Pharmakokinetik

Absorption / Distribution / Metabolismus / Elimination
Bismutsubcitrat (Bismut)
Bismutsubcitrat hat eine relative lange Eliminations-Halbwertzeit in Blut und Plasma. Nach 4 Wiederholungsdosierungen von Pylera in Kombination mit einer Omeprazol-Gabe von 20 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen kann daher eine Akkumulation beobachtet werden. Im Allgemeinen wurde bis zum Tag 4 ein Fliessgleichgewicht der Bismut-Konzentration in Blut und Plasma erreicht. Am Tag 10 lagen die durchschnittlichen Bismut-Konzentrationen in Blut und Plasma im Fliessgleichgewicht bei allen Probanden unter 50 μg/l. Bei einem Teil der Probanden wurden in Blut und Plasma jedoch sporadisch Bismutkonzentrationen über 50 μg/l beobachtet (bei 12 bzw. 8 von 28 Probanden für Plasma bzw. Blut), davon bei 2 Probanden Konzentrationen über 100 μg/l (bei 1 Proband für Blut und Plasma und bei 1 Probanden nur im Plasma). Die beobachteten Werte waren jedoch vorübergehend und wurden jeweils für einen Zeitraum von weniger als einer Stunde beobachtet.
Bis zum Tag 10 der Dosierung und im am Tag 10 erreichten Fliessgleichgewicht gab es keine ausgeprägten Unterschiede zwischen den Blut- und Plasmakonzentrationen von Bismut bei den einzelnen Probennahmen, was die Distribution von Bismut in den Kompartimenten der Blutzellen belegt. Die apparente terminale Eliminations-Halbwertzeit (T½el) von Bismut im Plasma betrug schätzungsweise zwischen 21 bis 90 Stunden. Dagegen war aufgrund der möglichen Verbindung von Bismut mit den Blutzellen die T½el-Zeit von Bismut im Blut länger (schätzungsweise zwischen 192 bis 605 Stunden bei einzelnen Probanden).
Metronidazol
Metronidazol wird nach oraler Anwendung gut resorbiert, wobei die Spitzenwerte der Plasmakonzentration 1 bis 2 Stunden nach der Anwendung auftreten. Die Plasmakonzentrationen von Metronidazol sind proportional zur angewendeten Dosis: Bei oraler Anwendung von 500 mg wird eine Spitzenkonzentration im Plasma von etwa 12 µg/ml erreicht.
Metronidazol erscheint im Plasma hauptsächlich als unveränderte Verbindung; geringere Mengen des Metaboliten 2-Hydroxymethyl sind ebenfalls vorhanden. Weniger als 20% des zirkulierenden Metronidazols bindet an Plasmaproteine. Metronidazol erscheint ausserdem in ähnlicher Konzentration wie im Plasma im Liquor, im Speichel und in der Muttermilch.
Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertzeit von Metronidazol liegt bei normalen Probanden bei 8 Stunden. Metronidazol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Harn (60% bis 80% der Dosis) eliminiert. Die Ausscheidung über die Fäces entspricht 6% bis 15% der Dosis. Die im Harn erscheinenden Metaboliten resultieren hauptsächlich aus der Seitenketten-Oxidation [1-(β-Hydroxyethyl) 2-Hydroxymethyl-5-Nitroimidazol und 2-Methyl-5-Nitroimidazol-1-yl-Essigsäure] und der Glucuronidierung; etwa 20% des Metronidazol-Gesamtvolumens werden unverändert ausgeschieden. Die renale Clearance von Metronidazol beträgt etwa 10 ml/Min/1,73 m3.
Die Pharmakokinetik von Metronidazol nach Einzeldosis wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht verändert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Plasma-Clearance von Metronidazol verringert.
Tetracyclinhydrochlorid
Tetracyclin wird (zu 60%-90%) im Magen und oberen Dünndarm resorbiert. Das Ausmass der Resorption kann durch vorhandene Nahrung, Milch oder Kationen erheblich vermindert werden. Im Plasma bindet Tetracyclin unterschiedlich stark an Plasmaproteine. Es wird von der Leber in der Galle konzentriert und in biologisch aktiver Form in hohen Konzentrationen über den Harn und die Fäces ausgeschieden.
Tetracyclin wird in die meisten Körpergewebe und -flüssigkeiten verteilt. Es wird in die Galle verteilt und unterliegt in unterschiedlichem Grad dem enterohepatischen Kreislauf. Tetracyclin hat die Tendenz, sich in Tumoren, nekrotischem oder ischämischem Gewebe, in Leber und Milz anzusiedeln und an Knochen- oder Zahnbildungsstellen Tetracyclin-Calcium-Orthophosphatkomplexe zu bilden. Tetracyclin durchdringt die Plazentaschranke und wird in grossen Mengen in die Muttermilch exzerniert.
Pylera-Kapseln
Die klinische Bedeutung der systemischen Wirkstoffkonzentrationen (im Vergleich zu den lokalen) für die antimikrobielle Aktivität von Pylera gegen Helicobacter pylori ist nicht belegt.
An gesunden männlichen Probanden wurde eine vergleichende Studie zur Bioverfügbarkeit von Metronidazol (375 mg), Tetracyclin (375 mg) und Bismutsubcitrat (420 mg, entspricht 120 mg Bismut(III)-oxid (Bi2O3)) durchgeführt, wobei entweder Pylera oder 3 separate, gleichzeitig eingenommene Kapselformulierungen angewendet wurden. Dabei zeigte sich, dass die pharmakokinetischen Parameter für die einzelnen Wirkstoffe bei der Anwendung als separate Kapselformulierungen oder in Form von Pylera gleich waren.
Die pharmakokinetischen Parameter für Metronidazol, Tetracyclinhydrochlorid und Bismut wurden auch bei der Anwendung von Pylera im nüchternen Zustand und nach einer Nahrungsaufnahme untersucht. Dabei zeigte sich, dass die systemische Resorption aller drei Wirkstoffe von Pylera durch Nahrung verringert wird, wobei die AUC-Werte für Metronidazol, Tetracyclinhydrochlorid und Bismut um 6%, 34% bzw. 60% reduziert wurden. Die verringerte Resorption aller drei Pylera-Komponenten in Verbindung mit Nahrung wird nicht als klinisch signifikant betrachtet. Die erhöhte Retentionszeit im Magen ist wahrscheinlich hilfreich, da sie aller Wahrscheinlichkeit nach die Bismut-, Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Exposition von H. pylori verlängert. Pylera muss nach den Mahlzeiten (Frühstück, Mittagessen und Abendessen) sowie vor dem Schlafengehen (vorzugsweise zusammen mit einem Imbiss) in Kombination mit Omeprazol b.i.d. (Frühstück und Abendessen) angewendet werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Omeprazol-Kapseln
Die Wirkung von Omeprazol auf die Bismut-Resorption wurde an 34 gesunden Probanden beurteilt, die Pylera (q.i.d.) mit oder ohne Omeprazol (20 mg b.i.d.) über einen Zeitraum von 6 Tagen erhielten. Bei gleichzeitiger Gabe von Omeprazol wurde das Bismut aus Pylera erheblich stärker resorbiert als bei alleiniger Gabe von Pylera.
Wenn kein Omeprazol angewendet wurde, lagen die Werte von Cmax und AUC bei 8,1 (84% CV) bzw. 48,5 (28% CV). Wurde dagegen Omeprazol angewendet, so lagen die Werte von Cmax und AUC bei 25,5 (69% CV) bzw. 140,9 (42% CV).
Die konzentrationsabhängige Neurotoxizität von Bismut wird mit einer Langzeitanwendung in Verbindung gebracht; bei einer kurzzeitigen Anwendung oder bei Blutkonzentrationen (im Fliessgleichgewicht) von unter 50 ng/ml wird eine Neurotoxizität wahrscheinlich nicht auftreten. Ein Proband erreichte vorübergehend eine Bismut-Maximalkonzentration (Cmax) von mehr als 50 ng/ml (73 ng/ml) im Anschluss an eine Mehrfachdosierung von Pylera mit Omeprazol. Der Patient zeigte während der Studie keinerlei Symptome einer Neurotoxizität. Es gibt keine klinischen Befunde, die die Vermutung nahelegen würden, dass eine kurzzeitige Exposition mit Cmax-Konzentrationen über 50 ng/ml mit Neurotoxizität in Verbindung zu bringen ist.
Der Einfluss einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung auf die Pylera-Exposition wurde nicht beurteilt; zur Metronidazol- und Tetracyclinhydrochlorid-Exposition wurden jedoch Studien durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).