Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AX15
Wirkungsmechanismus
Sowohl die Prodrug (Telotristatethyl) als auch ihr aktiver Metabolit (Telotristat) sind Inhibitoren der L-Tryptophan-Hydroxylasen (TPH1 und TPH2, die geschwindigkeitsbestimmenden Enzyme in der Serotoninbiosynthese). Serotonin spielt eine entscheidende Rolle in mehreren wichtigen physiologischen Prozessen, einschliesslich Sekretion, Motilität, Entzündung und Wahrnehmung des Gastrointestinaltrakts. Es wird bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom übersezerniert. Durch die Hemmung von peripherer TPH1 reduziert Telotristat die Produktion von Serotonin und lindert dadurch die Symptome, die mit dem Karzinoid-Syndrom assoziiert sind.
Pharmakodynamik
In Phase-1-Studien führten Dosisgaben von Telotristatethyl (Dosisbereich: 100 mg einmal täglich bis 500 mg tid) bei gesunden Probanden für Serotonin (Vollblut) und für den24-Stunden-5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES)-Wert im Urin zu einer statistisch signifikanten Abnahme gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit Placebo.
Bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom führte Telotristat zu einer statistisch signifikanten Abnahme von 5-HIES (Urin) (siehe „Klinische Wirksamkeit“). Statistisch signifikante Abnahmen von 5-HIES (Urin) wurden in beiden Phase-3-Studien für Telotristatethyl 250 mg tid gezeigt, verglichen mit Placebo.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Telotristat zur Behandlung des Karzinoid-Syndroms bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren unter SSA-Therapie wurden bei erwachsenen Patienten in einer 12wöchigen, doppelblinden, Placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Phase-3-Studie nachgewiesen; diese umfasste eine
36-wöchige Verlängerungsphase, während der alle Patienten eine Open-Label-Behandlung mit Telotristat (TELESTAR Studie) erhielten.
Die Wirksamkeit wurde bei insgesamt 135 Patienten ausgewertet. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren (Bereich: 37 bis 88 Jahre), 52 % waren männlich und 90 % waren weisshäutig. Alle Patienten hatten gut differenzierte metastasierte neuroendokrine Tumoren und Karzinoid-Syndrom. Sie unterzogen sich einer SSA-Therapie und hatten ≥4 Stuhlgänge pro Tag.
Die Studie umfasste eine 12wöchige doppelblinde Behandlungsphase (DBT), bei der die Patienten zunächst Placebo (N=45), Telotristatethyl 250 mg (N=45) oder eine höhere Dosis (Telotristatethyl 500 mg; N=45) tid erhielten (die 500-mg-Ergebnisse werden nicht dargestellt, da 500 mg tid keine empfohlene Dosis ist). Während der Studie war es den Patienten erlaubt, Notfallmedikation (kurzwirkende SSA-Therapie) und Antidiarrhoika zur Linderung der Symptome anzuwenden. Es war jedoch Voraussetzung, dass alle für die Dauer der DBT-Phase auf eine stabile Dosis der langwirkenden SSA-Therapie eingestellt waren. Xermelo wurde innerhalb von 15 Minuten vor oder innerhalb von 1 Stunde nach der Mahlzeit eingenommen.
Die Wirksamkeit von Telotristatethyl 250 mg wurde durch eine signifikant grössere Abnahme (p<0,001) der Stuhlfrequenz im Vergleich zu Placebo gezeigt, gemittelt über 12 Wochen. Die über 12 Wochen gemittelte, mittlere Änderung der Anzahl der täglichen Stuhlgänge lag bei -1,4 in der Telotristatethyl-250-mg-Gruppe vs. -0,6 in der Placebo-Gruppe, verglichen mit dem Ausgangswert. Statistisch signifikante Unterschiede waren auch bei der Abnahme der Stuhlfrequenz in Woche 12, bei der Prozentzahl der Patienten mit einem dauerhaften Ansprechen und der Abnahme der 24-Stunden-Urin-5-HIES-Ausscheidung in Woche 12 zu sehen.
In der 12-wöchigen DBT-Phase der Studie wurde die durchschnittliche wöchentliche Abnahme der Stuhl-Frequenz mit Telotristat bereits nach 3 Wochen beobachtet, wobei die grössten Abnahmen in den letzten 6 Wochen der DBT-Phase auftraten, verglichen mit Placebo.
44 % der Patienten zeigten ein dauerhaftes Ansprechen (definiert als Anteil der Patienten mit ≥30 %iger Abnahme der Anzahl an Stuhlgänge pro Tag für ≥50 % der Zeit der DBT-Phase) in der Telotristatethyl-250-mg-Gruppe vs. 20 % in der Placebo-Gruppe (p=0,01). Bei vollständiger Entfaltung der Wirkung von Telotristat (während der letzten 6 Wochen der DBT-Phase) lag der Anteil der Patienten mit Ansprechen, bezogen auf eine mindestens 30 %ige Abnahme der Anzahl der Stuhlgänge, bei 51 % (23/45) in der 250-mg-Gruppe vs. 22 % (10/45) in der Placebo-Gruppe (post-hoc-Analyse).
Die Anteile der Patienten, die verglichen mit dem Ausgangswert über ein besonderes Ausmass an Abnahme der Stuhl-Frequenz (gemittelt über 12 Wochen) berichteten, waren:
-Patienten mit einer mittleren Abnahme um mindestens 1 Stuhlgang pro Tag: 66,7 % (Telotristatethyl 250 mg) und 31,1 % (Placebo);
-Patienten mit einer mittleren Abnahme um mindestens 1,5 Stuhlgänge pro Tag: 46,7 % (Telotristatethyl 250 mg) und 20,0 % (Placebo);
-Patienten mit einer mittleren Abnahme um mindestens 2 Stuhlgänge pro Tag: 33,3 % (Telotristatethyl 250 mg) und 4,4 % (Placebo).
Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für die Endpunkte Flush und Abdominalschmerzen gefunden.
Die mittlere 5-HIES-Urin-Ausscheidung betrug zum Ausgangszeitpunkt 92,6 mg/24 Stunden in der 250-mg-Gruppe (N=42) und 81,0 mg/24 Stunden in der Placebo-Gruppe (N=44). In der Woche 12 betrug die mittlere prozentuale Veränderung +14,4 % in der Placebo-Gruppe vs. -42,3 % in der 250-mg-Gruppe, verglichen mit dem Ausgangswert.
Eine post-hoc-Analyse zeigte, dass die durchschnittliche Anzahl der täglichen kurzwirkenden SSA-Injektionen, die zur Notfallbehandlung über die 12-wöchige DBT-Phase angewendet wurden, bei 0,3 und 0,7 in der Telotristatethyl-250-mg- bzw. Placebo-Gruppe lag.
Es wurde eine im Vorfeld festgelegte Patienten-Interview-Substudie durchgeführt, um bei 35 Patienten die Relevanz und klinische Bedeutung der Verbesserung der Symptome zu bewerten. Es wurden Fragen an Teilnehmer (verblindet) gestellt, um das Ausmass der Veränderung, die während der Studie erlebt wurde, weiter zu charakterisieren. Es gab 12 Patienten, die „sehr zufrieden“ waren, von diesen waren alle auf Telotristat eingestellt. Bei dem Anteil der Patienten, die „sehr zufrieden“ waren, wurden 0/9 (0 %) mit Placebo, 5/9 (56 %) mit Telotristatethyl 250 mg tid und 7/15 (47 %) mit einer höheren Dosis Telotristatethyl behandelt.
Insgesamt wurde die Studie von 18 Patienten (13,2 %) während der DBT-Phase vorzeitig abgebrochen; 7 Patienten in der Placebo-Gruppe, 3 in der Telotristatethyl-250mg-Gruppe und 8 in der höheren Dosis-Gruppe. Am Ende der 12wöchigen DBT-Phase traten 115 Patienten (85,2 %) der 36wöchigen Open-Label-Verlängerungsphase bei, in der alle Patienten auf eine höhere Dosis Telotristatethyl (500 mg) tid aufdosiert wurden.
In einer ähnlich geplanten Phase-3-Studie (TELECAST) wurde die Wirksamkeit bei insgesamt 76 Patienten ausgewertet. Das Durchschnittsalter lag bei 63 Jahren (Bereich: 35 bis 84 Jahre), 55 % waren männlich und 97 % weisshäutig.
Alle Patienten hatten gut differenzierte metastasierte neuroendokrine Tumoren mit Karzinoid-Syndrom. Die meisten Patienten (92,1 %) hatten weniger als 4 Stuhlgänge pro Tag und alle, mit Ausnahme von 9, waren unter SSA-Therapie.
Der primäre Endpunkt basiert auf der prozentualen Änderung für 5-HIES (Urin) in Woche 12, verglichen mit dem Ausgangswert. Die mittlere 5-HIES-Urin-Ausscheidung betrug als Ausgangswert 69,1 mg/24 Stunden in der 250-mg-Gruppe (N=17) und 84,8 mg/24 Stunden in der Placebo-Gruppe (N=22). Die prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 betrug +97,7 % in der Placebo-Gruppe vs. -33,2 % in der 250-mg-Gruppe.
Die mittlere Anzahl der täglichen Stuhlgänge betrug als Ausgangswert 2,2 und 2,5 in der Placebo- (N=25) bzw. 250-mg-Gruppe (N=25). Die Änderung der täglichen Stuhlgänge vs. Ausgangswert, gemittelt über 12 Wochen, betrug +0,1 und -0,5 in der Placebo- bzw. 250-mg-Gruppe. Mit Telotristatethyl 250 mg zeigte sich, verglichen mit Placebo, eine verbesserte Stuhlkonsistenz, die mittels Bristol-Stuhlform-Skala bestimmt wurde. 40 % der Patienten (10/25) zeigten in der Telotristatethyl-250-mg-Gruppe dauerhaftes Ansprechen (Definition, siehe oben) vs. 0 % in der Placebo-Gruppe (0/26) (p=0,001).