Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunvermittelte Nebenwirkungen
Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollten die Behandlung mit Bavencio unterbrochen und Kortikosteroide gegeben werden. Wenn Kortikosteroide zur Behandlung einer Nebenwirkung eingesetzt werden, sollte die Kortikosteroid-Therapie nach Besserung der Nebenwirkung über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden.
Bei Patienten, deren immunvermittelte Nebenwirkungen nicht mit Kortikosteroiden beherrschbar sind, kann die Gabe anderer systemischer Immunsuppressiva erwogen werden.
Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung
Patienten mit Autoimmunerkrankungen wurden von den klinischen Studien mit Avelumab ausgeschlossen.
Begrenzte Daten aus Beobachtungsstudien nach der Marktzulassung deuten darauf hin, dass bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) das Risiko immunvermittelter Nebenwirkungen nach Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor, im Vergleich zum Risiko bei Patienten ohne vorbestehende AIE, erhöht sein könnte. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber in der Mehrzahl leicht ausgeprägt und behandelbar waren.
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Bavencio aufgetreten (siehe Unerwünschte Wirkungen). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Bavencio sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
Multiple Organsysteme
Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten. Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen unter Bavencio waren reversibel und durch vorübergehendes Absetzen, Gabe von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen beherrschbar.
Immunvermittelte Pneumonitis
Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Pneumonitis berichtet. Bei Patienten unter Bavencio wurde ein Fall mit tödlichem Ausgang beschrieben (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Pneumonitis sind auszuschliessen. Ein Verdacht auf Pneumonitis sollte mittels radiologischer Bildgebung bestätigt werden.
Bei Ereignissen ≥2. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).
Bei einer Pneumonitis 2. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer Pneumonitis 3. oder 4. Grades, oder einer rezidivierenden Pneumonitis 2. Grades dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Immunvermittelte Hepatitis
Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Hepatitis berichtet. Bei Patienten unter Bavencio wurden zwei Fälle mit tödlichem Ausgang beschrieben (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Die Patienten sollten auf Veränderungen der Leberfunktion und Symptome einer immunvermittelten Hepatitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Hepatitis sind auszuschliessen. Es sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).
Bei einer immunvermittelten Hepatitis 2. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer immunvermittelten Hepatitis 3. oder 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Immunvermittelte Kolitis
Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Kolitis berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Kolitis sind auszuschliessen. Bei Ereignissen ≥2. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).
Bei einer immunvermittelten Kolitis 2. oder 3. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer immunvermittelten Kolitis 4. Grades oder einer rezidivierenden Kolitis 3. Grades dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Immunvermittelte Pankreatitis
Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Pankreatitis, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Pankreatitis überwacht werden. Bei symptomatischen Patienten sind gastroenterologische und Laboruntersuchungen (einschliesslich bildgebender Verfahren) durchzuführen, um eine frühzeitige Einleitung geeigneter Massnahmen sicherzustellen. Bei immunvermittelter Pankreatitis sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).
Bei Verdacht auf eine immunvermittelte Pankreatitis sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden. Bei Bestätigung einer immunvermittelten Pankreatitis ist Bavencio dauerhaft abzusetzen (siehe Dosierung/Anwendung).
Immunvermittelte Myokarditis
Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelter Myokarditis, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Myokarditis überwacht werden. Bei symptomatischen Patienten sind kardiologische und Laboruntersuchungen durchzuführen, um eine frühzeitige Einleitung geeigneter Massnahmen sicherzustellen. Bei immunvermittelter Myokarditis sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids). Wenn nach 24stündiger Kortikosteroid-Therapie keine Besserung eingetreten ist, sollte die Gabe zusätzlicher Immunsuppressiva (z.B. Mycophenolat, Infliximab, Antithymozytenglobulin) in Erwägung gezogen werden.
Bei Verdacht auf eine immunvermittelte Myokarditis sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden. Bei Bestätigung einer immunvermittelten Myokarditis ist Bavencio dauerhaft abzusetzen (siehe Dosierung/Anwendung).
Immunvermittelte Endokrinopathien
Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen, immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz und Diabetes mellitus Typ 1 berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Endokrinopathie überwacht werden. Bei Endokrinopathien 3. oder 4. Grades sollte die Behandlung mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Schilddrüsenerkrankungen (Hypothyreose/Hyperthyreose)
Schilddrüsenerkrankungen können zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Die Patienten sollten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie je nach klinischer Beurteilung) und auf klinische Anzeichen und Symptome einer Schilddrüsenerkrankung überwacht werden. Wenn erforderlich sollte eine Hypothyreose mit einer Hormonsubstitutionstherapie und eine Hyperthyreose mit Thyreostatika behandelt werden.
Bei Schilddrüsenerkrankungen 3. oder 4. Grades sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Nebenniereninsuffizienz
Die Patienten sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Bei einer Nebenniereninsuffizienz ≥3. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (1-2 mg/kg/Tag Prednison i.v. oder orales Äquivalent), mit anschliessendem Ausschleichen bis eine Dosis von 10 mg/Tag oder weniger erreicht ist.
Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz 3. oder 4. Grades sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Diabetes mellitus Typ 1
Bavencio kann Diabetes mellitus Typ 1, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, verursachen.
Die Patienten sollten auf Hyperglykämie und andere Anzeichen und Symptome von Diabetes überwacht werden. Bei Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Insulinbehandlung einzuleiten. Die Behandlung mit Bavencio sollte aufgeschoben werden und Patienten mit Hyperglykämie ≥3. Grades sollten Antihyperglykämika erhalten. Ist der Stoffwechsel unter Substitutionstherapie mit Insulin beherrschbar, kann die Behandlung mit Bavencio wieder aufgenommen werden.
Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörungen
Bavencio kann eine immunvermittelte Nephritis verursachen.
Die Patienten sollten vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung auf erhöhte Serumkreatininwerte überwacht werden. Bei Nephritis ≥2. Grades sollten Kortikosteroide verabreicht werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids). Bei Nephritis 2. oder 3. Grades sollte die Behandlung mit Bavencio bis zum Abklingen auf ≤ Grad 1 unterbrochen und bei einer Nephritis 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden.
Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
In klinischen Studien oder bei der Post-Marketing-Anwendung von Avelumab wurden weitere klinisch bedeutsame immunvermittelte Nebenwirkungen beschrieben: Myositis, Hypopituitarismus, Uveitis, Myasthenia gravis/myasthenes Syndrom, Sarkoidose, Guillain-Barré Syndrom, sklerosierende Cholangitis, Arthritis, Polymyalgia rheumatica und Sjögren-Syndrom (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Unter der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren wurden Fälle von transverser Myelitis, hämolytischer Anämie und aplastischer Anämie beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf diese immunvermittelten Nebenwirkungen hindeuten.
Es wurde über Fälle von exokriner Pankreasinsuffizienz und Zöliakie während der Behandlung mit anderen Immuncheckpoint-Inhibitoren berichtet, die auch während der Behandlung mit Avelumab auftreten können.
Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen ist durch eine geeignete Abklärung die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung sollten die Behandlung mit Bavencio unterbrochen und Kortikosteroide gegeben werden. Wenn die immunvermittelte Nebenwirkung nach dem Ausschleichen der Kortikosteroide auf einem Schweregrad von 1 oder weniger verbleibt, sollte die Behandlung mit Bavencio wieder aufgenommen werden. Bavencio sollte bei erneutem Auftreten einer behandlungsbedingten Nebenwirkung 3. Grades und bei Auftreten einer behandlungsbedingten Nebenwirkung 4. Grades (ausser Endokrinopathien, die mit einer Hormonsubstitution beherrschbar sind) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Hepatotoxizität (in Kombinationstherapie)
Bei Patienten, die Bavencio in Kombinationstherapie (nicht zugelassen) erhielten, trat eine Hepatotoxizität mit ALT- und AST-Erhöhungen 3. und 4. Grades häufiger auf als im Vergleich zur Monotherapie mit Bavencio zu erwarten war (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Bei einer Hepatotoxizität 2. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer Hepatotoxizität 3. oder 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden. Bei Ereignissen vom Grad ≥2 sollte der Einsatz von Kortikosteroiden in Erwägung gezogen werden.
Infusionsbedingte Reaktionen
Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, auch mit schwerwiegendem Verlauf, berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Hypotonie, Dyspnoe, Keuchen, Rückenschmerzen, Abdominalschmerzen und Urtikaria überwacht werden.
Bei infusionsbedingten Reaktionen 3. oder 4. Grades sollten die Infusion abgebrochen und Bavencio dauerhaft abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Bei infusionsbedingten Reaktionen 1. Grades sollte die Infusionsgeschwindigkeit bei der aktuellen Infusion um 50 % gesenkt werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen 2. Grades sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen werden, bis die Reaktionen auf Grad 1 zurückgegangen oder vollständig abgeklungen sind. Danach kann die Infusion mit einer um 50 % niedrigeren Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Bei Wiederauftreten einer leichten oder mittelschweren infusionsbedingten Reaktion kann die Behandlung mit Bavencio unter engmaschiger Überwachung fortgesetzt werden; eine Prämedikation mit Paracetamol und Antihistamin sollte erwogen werden.
Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten
Abstossung von soliden Organtransplantaten wurde im Postmarketing-Umfeld bei mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren behandelten Patienten berichtet. Die Behandlung mit Bavencio kann das Abstossungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Bavencio gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.
Embryofötale Toxizität
Die Verabreichung von Bavencio während der Schwangerschaft kann aufgrund des Wirkmechanismus zu einer Schädigung des Fötus führen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung der PD-1/PD-L1-Signalübertragung das Risiko für eine immunvermittelte Abstossung des sich entwickelnden Fötus erhöhen und so zum Tod des Fötus führen kann. Wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss sie über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Bavencio sowie bis mindestens 1 Monat nach der letzten Anwendung von Bavencio eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».