Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und seinem aktiven Metaboliten wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit Karzinoid-Syndrom bestimmt.
Absorption
Nach oraler Gabe an gesunde Probanden wurde Telotristatethyl schnell resorbiert, und fast vollständig zu seinem aktiven Metaboliten umgewandelt. Die maximalen Plasmaspiegel von Telotristatethyl wurden nach oraler Gabe in 0,53-2,00 Stunden erreicht und die seines aktiven Metaboliten in 1,50-3,00 Stunden. Nach der Gabe einer 500mg-Einzeldosis Telotristatethyl (das Doppelte der empfohlenen Dosis) betrug die mittlere Cmax und AUC0-inf bei gesunden Probanden im nüchternen Zustand für Telotristatethyl 4,4 ng/ml und 6,23 ng•h/ml. Die mittlere Cmax und AUC0-inf waren 610 ng/ml und 2320 ng•h/ml für Telotristat.
Auch bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender SSA-Therapie erfolgte eine schnelle Umwandlung von Telotristatethyl zu seinem aktiven Metaboliten. Eine hohe Variabilität (% CV-Bereich von 18 % bis 99 %) wurde bezüglich der pharmakokinetischen Parameter von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten beobachtet. Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter für Telotristatethyl und den aktiven Metaboliten schienen zwischen Woche 24 und Woche 48 unverändert, was auf das Erreichen von Steady-State-Bedingungen in oder vor der Woche 24 hindeutet.
Nahrungsmittel-Effekt
In einer Studie zur Untersuchung des Nahrungsmittel-Effekts führte die Gabe von Telotristatethyl 500 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit zu höheren Expositionen der Ausgangssubstanz (Cmax, AUC0tlast und AUC0-∞ waren 112 %, 272 % und 264 % höher als im nüchternen Zustand) und seines aktiven Metaboliten (Cmax, AUC0-tlast und AUC0-∞ waren 47 %, 32 % und 33 % höher als im nüchternen Zustand).
Distribution
Beide, Telotristatethyl und sein aktiver Metabolit, sind zu >99 % an humane Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Nach oraler Gabe wird Telotristatethyl von Carboxylesterasen zu seinem aktiven und wesentlichen Metaboliten hydrolysiert. Der einzige Metabolit von Telotristat (aktiver Metabolit), der beständig >10 % des gesamten Plasma-Arzneimittel-bezogenen Materials repräsentierte, war sein oxidativer, decarboxylierter, desaminierter Metabolit LP-951757. Die systemische Exposition gegenüber LP-951757 lag in der Massenbilanz-Studie bei ca. 35 % der systemischen Exposition gegenüber Telotristat (aktiver Metabolit). LP-951757 war in vitro pharmakologisch inaktiv bezüglich TPH1.
Cytochrome
CYP2B6
In vitro bewirkte Telotristat (aktiver Metabolit) eine konzentrationsabhängige Zunahme des CYP2B6mRNA-Gehalts (>2fache Erhöhung und >20 % der Positivkontrolle mit einem maximal beobachteten Effekt ähnlich der Positivkontrolle), was auf eine mögliche CYP2B6 Induktion hinweist (siehe „Interaktionen“).
CYP3A4
Basierend auf Invitro-Befunden sind Telotristatethyl und sein aktiver Metabolit bei systemisch relevanten Konzentrationen keine Induktoren von CYP3A4. Das Potenzial von Telotristatethyl als Induktor von CYP3A4 wurde für Konzentrationen, die im Darm zu erwarten sind, aufgrund der geringen Löslichkeit in vitro nicht bestimmt.
In vitro hemmte Telotristatethyl CYP3A4, was auf eine mögliche Wechselwirkung mit CYP3A4-Substraten hinweist.
Andere CYPs
Basierend auf In-vitro-Befunden wird keine klinisch relevante Wechselwirkung mit anderen Cytochromen P450 erwartet.
Carboxylesterasen
Obwohl Loperamid in vitro den Metabolismus von Telotristatethyl zu Telotristat durch CES2 mit einem IC50-Wert von 5,2 μM hemmte und die Bildung von Telotristat um <30 % verringerte, zeigte eine Populations-PK-Analyse klinischer Studiendaten keine signifikanten Veränderungen der Telotristat-Exposition (siehe „Interaktionen“). In vitro hemmte Telotristatethyl CES2 mit einem IC50-Wert von ca. 0,56 µM, während Telotristat das Enzym nicht inhibierte.
Transporter
P-Glykoprotein (P-GP) und Multidrug Resistenz-assoziiertes Protein 2 (MRP-2)
In vitro hemmte Telotristatethyl P-GP (IC50 = ca. 2 µM); sein aktiver Metabolit zeigte dies jedoch nicht bei klinisch relevanten Konzentrationen (IC50 >30 µM).
Telotristatethyl hemmte MRP2vermittelten Transport (98 % Hemmung).
Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)
In vitro hemmte Telotristatethyl BCRP (IC50 = 20 µM); sein aktiver Metabolit Telotristat zeigte jedoch keine signifikante Hemmung der BCRP Aktivität (IC50 >30 µM). Das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen durch Hemmung von BCRP wird in vivo als niedrig eingestuft.
Andere Transporter
Basierend auf Invitro-Befunden wird keine klinisch relevante Wechselwirkung mit anderen Transportern erwartet.
Kurzwirkendes Octreotid
Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkung von kurzwirkendem Octreotid (3 Dosen von 200 Mikrogramm, gegeben im Abstand von 8 Stunden) auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Xermelo bei gesunden Probanden zeigte eine 83 %ige und 81 %ige Abnahme von Cmax und AUC für Telotristatethyl bzw. Telotristat (siehe „Interaktionen“). Es wurde keine verringerte Exposition in einer 12wöchigen, doppelblinden, Placebokontrollierten, randomisierten, multizentrischen Studie bei erwachsenen Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender SSA-Therapie beobachtet.
Elimination
Nach einer einmaligen oralen Dosis von 500 mg 14C-Telotristatethyl wurden ca. 93 % der Dosis wiedergefunden. Die Mehrheit wurde über die Fäzes ausgeschieden.
Telotristatethyl und Telotristat werden nach oraler Verabreichung nur zu einem geringen Teil über die Niere ausgeschieden (weniger als 1 % der Dosis wurden im Urin nachgewiesen).
Nach oraler Gabe einer 250-mg-Telotristatethyl-Einzeldosis lagen die Urinkonzentrationen von Telotristatethyl bei gesunden Probanden nahe oder unterhalb der Bestimmungsgrenze (<0,1 ng/ml). Die renale Clearance von Telotristat betrug 0,126 l/h.
Die apparente Halbwertszeit von Telotristatethyl lag nach einer einmaligen oralen Gabe von 500 mg 14C-Telotristatethyl bei gesunden Probanden bei ca. 0,6 Stunden und für seinen aktiven Metaboliten bei 5 Stunden. Nach Gabe von 500 mg tid betrug die apparente terminale Halbwertszeit ca. 11 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
Bei mit 250 mg tid behandelten Patienten wurde eine leichte Akkumulation von Telotristat beobachtet, mit einem medianen Akkumulationsverhältnis basierend auf AUC0-4h von 1,55 [Minimum, 0,25; Maximum, 5,00; N=11, Woche 12], mit einer hohen interindividuellen Variabilität (% CV=72 %). Bei mit 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) behandelten Patienten wurde ein medianes Akkumulationsverhältnis basierend auf AUC0-4h von 1,095 (Minimum, 0,274; Maximum, 11,46; N=16, Woche 24) beobachtet, mit einer hohen interindividuellen Variabilität (% CV = 141,8 %).
Basierend auf der beobachteten hohen interindividuellen Variabilität kann Akkumulation in einer Untergruppe von Patienten mit Karzinoid-Syndrom nicht ausgeschlossen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen und gesunden Probanden wurde eine Studie zu Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Mit einer Einzeldosis von 500 mg waren die Expositionen gegenüber der Ausgangssubstanz und ihres aktiven Metaboliten (basierend auf AUC0-tlast) in Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (2,3- bzw. 2,4-fach) und in Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (3,2- bzw. 3,5-fach) erhöht, verglichen mit gesunden Probanden. Die Gabe einer Einzeldosis von 500 mg wurde gut vertragen. Bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung (entspricht Child-Pugh-Score A und B) kann eine Dosisreduktion erforderlich sein, je nach Verträglichkeit (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Eine weitere Studie zu Leberfunktionsstörungen wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und bei gesunden Probanden durchgeführt. Bei einer Einzeldosis von 250 mg war die Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz (AUCt und Cmax) bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um 317,0 % und 529,5 % erhöht. Die Exposition (AUCt0-last, AUCinf und Cmax) gegenüber ihrem aktiven Metaboliten war im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion um 497 %, 500 % und 217 % erhöht. Der Anstieg war jeweils statistisch signifikant. Die erhöhte Exposition sowohl gegenüber der Ausgangssubstanz als auch dem aktiven Metaboliten stimmen mit dem Trend überein, der zuvor bei Personen mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen beobachtet wurde. Im Gegensatz zu Patienten mit leichten und mässigen Leberfunktionsstörungen war die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten jedoch erhöht; z. B. war die mittlere Halbwertszeit bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung 16,0 Stunden, verglichen mit 5,47 Stunden bei gesunden Probanden. Aufgrund der 5,0-fachen Erhöhung der Exposition (AUC) und der erhöhten Halbwertszeit des aktiven Metaboliten kann eine signifikante Erhöhung der Exposition dieses Metaboliten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht ausgeschlossen werden, selbst wenn die Dosis auf 250 mg einmal täglich reduziert wird. Die Anwendung von Telotristatetiprat wird daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Nierenfunktionsstörungen
Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 250 mg Telotristatethyl zu untersuchen. Acht Testpersonen mit schwerer bis moderater Nierenfunktionsstörung, die keine Dialyse benötigen [eGFR ≤40 ml/min am Tag vor der Dosisgabe], und acht gesunde bis leicht eingeschränkte Testpersonen [eGFR ≥83 ml/min am Tag vor der Dosisgabe] waren in diese Studie eingeschlossen.
Bei den Testpersonen mit schwerer bis moderater Nierenfunktionsstörung wurde eine Erhöhung (1,3-fach) der Spitzenkonzentration Cmax von Telotristatethyl und eine Erhöhung (< 1,52-fach) der Plasmaexposition (AUC) und Cmax des aktiven Metaboliten Telotristat im Vergleich zu gesunden bis leicht beeinträchtigten Testpersonen beobachtet.
Die Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg wurde von Testpersonen mit schwerer bis moderater Nierenfunktionsstörung gut vertragen.
Insgesamt führte eine schwere bis moderate Nierenfunktionsstörung nicht zu einer klinisch bedeutsamen Änderung des PK- oder Sicherheits-Profils von Telotristatethyl und seinem Metaboliten Telotristat. Daher scheint eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine Dialyse benötigen, nicht erforderlich. Als Vorsichtsmassnahme wird empfohlen, Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung auf Anzeichen einer verminderten Verträglichkeit zu überwachen.
Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium, die eine Dialyse benötigen (eGFR <15 ml/min/1,73 m²; dialysepflichtig), nicht nachgewiesen.
Ältere Patienten
Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten wurde nicht abschliessend bewertet. Es wurde keine spezifische Studie in der älteren Bevölkerungsgruppe durchgeführt.