Pharmakokinetik

Absorption
Bei gesunden Probanden wurde Entecavir rasch resorbiert, mit einer maximalen Plasmakonzentration nach 0,5 bis 1,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht ermittelt. Aufgrund der Urin-Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs wurde die Bioverfügbarkeit auf mindestens 70% berechnet. Es besteht eine dosisabhängige Erhöhung der Cmax und der AUC-Werte nach wiederholten Dosen zwischen 0,1 und 1 mg. Der steady-state wird nach 6−10 Tagesdosen erreicht, mit einer Akkumulation von ~2×. Die Werte für Cmax und Cmin im steady-state sind bei einer Dosis von 0,5 mg 4,2 bzw. 0,3 ng/ml und bei einer Dosis von 1,0 mg 8,2 bzw. 0,5 ng/ml. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablette wurde bei gesunden Probanden untersucht, wobei sich beide Formen als austauschbar erwiesen.
Die Verabreichung von Entecavir 0,5 mg mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt (945 kcal, 54,6 g Fett) oder einer leichten Mahlzeit (379 kcal, 8,2 g Fett) bewirkte eine minimale Verzögerung der Resorption (1−1,5 Stunden nach einer Mahlzeit vs. 0,75 Stunden nüchtern), eine Senkung von 44−46% der Cmax und eine Senkung von 18−20% bei der AUC (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Das geschätzte Verteilungsvolumen von Entecavir liegt über demjenigen des gesamten Körperwassers. Nach Verabreichung von Einzeldosen von 0,05 bis 2,5 mg bzw. mehrfachen Dosen von total 2,5 bis 20 mg überstieg das apparente Verteilungsvolumen von Entecavir das Volumen des gesamten Körperwassers (~42 l) mit Werten von 1347 bis 3697 l bzw. 4397 bis 7708 l. Die Proteinbindung an humanes Serumprotein beträgt ~13% in vitro.
Metabolismus
Entecavir ist kein Substrat, Inhibitor oder Inducer des CYP450-Enzymsystems. Nach Verabreichung von14C-Entecavir an Menschen und an Ratten wurden keine oxidierten oder acetylierten Metaboliten und nur geringe Mengen an Phase-II-Metaboliten, Glukuronid- und Sulfatkonjugaten, gefunden.
Elimination
Entecavir wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden mit einer Wiederfindung von unverändertem Wirkstoff im Urin im Steady-state von ungefähr 75% der Dosis. Die renale Clearance ist unabhängig von der Dosis und liegt im Bereich zwischen 360−471 ml/min, was darauf hinweist, dass Entecavir sowohl eine glomeruläre Filtration als auch eine tubuläre Sekretion durchläuft. Nach Erreichen der maximalen Konzentrationen sanken die Entecavir-Plasmaspiegel biexponentiell mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ~128−149 Stunden; der beobachtete Substanzakkumulationsindex ist ~2× bei täglicher Dosierung, was auf eine effektive Akkumulationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden hinweist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit Leberinsuffizienz waren vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Leberfunktion.
Nierenfunktionsstörungen
Die Entecavir-Clearance sinkt mit abnehmender Kreatininclearance. Somit wird empfohlen, die Entecavir Sandoz-Dosis bei Patienten mit einer Kreatininclearance <50 ml/min anzupassen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Eine vierstündige Hämodialyse hat ~13% der Dosis eliminiert und eine CAPD hat 0,3% der Dosis eliminiert. Die Pharmakokinetik von Entecavir nach einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten (ohne chronische Hepatitis-B-Infektion) ist in der nachstehenden Tabelle dargestellt.

Patienten nach Lebertransplantation
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Entecavir-Behandlung bei Patienten nach Lebertransplantation sind nicht untersucht worden.
In einer klein angelegten Pilotstudie zur Entecavir-Anwendung bei HBV-infizierten Patienten nach Lebertransplantation unter einer stabilen Dosis Ciclosporin A (n = 5) oder Tacrolimus (n = 4) war die Entecavir-Exposition ~2× so hoch wie bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die Beeinträchtigung der Nierenfunktion trug zur Erhöhung der Entecavir-Exposition bei diesen Patienten bei. Mögliche pharmakokinetische Interaktionen zwischen Entecavir und Ciclosporin A oder Tacrolimus wurden nicht formell untersucht. Die Nierenfunktion muss sorgfältig vor und während einer Entecavir-Therapie überwacht werden, wenn lebertransplantierte Patienten mit Immunsuppressiva (wie Ciclosporin oder Tacrolimus) behandelt werden oder wurden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Geschlecht, Alter, ethnische Faktoren
Das pharmakokinetische Profil von Entecavir ist unabhängig von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit der Patienten. Der Effekt des Alters auf das pharmakokinetische Profil von Entecavir wurde nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg an gesunde jüngere und ältere Probanden untersucht. Die Entecavir-AUC war bei älteren Probanden um 29,3% grösser im Vergleich zu jüngeren Probanden. Die unterschiedliche Entecavir-Exposition bei älteren und jüngeren Probanden ist höchstwahrscheinlich einer unterschiedlichen Nierenfunktion zuzuschreiben. Dosierungsanpassungen von Entecavir sollten jedoch besser entsprechend der Nierenfunktion des Patienten, nicht entsprechend seinem Alter, vorgenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).