Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Cariprazin rief nach täglicher oraler Verabreichung über 13 Wochen und/oder 1 Jahr beim Hund beidseitigen Katarakt und sekundäre Veränderungen der Netzhaut (Netzhautablösung und zystische Degeneration) hervor. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für die okuläre Toxizität beim Hund beträgt 2 mg/kg/Tag mit einer Exposition (AUC von Gesamt-Cariprazin), die das 4,2-fache der klinischen AUC-Exposition unter der maximalen für den Menschen empfohlenen Dosis (maximal recommended human dose, MRHD) von 6 mg/Tag beträgt. Die Evidenz deutet darauf hin, dass die Kataraktentwicklung beim Hund sekundär zu signifikanten Abnahmen von Cholesterin und Triglyzerid im Blut stehen. Im Hinblick auf die mögliche Relevanz dieser Befunde im Menschen sollte berücksichtigt werden, dass in den klinischen Studien am Menschen keine signifikanten Reduktionen des Blutcholesterins und der Triglyzeride festgestellt wurden.
Bei Albino-Ratten wurde in der 2-jährigen Studie bei 0,75-7,5 mg/kg/Tag, unter klinisch relevanten Expositionen eine erhöhte Inzidenz an Netzhautdegeneration/-atrophie beobachtet. Dieser Befund ist eine Exazerbation von üblichen Hintergrundläsionen, die mit Verhaltensänderungen und/oder einer erhöhten Überlebensrate verbunden sind, die die Lichtexposition beeinflussen. Dieser Befund ist eine Albino-Ratten spezifische Reaktion, aus der sich kein Risiko für den Menschen ableiten lässt.
Unter klinisch relevanten Expositionen wurde bei Ratten, Hunden und Mäusen eine Phospholipidose (mit oder ohne Entzündung) in der Lunge, und bei Hunden zusätzlich auch in der Nebennierenrinde beschrieben. Bei Hunden, die 1 Jahr lang eine NOAEL-Dosis von 1 mg/kg/Tag erhielten, die dem 2,7-fachen (männlich) und dem 1,7-fachen (weiblich) der klinischen Exposition unter der MRHD entspricht, wurde eine Entzündung der Lunge beobachtet. Am Ende eines 2-monatigen behandlungsfreien Zeitraums, nach Verabreichung einer Dosis von 2 mg/kg/Tag bei einer Exposition, die dem 4,2-fachen der klinischen Exposition unter der MRHD entspricht, wurde keine Entzündung beobachtet; unter höheren Dosen war die Entzündung jedoch nach wie vor vorhanden. Phospholipidose wird oft mit kationisch-amphiphilen Wirkstoffen wie Cariprazin assoziiert. Phospholipidose-assoziierte entzündliche Veränderungen als Folge einer verlängerten Phospholipidose werden oft in chronischen Toxizitätsstudien beobachtet. Die Phospholipidose in den toxikologischen Studien mit Cariprazin war nicht mit einer offensichtlichen Toxizität des Zielorgans assoziiert, und die Veränderungen wie sie bei den Tieren gesehen worden sind, stellen wahrscheinlich kein signifikantes Risiko für Menschen dar.
Genotoxizität
Cariprazin war im In-vitro-Bakterien-Rückmutations-Assay weder mutagen noch im In-vitro-Human-Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest oder im In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Assay klastogen. Im In-vitro-Maus-Lymphom-Test wurde bei zytotoxischen Konzentrationen unter den Bedingungen der metabolischen Aktivierung eine erhöhte Mutationsfrequenz beobachtet. Der wichtigste humane Metabolit DDCAR war im In-vitro-Bakterien-Rückmutations-Assay nicht mutagen. Im In-vitro-Human-Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest wurde bei der höchsten Konzentration und vorhandener metabolischer Aktivierung eine erhöhte Inzidenz von strukturellen Chromosomenaberrationen beobachtet. Diese Konzentration war zytotoxisch, da DDCAR den Mitoseindex um 54 % reduzierte. Diese Nachweise deuten auf ein vernachlässigbares, mutagenes Potential sowohl von Cariprazin als auch von DDCAR hin.
Kanzerogenität
Hypertrophie der Nebennierenrinde wurde bei der höchsten Dosis von 7,5 mg/kg/Tag beobachtet (die dem 4,1-fachen (nur weibliche Tiere) der klinischen Exposition unter der MRHD bei Ratten entspricht): die Hypertrophie wurde einerseits in einer 2-jährigen Studie, bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen von Gesamt-Cariprazin in Mäusen beobachtet, die Cariprazin in 6- und 7-wöchigen Dosisfindungsstudien erhielten; und andererseits in einer 6-monatigen Karzinogenitätsstudie an transgenen Mäusen. Bei Hunden wurden in der 1-jährigen Studie bei einem NOAEL von 2 mg/kg/Tag, der einer 4,2-fachen klinischen Exposition unter der MRHD entspricht, reversible Hypertrophie/Hyperplasie und Vakuolisierung/Vesikulation der Nebennierenrinde beobachtet. In Karzinogenitätsstudien kam es nach täglicher oraler Verabreichung von Cariprazin über 2 Jahre an Ratten, und über 6 Monate an Tg.rasH2-Mäusen in Dosen, die auf Basis der AUC bis zu 4- bzw. 19-fache der MRHD entsprachen, nicht zu einem Anstieg der Inzidenz von Tumoren.
Reproduktionstoxizität
Bei weiblichen Ratten wurde unter klinisch relevanten Expositionen gemäß mg/m2 Körperoberfläche, ein negativer Effekt auf Fertilitäts- und Konzeptionsindizes beobachtet. Unter Expositionen bis zum 4,8-fachen der klinischen Expositionen unter der MRHD wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt.
Die Gabe von Cariprazin während des Zeitraums der Organogenese bei Ratten in geringeren Expositionen als die Exposition unter der MRHD von 6 mg/Tag führte zu Missbildungen, zu einer geringeren Überlebensrate der Jungtiere und zu Verzögerungen bei der Entwicklung. Bei Kaninchen rief Cariprazin in 5,8-mal so hohen Expositionen wie die klinische Exposition unter der MRHD eine Toxizität bei den Muttertieren, jedoch keine Fetotoxizität hervor.
Die Gabe von Cariprazin in klinisch relevanten Expositionen bei trächtigen Ratten während des Zeitraums der Organogenese, während der Trächtigkeit und während der Säugezeit verringerte die postnatale Überlebensrate, das Geburtsgewicht und das Körpergewicht nach der Entwöhnung bei den Jungtieren der ersten Generation. Darüber hinaus wurden bei Nichtvorliegen einer Toxizität bei den Muttertieren Körperblässe und -kälte sowie Verzögerungen bei der Entwicklung (keine Entwicklung bzw. Unterentwicklung der renalen Papillen und verringerte auditive Schreckreflexe bei männlichen Tieren) beobachtet. Bei den Jungtieren der ersten Generation war die Reproduktionsfähigkeit nicht beeinträchtigt; die Jungtiere der zweiten Generation wiesen jedoch ebenfalls ähnliche klinische Befunde sowie ein niedrigeres Körpergewicht auf.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
Cariprazin und seine Metaboliten wurden bei Ratten während der Säugezeit in die Muttermilch ausgeschieden.