 mg, 1× täglich) mit Atazanavir (400 mg 1× täglich) und Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg 1× täglich) und mit der Fixkombination Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg 2× täglich) verglichen: alle drei Therapieschemata in Kombination mit Tenofovir_DF und einem Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) bei 347 (von 358 randomisierten) Patienten, bei welchen mindestens zwei Vorbehandlungen mit HAART-Schemata (Proteaseinhibitoren, NRTIs und NNRTIs) virologisch versagt hatten. Die durchschnittliche Dauer der Vorbehandlung betrug 138 Wochen für Proteaseinhibitoren, 281 Wochen für NRTIs und 85 Wochen für NNRTIs. 34% der Patienten erhielten als Vorbehandlung einen Proteaseinhibitor und 60% ein NNRTI (Baseline-Werte). 15 (13%) von 120 Patienten in der Atazanavir/Ritonavir-Gruppe und 17 (14%) von 123 Patienten in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe hatten 4 oder mehr der Proteaseinhibitor-Substitutionen L10, M46, I54, V82, I84 und L90.
32% der Studienpatienten hatten einen Virusstamm mit weniger als 2 NRTI-Substitutionen.
Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Veränderung (time-averaged difference) der HIV-RNA vom Baseline-Wert über 48 Wochen. Siehe nachstehende Tabelle.
Ergebnisse der Studie AI 424-045 nach 48a und 96 Wochen:

a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) war 337 Zellen/mm3 (Bereich: 14 bis 1'543 Zellen/mm3) und die durchschnittliche HIV-RNA (baseline) betrug 4,4 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log10 Kopien/ml).
b Atazanavir/Ritonavir mit Tenofovir DF/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten 1× tägl.)
c Lopinavir/Ritonavir mit Tenofovir DF/Emtricitabin (in fixer Dosierung: 300 mg/200 mg Tabletten 1× tägl.)
d Konfidenz-Intervall
e Anzahl evaluierbare Patienten
f «Intent-to-Treat»-Analyse: fehlende Werte = Therapieversager. Responder unter Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir, welche die Behandlung vor 96 Wochen beendet haben, sind in dieser Analyse nicht berücksichtigt. Der Anteil der Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96 betrug 53% bzw. 43% im Atazanavir/Ritonavir-Arm und 54% bzw. 46% im Lopinavir/Ritonavir-Arm.
g Selektierte Substitutionen (baseline) beinhalten jede Mutation an den Positionen L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 und L90 (0-2, 3, 4 oder mehr).
Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veränderung der HIV RNA für Atazanavir/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gegenüber Baseline vergleichbar (non inferior).
Die «Last Observation Carried Forward»-Methode der Analyse zeigte konsistente Resultate («Time-Averaged Difference» 0,11; 97,5% CI [-0,15, 0,36]).
In der «As-Treated»-Analyse (exkl. fehlende Werte) war der Anteil der Patienten mit einer HIV-RNA <400 Kopien/ml (<50 Kopien/ml) in der Atazanavir/Ritonavir-Gruppe 55% (40%) und in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe 56% (46%).
Nach 96 Wochen Behandlung entsprach die durchschnittliche Veränderung der HIV RNA für Atazanavir/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir den Kriterien für «Non inferiority» auf der Grundlage der beobachteten Fälle.
Konsistente Resultate wurden mit der «Last Observation Carried Forward»-Methode der Analyse gewonnen. In der «As-treated»-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml (<50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 84% (72%) bzw. bei 82% (72%) im Lopinavir + Ritonavir-Arm. Besonders zu erwähnen ist, dass zum Zeitpunkt der 96-Wochen-Analyse insgesamt 48% der Patienten in der Studie verblieben.
Die Kombination Atazanavir/Saquinavir war der Kombination Lopinavir/Ritonavir unterlegen.
Die folgende Tabelle zeigt die Daten in Bezug auf das Lipidprofil (durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert):

1 Werte, die nach Verabreichung von Lipidsenkern gemessen wurden, sind in diesen Analysen nicht enthalten.
2 auf nüchternen Magen
Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir vom Atazanavir-Therapieschema in Kombination mit Ritonavir
In einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie (AI 424-136) nach einer 26- bis 30-wöchigen Induktionsphase mit 300 mg Atazanavir in Kombination mit Ritonavir 100 mg 1× täglich (geboostet) und zwei NRTIs hatte die Anwendung von 400 mg Atazanavir 1× täglich ohne Ritonavir (ungeboostet) mit 2 NRTIs, angewendet während einer 48-wöchigen Erhaltungsphase (n = 87) vergleichbare antivirale Wirksamkeit wie Atazanavir und Ritonavir mit zwei NRTIs (n = 85) bei HIV-infizierten Patienten mit vollständig supprimierter HIV-Replikation, bewertet durch den Anteil an Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml: 78% der Patienten unter Therapie mit 400 mg Atazanavir ohne Ritonavir und zwei NRTIs im Vergleich zu 75% unter Behandlung mit Atazanavir in Kombination mit Ritonavir und zwei NRTIs.
11 Patienten (13%) in der Gruppe mit ungeboostetem Atazanavir und 6 Patienten (7%) in der Gruppe mit geboostetem Atazanavir hatten einen virologischen Durchbruch. 4 Patienten in der Gruppe mit ungeboostetem Atazanavir und 2 Patienten in der Gruppe mit geboostetem Atazanavir hatten eine HIV-RNA >500 Kopien/ml während der Erhaltungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen zeigte eine Resistenzentstehung gegenüber Proteaseinhibitoren. Die M184V-Substitution in der reversen Transkriptase, die Resistenz auf Lamivudin und Emtricitabin erzeugt, wurde bei 2 Patienten in der Gruppe mit ungeboostetem Atazanavir und bei 1 Patienten in der Gruppe mit geboostetem Atazanavir nachgewiesen.
In der Gruppe mit ungeboostetem Atazanavir kam es zu weniger Behandlungsabbrüchen (1 gegenüber 4 Patienten in der Gruppe unter Behandlung mit geboostetem Atazanavir). In der Gruppe mit ungeboostetem Atazanavir wurde weniger Hyperbilirubinämie und Ikterus im Vergleich zur Gruppe mit geboostetem Atazanavir beobachtet (18 bzw. 28 Patienten).
Die Atazanavir Exposition, bestimmt durch Cmin, war unter 400 mg Atazanavir ohne Ritonavir bis zu 90% tiefer als unter Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg.
Siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Pädiatrische Patienten
Die Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Atazanavir basiert auf Daten einer multizentrischen, offenen klinischen Studie (PACTG 1020 A), die bei Patienten im Alter von 3 Monaten bis 21 Jahren durchgeführt wurde. Insgesamt erhielten in dieser Studie 182 pädiatrische Patienten (81 ohne antiretrovirale Vorbehandlung und 101 mit antiretroviraler Vorbehandlung) 1× tägl. Atazanavir (Kapseln oder Pulver), mit oder ohne Ritonavir, in Kombination mit 2 NRTIs.
Die klinischen Daten aus dieser Studie sind nicht geeignet, um die Anwendung von Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) bei Kindern <6 Jahren zu empfehlen.
Die Daten zur Wirksamkeit bei 41 pädiatrischen Patienten (6 Jahre bis <18 Jahre) unter Behandlung mit Atazanavir und Ritonavir sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Bei pädiatrischen Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung betrug die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) 344 Zellen/mm3 (Bereich: 2-800 Zellen/mm3) und die durchschnittliche HIV-RNA (baseline) 4,67 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,70-5,00 log10 Kopien/ml). Bei antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten betrug die durchschnittliche CD4-Zellzahl (baseline) 522 Zellen/mm3 (Bereich: 100-1157 Zellen/mm3) und die durchschnittliche HIV-RNA (baseline) 4,09 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,28 bis 5,00 log10 Kopien/ml).
Ergebnisse der Studie PACTG 1020 A nach 48 Wochen:

a «Intent-to-Treat»-Analyse: fehlende Werte = Therapieversager
b Anzahl evaluierbare Patienten
c Primäre (major) PI-Mutationen: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M.
Sekundäre (minor) PI-Mutationen: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d einschliesslich Patienten mit Resistenzen zu Studienbeginn
Es liegen nur limitierte Daten zu Kindern vor. Diese Informationen lassen darauf schliessen, dass Atazanavir in Kombination mit Ritonavir bei vorbehandelten Kindern möglicherweise auch bei sehr wenigen (<3) PI-Resistenzmutationen unwirksam ist.
Schwangerschaft/Neugeborene
Schwangerschaft: In einer klinischen Studie (AI 424-182) wurden 41 Patientinnen während des 2. oder 3. Trimesters der Schwangerschaft mit Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg oder 400/100 mg) und Zidovudin/Lamivudin behandelt. Von den 39 Frauen, welche die Studie beendeten, wurde bei 38 Patientinnen eine HIV-RNA <50 Kopien/ml zum Zeitpunkt der Geburt gemessen. Bei 6 von 20 Patientinnen (30%) unter Behandlung mit Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg und bei 13 von 21 Patientinnen (62%) unter Behandlung mit Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg wurde eine Hyperbilirubinämie Grad 3-4 festgestellt. Laktatazidose wurde in dieser Studie nicht beobachtet.
Neugeborene: Die HIV-1-DNA-Testresultate waren bei 40 Kindern zum Zeitpunkt der Geburt und/oder während der ersten 6 Monate nach der Geburt negativ. Alle 40 Kinder erhielten prophylaktisch eine antiretrovirale Therapie mit Zidovudin. Bei 3 von 20 Kindern (15%), deren Mütter Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg erhielten und bei 4 von 20 Kindern (20%), deren Mütter Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg erhielten, wurde eine Hyperbilirubinämie Grad 3-4 festgestellt. Es zeigten sich keine Hinweise auf pathologischen Ikterus.
6 der 40 Kinder in dieser Studie erhielten eine Phototherapie während maximal 4 Tagen. Über Kernikterus bei Neugeborenen wurde nicht berichtet.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Atazanavir wurden sowohl bei gesunden Erwachsenen als auch bei HIV-infizierten Patienten ermittelt. Es wurden signifikante Unterschiede zwischen den beiden Kollektiven beobachtet.
Absorption
Bei HIV-infizierten Patienten (n = 33; kombinierte Studien) führte eine Mehrfachdosierung von Atazanavir 300 mg 1× täglich und Ritonavir 100 mg 1× täglich mit Nahrung zu einem geometrischen Mittelwert (CV %) der Atazanavir-Cmax von 4466 (42%) ng/ml, mit einer Tmax von ca. 2,5 h. Der geometrische Mittelwert (CV %) der Atazanavir-Cmin und der AUC betrug 654 (76%) ng/ml bzw. 44185 (51%) ng × h/ml.
Bei HIV-Patienten (n=13) lagen nach Mehrfachdosierung mit Atazanavir 400 mg ohne Ritonavir 1× täglich die geometrischen Mittelwerte (CV %) für Atazanavir-Cmax 2298 (71) ng/ml, mit einer tmax von ca. 2.0 h. Die geometrischen Mittelwerte (CV %) für Atazanavir-Cmin und AUC waren 10 (109) ng/ml bzw. 14874 (91) ng•h/ml.
Einfluss der Nahrung (Atazanavir mit Ritonavir): Die Koadministration von Atazanavir und Ritonavir mit Nahrung optimiert die Bioverfügbarkeit von Atazanavir.
Die Koadministration einer Einzeldosis von Atazanavir 300 mg und 100 mg Ritonavir in Kombination mit einer leichten Mahlzeit resultierte im Vergleich zum Nüchternzustand in einer Erhöhung der AUC um 33% sowie in einer Erhöhung der Atazanavir Cmax und der 24-h-Konzentration um je 40%. Die Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit beeinträchtigte die AUC von Atazanavir im Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Die Cmax lag innerhalb eines Grenzbereichs von 11% der Werte im Nüchternzustand.
Die 24-h-Konzentration nach einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich aufgrund einer verzögerten Absorption um ca. 33%. Die mediane Tmax erhöhte sich von 2,0 auf 5,0 h.
Die Koadministration von Atazanavir und Ritonavir mit einer leichten oder fettreichen Mahlzeit reduzierte den Variationskoeffizienten der AUC und Cmax um ca. 25% im Vergleich zum Nüchternzustand.
Um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen und die Variabilität zu minimieren, sollte Atazanavir-Mepha deshalb mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Einfluss der Nahrung (Atazanavir ohne Ritonavir): Die Koadministration einer Einzeldosis 400 mg Atazanavir ohne Ritonavir zusammen mit einer leichten Mahlzeit resultierte in einer Erhöhung der AUC um 70% und in einer Erhöhung der Cmax um 57% im Vergleich zu den Nüchternwerten.
Die Koadministration einer Einzeldosis von 400 mg Atazanavir ohne Ritonavir zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit resultierte in einer durchschnittlichen Erhöhung der AUC um 35% und in keiner Veränderung der Cmax im Vergleich zu den Nüchternwerten.
Die Koadministration von Atazanavir mit einer leichten oder einer fettreichen Mahlzeit reduzierte den Variations-koeffizienten der AUC und der Cmax um ca. die Hälfte im Vergleich zu den Nüchternwerten.
Distribution
Bei Serum-Konzentrationen von 100 bis 10'000 ng/ml ist Atazanavir zu etwa 86% an humane Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet dabei in ähnlichem Ausmass sowohl an das Glykoprotein Alpha-1 (AAG) als auch an Albumin (89% bzw. 86% bei einer Konzentration von 1'000 ng/ml). In einer Studie bei HIV-infizierten Patienten (Atazanavir 400 mg 1× täglich, verabreicht mit einer leichten Mahlzeit, während 12 Wochen) wurde Atazanavir in sehr geringen Mengen in der Zerebrospinalflüssigkeit und im Sperma festgestellt.
Metabolismus
Studien beim Menschen sowie in-vitro-Untersuchungen mit humanen Lebermikrosomen zeigten, dass Atazanavir hauptsächlich über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert wird. Zusätzlich ist Atazanavir ein schwaches Substrat für das P-Glykoprotein. Es wurden beim Menschen 16 Metaboliten nachgewiesen. Die dabei entstehenden oxygenierten Metaboliten werden über die Galle entweder frei oder glucuroniert ausgeschieden. Ein zusätzlicher untergeordneter Abbauweg besteht in der N-Dealkylierung und der Hydrolyse. Es wurden 2 untergeordnete Metaboliten von Atazanavir im Plasma bestimmt, wobei keiner dieser Metaboliten in vitro eine antivirale Aktivität zeigte.
Elimination
Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14C-Atazanavir (n = 3) wurden 79% bzw. 13% der gesamten Radioaktivität in den Faeces bzw. im Urin wiedergefunden. An unveränderter Substanz wurden in den Faeces bzw. im Urin ca. 21% bzw. 6% der verabreichten Dosis festgestellt. Nach einer Behandlung mit 800 mg 1× täglich über 2 Wochen wurden durchschnittlich 7% an unveränderter Substanz im Urin ausgeschieden.
Bei HIV-infizierten Erwachsenen (n = 33) betrug die durchschnittliche Halbwertszeit von Atazanavir 12 h (steady state) innerhalb eines Dosierungsintervalls nach Verabreichung einer täglichen Dosis von 300 mg Atazanavir zusammen mit 100 mg Ritonavir täglich und einer leichten Mahlzeit.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfuktion
Bei gesunden Probanden wurden etwa 7% der verabreichten Dosis als unveränderte Substanz renal ausgeschieden. Es existieren keine pharmakokinetischen Daten zu der Kombination Atazanavir/Ritonavir bei eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Erwachsenen mit schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion (n = 20), inkl. Hämodialyse-Patienten, wurde eine Studie mit Atazanavir ohne Ritonavir durchgeführt, wobei Mehrfachdosierungen von 400 mg 1× täglich verabreicht wurden. Obwohl diese Studie einige limitierende Faktoren aufwies (d.h. keine Untersuchung von ungebundenem Wirkstoff), liessen die Resultate darauf schliessen, dass die pharmakokinetischen Parameter für Atazanavir bei Dialysepatienten im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 30 bis 50% niedriger waren. Der Mechanismus für diese Reduktion ist unbekannt. Siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Eingeschränkte Leberfunktion
Atazanavir wird primär durch die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Atazanavir ohne Ritonavir wurde bei Erwachsenen mit moderater bis schwerer Leberinsuffizienz (n = 14 mit Child Pugh Class B; n = 2 mit Child Pugh Class C) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg untersucht. Die durchschnittliche AUC (0-∞) war bei Patienten mit Leberinsuffizienz um 42% höher als bei gesunden Probanden. Die durchschnittliche Halbwertszeit von Atazanavir bei Patienten mit Leberinsuffizienz war 12.1 h im Vergleich zu 6,4 h bei gesunden Probanden. Die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg in Kombination mit Ritonavir wurden nicht untersucht. Bei Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Leberfunktion sind erhöhte Konzentrationen von Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) zu erwarten (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrie
Im Vergleich zu Erwachsenen ist die Absorptionsrate bei pädiatrischen Patienten erhöht. Normalisiert nach Körpergewicht, weisen jüngere Kinder eine leichte Tendenz zu einer höheren Clearance auf. Daraus resultiert eine grössere Differenz zwischen Cmax und Cmin. Bei empfohlener Dosierung sind bei pädiatrischen Patienten ähnliche mittlere geometrische AUC-Werte zu erwarten wie bei Erwachsenen, aber mit einem höheren geometrischen Mittelwert der Cmax (13% bis 17%) und einem niedrigeren geometrischen Mittelwert der Cmin (bis zu 30%). Bei jüngeren Kindern ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter höher.
Schwangerschaft: Pharmakokinetische Daten zu Atazanavir Kapseln und Ritonavir bei der Behandlung von HIV-infizierten Patientinnen in der Schwangerschaft sind in der nachstehenden Tabelle enthalten.

a Die Cmax und die AUC von Atazanavir waren nach der Geburt (4 bis 12 Wochen) um ca. 26 bis 40% höher als bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patientinnen. Die Cmin von Atazanavir war nach der Geburt ca. 2× höher als bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patientinnen.
b Die Cmin wurde 24 h nach der Dosierung gemessen.
Alter/Geschlecht
Resultate einer pharmakokinetischen Studie mit 59 gesunden männlichen und weiblichen Probanden (29 jüngere und 30 ältere Probanden) zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede hinsichtlich Alter oder Geschlecht.
Ethnische Zugehörigkeit
Eine Analyse der Pharmakokinetik bei verschiedenen Populationen anhand von Daten aus klinischen Studien der Phase II ergab keine Hinweise auf einen durch Ethnie bedingten Effekt auf die Pharmakokinetik von Atazanavir.

Präklinische Daten

Toxikologie
In Untersuchungen zur Toxizität (Mehrfachdosierung) an Mäusen, Ratten und Hunden beschränkten sich die mit Atazanavir assoziierten Befunde hauptsächlich auf die Leber und umfassten im Allgemeinen minimale bis leichte Erhöhungen des Serum-Bilirubins und der Leberenzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen Mäusen, Einzelzellnekrosen im Lebergewebe. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Mäusen (Männchen), Ratten und Hunden in Dosierungen, die mit Leberveränderungen assoziiert waren, mindestens genauso hoch wie bei Menschen, welche eine 1× tägliche Dosis von 400 mg erhielten. Bei Mäusen (Weibchen) war die Atazanavir-Exposition in einer Dosierung, die Einzelzellnekrosen verursachte, 12× höher als bei Menschen, die 400 mg 1× täglich erhielten. Serum-Cholesterin und Blutglukose waren bei Ratten minimal bis leicht erhöht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.
In in vitro Studien wurde der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal (hERG) bei einer Atazanavir-Konzentration (30 µM), die dem 30fachen der freien Wirkstoffkonzentration von Cmax beim Menschen entspricht, um 15% gehemmt. Ähnliche Atazanavir-Konzentrationen führten in einer Untersuchung von Purkinje-Fasern bei Kaninchen zu einer Verlängerung des Aktionspotentials (ADP 90) um 13%.
Veränderungen des Elektrokardiogramms (Sinus-Bradykardie, Verlängerung des PR-und QT-Intervalls sowie des QRS-Komplexes) wurden nur in einer initialen, 2-wöchigen oralen Toxizitätsstudie an Hunden beobachtet. Die nachfolgenden oralen Toxizitätsstudien an Hunden über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbedingten Veränderungen des Elektrokardiogramms. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt. Mögliche kardiale Effekte dieses Arzneimittels beim Menschen können nicht ausgeschlossen werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/ Wirkungen»).
Die Möglichkeit einer PR-Verlängerung sollte bei Überdosierung in Betracht gezogen werden (siehe auch «Überdosierung»).
Toxizität zur Fertilität und Entwicklung
In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden. Bei Ratten oder Kaninchen wurden in maternaltoxischer Dosierung keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurden in maternalen Dosierungen (die 2- und 4fach über der höchsten verabreichten Dosis lagen) grossflächige Läsionen im Magen und Darm bei den toten und moribunden Tieren festgestellt. In Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten führte Atazanavir in maternaltoxischer Dosierung zu einer vorübergehenden Verminderung des Körpergewichts der Nachkommen. Die systemische Exposition von Atazanavir war in Dosierungen, die zu maternaltoxischen Effekten führten, mindestens identisch oder leicht höher als die Exposition beim Menschen nach einer Dosierung von 400 mg 1× täglich.
Genotoxizität
Atazanavir war im Ames-Test negativ, führte aber in vitro mit und ohne Stoffwechselaktivierung zu Chromosomen-Aberrationen. Bei in vivo Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerne im Knochenmark, keine DNA-Schäden im Zwölffingerdarm (comet assay) und war ebenfalls negativ im UDS-Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen, die höher waren als jene, die in vitro klastogen waren.
Karzinogenität
In Langzeit-Karzinogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz benigner Leberadenome nur bei Weibchen von Mäusen beobachtet, wahrscheinlich als Folge der (in Form von Einzelzellnekrosen) auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen. Dies wird für den Menschen in der empfohlenen therapeutischen Dosierung als nicht relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei Mäusen (Männchen) noch bei Ratten kanzerogene Veränderungen.
Augenirritationen
In einer in vitro Studie wurde anhand boviner Korneae das Potential von Atazanavir in Bezug auf Augenirritationen untersucht. Dabei wurden vermehrt Hornhauttrübungen festgestellt, was auf ein mögliches okuläres Irritationspotential von Atazanavir bei direktem Kontakt mit dem Auge hinweist.

Sonstige Hinweise

Patienten mit Lactoseintoleranz
Siehe entsprechende Angaben unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66339 (Swissmedic).

Packungen

Atazanavir-Mepha Kaps 150 mg, 60 A
Atazanavir-Mepha Kaps 200 mg, 60 A
Atazanavir-Mepha Kaps 300 mg, 30 A

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Mai 2020.
Interne Versionsnummer: 5.1