Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AC14
Wirkungsmechanismus
Sarilumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der sowohl an lösliche als auch an membrangebundene IL-6-Rezeptoren (sIL-6Rα und mIL-6Rα) spezifisch bindet und den IL-6-Signalweg blockiert. IL-6 ist ein pleiotropes Zytokin, das verschiedene Zellreaktionen stimuliert, wie die Proliferation, die Differenzierung, das Überleben und die Apoptose. Weiterhin kann es Hepatozyten aktivieren, um Akute-Phase-Proteine einschliesslich des C-reaktiven Proteins (CRP) und Serum-Amyloid-A freizusetzen. Erhöhte IL-6-Spiegel finden sich in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis und spielen eine wichtige Rolle bei den pathologischen Entzündungen und Gelenkschädigungen, die charakteristisch für rheumatoide Arthritis sind. IL-6 ist an verschiedenen physiologischen Prozessen wie beispielsweise der Migration und Aktivierung von T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Monozyten und Osteoklasten beteiligt, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zu systemischen Entzündungen, synovialer Entzündung und Knochenerosion führen. Die entzündungshemmende Wirkung der IL-6-Rezeptorblockade ist mit Laborwertveränderungen assoziiert, wie beispielsweise einer Abnahme der ANC und erhöhten Lipidwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakodynamik
Nach Verabreichung einer subkutanen (s. c.) Einzeldosis von 200 mg oder 150 mg Sarilumab ist bei Patienten mit RA ein schnelles Absinken der CRP-Konzentration beobachtet worden. Die Konzentration ging zurück, bis 4 Tage nach Behandlungsbeginn ein Normalwert erreicht wurde. Nach Verabreichung einer Einzeldosis Sarilumab sank die absolute Neutrophilenzahl bei Patienten mit RA innerhalb von 3 bis 4 Tagen auf den Nadir und stieg anschliessend wieder auf den Ausgangswert bei Studienbeginn an (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Sarilumab führte zu einer Abnahme von Fibrinogen und Serum-Amyloid-A sowie zu einer Zunahme der Hämoglobin- und Serumalbuminkonzentration.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kevzara wurde in drei multizentrischen, randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studien (MOBILITY und TARGET als placebokontrollierte Studien und MONARCH als aktiv kontrollierte Studie) bei Patienten über 18 Jahren untersucht, bei denen eine mittelschwere bis schwere aktive rheumatoide Arthritis gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) vorlag. Bei Studienbeginn hatten die Patienten mindestens acht schmerzhafte und sechs geschwollene Gelenke.
Placebokontrollierte Studien
In der MOBILITY-Studie wurden 1197 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die auf MTX ein unzureichendes klinisches Ansprechen gezeigt hatten. Die Patienten erhielten alle 2 Wochen entweder 200 mg Kevzara, 150 mg Kevzara oder Placebo, jeweils in Kombination mit MTX. Die primären Endpunkte waren der Anteil der mit Kevzara behandelten Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen zeigten (ACR20-Responder), die Veränderung des Funktionsindex HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) in Woche 16 gegenüber Studienbeginn sowie die Veränderung im nach van der Heijde modifizierten Total-Sharp-Score (mTSS) in Woche 52 gegenüber Studienbeginn. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war ein ausgeprägtes klinisches Ansprechen (definiert als Aufrechterhaltung eines ACR-70-Ansprechens über 24 Wochen).
In der TARGET-Studie wurden 546 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die zuvor ein unzureichendes klinisches Ansprechen auf oder eine Unverträglichkeit gegenüber einem oder mehreren TNF-α-Hemmern gezeigt hatten. Die Patienten erhielten alle 2 Wochen entweder 200 mg Kevzara, 150 mg Kevzara oder Placebo, jeweils in Kombination mit klassischen DMARDs. Die primären Endpunkte waren der Anteil der mit Kevzara behandelten Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen zeigten, sowie die Veränderung des Funktionsindex HAQ-DI in Woche 12 gegenüber Studienbeginn.
Klinisches Ansprechen
Die prozentualen Anteile an ACR-20-, ACR-50- und ACR-70-Respondern bei den mit Kevzara + DMARDs behandelten Patienten in den Studien MOBILITY und TARGET sind in Tabelle 2 aufgeführt. In beiden Studien war in Woche 24 der Anteil der ACR-20-, ACR-50- und ACR-70-Responder bei den alle 2 Wochen mit Kevzara 200 mg + DMARDs bzw. Kevzara 150 mg + DMARDs behandelten Patienten höher als bei den Patienten, die Placebo erhielten.
In der MOBILITY-Studie war in Woche 52 der Anteil der Patienten in Remission (definiert als DAS28-CRP [Disease Activity Score 28 – C-Reactive Protein] <2,6) in den Gruppen, die alle 2 Wochen mit Kevzara 200 mg + MTX oder Kevzara 150 mg + MTX behandelt wurden, grösser als unter Placebo + MTX. Die Ergebnisse der TARGET-Studie in Woche 24 fielen vergleichbar aus wie in der MOBILITY-Studie in Woche 52 (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Klinisches Ansprechen nach 12, 24 und 52 Wochen in den placebokontrollierten Studien MOBILITY und TARGET

In den Studien MOBILITY und TARGET war nach 2 Wochen ein höherer Anteil an ACR20-Respondern zu verzeichnen als unter Placebo; dies blieb über die gesamte Studiendauer bestehen (siehe Abbildungen 1 und 2).
Abbildung 1: Anteil der Patienten mit ACR-20-Ansprechen im Verlauf der MOBILITY-Studie

Abbildung 2: Anteil der Patienten mit ACR-20-Ansprechen im Verlauf der TARGET-Studie

Die Ergebnisse für die einzelnen Komponenten der ACR-Response-Kriterien in Woche 24 der Studien MOBILITY und TARGET sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Ergebnisse der MOBILITY-Studie in Woche 52 fielen vergleichbar aus wie in der TARGET-Studie in Woche 24.
Tabelle 3: Mittlere Veränderung der Einzelkomponenten der ACR-Response-Kriterien in Woche 24 gegenüber Studienbeginn

Radiologisches Ansprechen
In der MOBILITY-Studie wurden strukturelle Gelenkschäden radiologisch beurteilt und als Veränderung beim nach van der Heijde modifizierten Total-Sharp-Score (mTSS) sowie dessen Einzelkomponenten (Erosions-Score und Gelenkspaltverschmälerungs-Score) nach 52 Wochen angegeben. Radiologische Aufnahmen der Hände und Füsse wurden bei Studienbeginn, nach 24 Wochen und nach 52 Wochen erstellt und von mindestens zwei umfassend geschulten Befundern, die gegenüber der Behandlungsgruppe und der Besuchsterminnummer verblindet waren, unabhängig bewertet.
Hinsichtlich der Veränderung beim mTSS in Woche 24 und Woche 52 gegenüber Studienbeginn waren beide Kevzara-Dosierungen in Kombination mit MTX der Kombination aus Placebo + MTX überlegen (siehe Tabelle 4). Die Erosions- und Gelenkspaltverschmälerungs-Scores zeigten nach 24 und 52 Wochen in den Sarilumab-Behandlungsgruppen ein geringeres Fortschreiten als in der Placebogruppe.
Die Behandlung mit Kevzara + MTX war im Vergleich zu Placebo mit einem signifikant geringeren radiologischen Fortschreiten der strukturellen Schäden verbunden. In Woche 52 lag bei 55,6% der mit Kevzara 200 mg und 47,8% der mit Kevzara 150 mg behandelten Patienten kein Fortschreiten der strukturellen Schädigung vor (definiert als Veränderung im Total-Sharp-Score von Null oder niedriger), verglichen mit 38,7% der mit Placebo behandelten Patienten.
In Woche 52 war unter der Behandlung mit Kevzara 200 mg + MTX bzw. Kevzara 150 mg + MTX eine Hemmung des Fortschreitens der strukturellen Schädigung um 91% bzw. 68% im Vergleich zu Placebo + MTX festzustellen.
Die in Woche 52 der MOBILITY-Studie als Bestandteil der primären Endpunkte beurteilte Wirksamkeit von Sarilumab in Kombination mit DMARDs hinsichtlich der Hemmung eines radiologischen Fortschreitens blieb bis zu 3 Jahre nach Behandlungsbeginn bestehen.
Tabelle 4: MOBILITY – Mittlere radiologische Veränderung gegenüber Studienbeginn in Woche 24 und Woche 52

Körperlich-funktionelles Ansprechen
In den Studien MOBILITY und TARGET wurden die körperliche Funktionsfähigkeit und der Grad der Behinderung anhand des HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) beurteilt. Bei Patienten, die alle zwei Wochen mit Kevzara 200 mg + DMARDs oder Kevzara 150 mg + DMARDs behandelt wurden, zeigte sich von Studienbeginn bis Woche 16 (MOBILITY) bzw. Woche 12 (TARGET) eine ausgeprägtere Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit als unter Placebo.
Die MOBILITY-Studie ergab für Kevzara im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit laut HAQ-DI von Studienbeginn bis Woche 16 (-0,58 unter Kevzara 200 mg + MTX, -0,54 unter Kevzara 150 mg + MTX und -0,30 unter Placebo + MTX, jeweils alle zwei Wochen verabreicht). Die TARGET-Studie ergab für Kevzara im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung des HAQ-DI-Scores in Woche 12 (-0,49 unter Kevzara 200 mg + DMARDs, -0,50 unter Kevzara 150 mg + DMARDs und -0,29 unter Placebo + DMARDs, jeweils alle zwei Wochen verabreicht).
In der MOBILITY-Studie blieb die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit laut HAQ-DI-Score bis Woche 52 erhalten (-0,75 unter Kevzara 200 mg + MTX, -0,71 unter Kevzara 150 mg + MTX bzw. -0,46 unter Placebo + MTX).
Bei den mit Kevzara + MTX behandelten Patienten wurde (bei 47,6% unter 200 mg Kevzara + MTX und 47,0% unter 150 mg Kevzara + MTX) bis Woche 52 eine klinisch relevante Verbesserung laut HAQ-DI erreicht (Veränderung um ≥0,3 Einheiten gegenüber Studienbeginn), verglichen mit 26,1% unter Placebo + MTX.
Patientenberichtete Endpunkte
Der allgemeine Gesundheitszustand wurde anhand des SF-36 (Short Form 36)-Gesundheitsfragebogens bewertet. In den beiden Studien MOBILITY und TARGET zeigten die Patienten, die alle zwei Wochen mit Kevzara 200 mg + DMARDs oder 150 mg Kevzara + DMARDs behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo + DMARDs eine ausgeprägtere Verbesserung von Studienbeginn bis Woche 24 im Bereich der körperlichen Gesundheit (Physical Component Summary, PCS-Score) und keine Verschlechterung der mentalen Gesundheit (Mental Component Summary, MCS-Score). Die Patienten, die Kevzara 200 mg + DMARDs erhielten, berichteten im Vergleich zu Placebo über eine ausgeprägtere Verbesserung in den Teilbereichen körperliche Aktivität, körperlicher Zustand, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung, Vitalität, soziale Funktionsfähigkeit und psychisches Wohlbefinden.
Die Fatigue wurde mit der FACIT-F-Skala (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) beurteilt. In den beiden Studien MOBILITY und TARGET zeigten die Patienten, die alle zwei Wochen mit Sarilumab 200 mg + DMARDs bzw. Sarilumab 150 mg + DMARDs behandelt wurden, eine ausgeprägtere Verbesserung dieses Scores gegenüber Studienbeginn als die Patienten, die Placebo + DMARDs erhielten.
Aktiv kontrollierte Studie
Bei der MONARCH-Studie handelte es sich um eine 24-wöchige, randomisierte, doppelt verblindete Double-Dummy-Studie, in der die Monotherapie mit Kevzara 200 mg mit der Monotherapie mit Adalimumab 40 mg verglichen wurde. Die Verabreichung erfolgte alle zwei Wochen subkutan bei 369 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA, für die eine MTX-Therapie nicht in Frage kam, insbesondere wegen Unverträglichkeit oder unzureichendem Ansprechen auf MTX. Wenn unter der Adalimumab-Monotherapie kein Ansprechen eintrat, wurde ab Woche 16 das Dosierungsintervall von 2 Wochen auf 1 Woche verkürzt. Hinsichtlich der Kontrolle der Krankheitsaktivität wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Kevzara 200 mg subkutan alle 2 Wochen im Vergleich zu Adalimumab 40 mg subkutan alle 2 Wochen nachgewiesen (der primäre Endpunkt war die Veränderung beim DAS28-ESR in Woche 24 gegenüber Studienbeginn; sie betrug unter Adalimumab -2,2 und unter Kevzara -3,28; p <0,0001).
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kevzara bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher nicht erwiesen.