Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Atazanavir wurden sowohl bei gesunden Erwachsenen als auch bei HIV-infizierten Patienten ermittelt. Es wurden signifikante Unterschiede zwischen den beiden Kollektiven beobachtet.
Absorption
Bei HIV-infizierten Patienten (n = 33; kombinierte Studien) führte eine Mehrfachdosierung von Atazanavir 300 mg 1× täglich und Ritonavir 100 mg 1× täglich mit Nahrung zu einem geometrischen Mittelwert (CV %) der Atazanavir-Cmax von 4466 (42%) ng/ml, mit einer Tmax von ca. 2,5 h. Der geometrische Mittelwert (CV %) der Atazanavir-Cmin und der AUC betrug 654 (76%) ng/ml bzw. 44185 (51%) ng × h/ml.
Bei HIV-Patienten (n=13) lagen nach Mehrfachdosierung mit Atazanavir 400 mg ohne Ritonavir 1× täglich die geometrischen Mittelwerte (CV %) für Atazanavir-Cmax 2298 (71) ng/ml, mit einer tmax von ca. 2.0 h. Die geometrischen Mittelwerte (CV %) für Atazanavir-Cmin und AUC waren 10 (109) ng/ml bzw. 14874 (91) ng•h/ml.
Einfluss der Nahrung (Atazanavir mit Ritonavir): Die Koadministration von Atazanavir und Ritonavir mit Nahrung optimiert die Bioverfügbarkeit von Atazanavir.
Die Koadministration einer Einzeldosis von Atazanavir 300 mg und 100 mg Ritonavir in Kombination mit einer leichten Mahlzeit resultierte im Vergleich zum Nüchternzustand in einer Erhöhung der AUC um 33% sowie in einer Erhöhung der Atazanavir Cmax und der 24-h-Konzentration um je 40%. Die Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit beeinträchtigte die AUC von Atazanavir im Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Die Cmax lag innerhalb eines Grenzbereichs von 11% der Werte im Nüchternzustand.
Die 24-h-Konzentration nach einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich aufgrund einer verzögerten Absorption um ca. 33%. Die mediane Tmax erhöhte sich von 2,0 auf 5,0 h.
Die Koadministration von Atazanavir und Ritonavir mit einer leichten oder fettreichen Mahlzeit reduzierte den Variationskoeffizienten der AUC und Cmax um ca. 25% im Vergleich zum Nüchternzustand.
Um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen und die Variabilität zu minimieren, sollte Atazanavir-Mepha deshalb mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Einfluss der Nahrung (Atazanavir ohne Ritonavir): Die Koadministration einer Einzeldosis 400 mg Atazanavir ohne Ritonavir zusammen mit einer leichten Mahlzeit resultierte in einer Erhöhung der AUC um 70% und in einer Erhöhung der Cmax um 57% im Vergleich zu den Nüchternwerten.
Die Koadministration einer Einzeldosis von 400 mg Atazanavir ohne Ritonavir zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit resultierte in einer durchschnittlichen Erhöhung der AUC um 35% und in keiner Veränderung der Cmax im Vergleich zu den Nüchternwerten.
Die Koadministration von Atazanavir mit einer leichten oder einer fettreichen Mahlzeit reduzierte den Variations-koeffizienten der AUC und der Cmax um ca. die Hälfte im Vergleich zu den Nüchternwerten.
Distribution
Bei Serum-Konzentrationen von 100 bis 10'000 ng/ml ist Atazanavir zu etwa 86% an humane Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet dabei in ähnlichem Ausmass sowohl an das Glykoprotein Alpha-1 (AAG) als auch an Albumin (89% bzw. 86% bei einer Konzentration von 1'000 ng/ml). In einer Studie bei HIV-infizierten Patienten (Atazanavir 400 mg 1× täglich, verabreicht mit einer leichten Mahlzeit, während 12 Wochen) wurde Atazanavir in sehr geringen Mengen in der Zerebrospinalflüssigkeit und im Sperma festgestellt.
Metabolismus
Studien beim Menschen sowie in-vitro-Untersuchungen mit humanen Lebermikrosomen zeigten, dass Atazanavir hauptsächlich über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert wird. Zusätzlich ist Atazanavir ein schwaches Substrat für das P-Glykoprotein. Es wurden beim Menschen 16 Metaboliten nachgewiesen. Die dabei entstehenden oxygenierten Metaboliten werden über die Galle entweder frei oder glucuroniert ausgeschieden. Ein zusätzlicher untergeordneter Abbauweg besteht in der N-Dealkylierung und der Hydrolyse. Es wurden 2 untergeordnete Metaboliten von Atazanavir im Plasma bestimmt, wobei keiner dieser Metaboliten in vitro eine antivirale Aktivität zeigte.
Elimination
Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14C-Atazanavir (n = 3) wurden 79% bzw. 13% der gesamten Radioaktivität in den Faeces bzw. im Urin wiedergefunden. An unveränderter Substanz wurden in den Faeces bzw. im Urin ca. 21% bzw. 6% der verabreichten Dosis festgestellt. Nach einer Behandlung mit 800 mg 1× täglich über 2 Wochen wurden durchschnittlich 7% an unveränderter Substanz im Urin ausgeschieden.
Bei HIV-infizierten Erwachsenen (n = 33) betrug die durchschnittliche Halbwertszeit von Atazanavir 12 h (steady state) innerhalb eines Dosierungsintervalls nach Verabreichung einer täglichen Dosis von 300 mg Atazanavir zusammen mit 100 mg Ritonavir täglich und einer leichten Mahlzeit.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfuktion
Bei gesunden Probanden wurden etwa 7% der verabreichten Dosis als unveränderte Substanz renal ausgeschieden. Es existieren keine pharmakokinetischen Daten zu der Kombination Atazanavir/Ritonavir bei eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Erwachsenen mit schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion (n = 20), inkl. Hämodialyse-Patienten, wurde eine Studie mit Atazanavir ohne Ritonavir durchgeführt, wobei Mehrfachdosierungen von 400 mg 1× täglich verabreicht wurden. Obwohl diese Studie einige limitierende Faktoren aufwies (d.h. keine Untersuchung von ungebundenem Wirkstoff), liessen die Resultate darauf schliessen, dass die pharmakokinetischen Parameter für Atazanavir bei Dialysepatienten im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 30 bis 50% niedriger waren. Der Mechanismus für diese Reduktion ist unbekannt. Siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Eingeschränkte Leberfunktion
Atazanavir wird primär durch die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Atazanavir ohne Ritonavir wurde bei Erwachsenen mit moderater bis schwerer Leberinsuffizienz (n = 14 mit Child Pugh Class B; n = 2 mit Child Pugh Class C) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg untersucht. Die durchschnittliche AUC (0-∞) war bei Patienten mit Leberinsuffizienz um 42% höher als bei gesunden Probanden. Die durchschnittliche Halbwertszeit von Atazanavir bei Patienten mit Leberinsuffizienz war 12.1 h im Vergleich zu 6,4 h bei gesunden Probanden. Die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg in Kombination mit Ritonavir wurden nicht untersucht. Bei Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Leberfunktion sind erhöhte Konzentrationen von Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) zu erwarten (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrie
Im Vergleich zu Erwachsenen ist die Absorptionsrate bei pädiatrischen Patienten erhöht. Normalisiert nach Körpergewicht, weisen jüngere Kinder eine leichte Tendenz zu einer höheren Clearance auf. Daraus resultiert eine grössere Differenz zwischen Cmax und Cmin. Bei empfohlener Dosierung sind bei pädiatrischen Patienten ähnliche mittlere geometrische AUC-Werte zu erwarten wie bei Erwachsenen, aber mit einem höheren geometrischen Mittelwert der Cmax (13% bis 17%) und einem niedrigeren geometrischen Mittelwert der Cmin (bis zu 30%). Bei jüngeren Kindern ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter höher.
Schwangerschaft: Pharmakokinetische Daten zu Atazanavir Kapseln und Ritonavir bei der Behandlung von HIV-infizierten Patientinnen in der Schwangerschaft sind in der nachstehenden Tabelle enthalten.

a Die Cmax und die AUC von Atazanavir waren nach der Geburt (4 bis 12 Wochen) um ca. 26 bis 40% höher als bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patientinnen. Die Cmin von Atazanavir war nach der Geburt ca. 2× höher als bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patientinnen.
b Die Cmin wurde 24 h nach der Dosierung gemessen.
Alter/Geschlecht
Resultate einer pharmakokinetischen Studie mit 59 gesunden männlichen und weiblichen Probanden (29 jüngere und 30 ältere Probanden) zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede hinsichtlich Alter oder Geschlecht.
Ethnische Zugehörigkeit
Eine Analyse der Pharmakokinetik bei verschiedenen Populationen anhand von Daten aus klinischen Studien der Phase II ergab keine Hinweise auf einen durch Ethnie bedingten Effekt auf die Pharmakokinetik von Atazanavir.