Zusammensetzung

Wirkstoffe
Glecaprevirum, Pibrentasvirum.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Copovidonum K28, Tocofersolanum, Silica colloidalis anhydrica, Propylenglycoli monooctanoas, Carmellosum natricum conexum, Natrii stearylis fumaras, Gesamtnatriumgehalt pro Filmtablette: 2.57 mg.
Tablettenfilm: Hypromellosum 2910, Lactosum monohydricum (entspricht 7.47 mg Lactose pro Filmtablette), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350, ferrum oxydatum rubrum (E172).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Maviret wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 bei Erwachsenen und bei Jugendlichen ab 12 Jahren angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Maviret sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung mit der Betreuung von Patienten mit chronischer Hepatitis C verfügt.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Maviret beträgt 300 mg Glecaprevir/120 mg Pibrentasvir (drei 100 mg/40 mg Tabletten), die einmal täglich miteinander zur gleichen Zeit zusammen mit Nahrung einzunehmen sind (siehe «Pharmakokinetik»).
In Tabelle 1 und Tabelle 2 ist die empfohlene Dauer der Behandlung mit Maviret für die jeweilige Patientenpopulation bei Patienten mit Infektion vom HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) angegeben.
Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsdauer bei Patienten ohne vorherige HCV Therapie

Tabelle 2: Empfohlene Behandlungsdauer mit Maviret bei Patienten nach Vorbehandlung mit pegyliertem Interferon mit Ribavirin mit und ohne Sofosbuvir, oder mit Sofosbuvir und Ribavirin (PRS)

Versäumte Dosis
Falls eine Dosis von Maviret versäumt wird, kann die Einnahme der verordneten Dosis innerhalb von 18 Stunden nachgeholt werden. Sind mehr als 18 Stunden nach der üblichen Einnahme von Maviret vergangen, darf die versäumte Dosis nicht mehr eingenommen werden und der Patient sollte die nächste Dosis wie üblich einnehmen. Patienten sind anzuweisen, nicht die doppelte Dosis einzunehmen.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung jeglichen Schweregrades, einschliesslich Patienten unter Dialyse, ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich (siehe «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»). Es werden keine Unterschiede in den Plasmakonzentrationen zwischen 12- und 16 Behandlungswochen erwartet. Allerdings wurde eine Behandlungsdauer von mehr als 12 Wochen in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Maviret sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einer Behandlungsdauer von mehr als 12 Wochen angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich. Maviret ist bei Patienten mit mittelstarker und starker Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich (siehe «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
Pädiatrie
Bei Jugendlichen ab 12 Jahren ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Kindern unter 12 Jahren sind noch nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.
Koinfektion mit HCV und HIV (humanes Immunschwächevirus)
Die Dosierungsempfehlungen aus Tabellen 1 und 2 sind zu beachten. Bezüglich Dosierungsempfehlungen zu HIV-Virostatika siehe «Interaktionen». Siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» für weitere Informationen. Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret sind nur verfügbar für Patienten auf stabilen HIV-1 antiretroviralen Therapien, die Raltegravir, Dolutegravir, Elvitegravir/Cobicistat oder Rilpivirin enthalten in Kombination mit 2 von den folgenden Präparaten: Tenofovirdisoproxilfumarat, Tenofoviralafenamid, Emtricitabin, Lamivudin, Abacavir oder Zidovudin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten nach einer Leber- oder Nierentransplantation
Bei Empfängern von Leber- oder Nierentransplantaten kann Maviret während 12 Wochen angewendet werden. Für Patienten, die eine HCV-Infektion vom Genotyp 3 haben und mit peg-IFN und Ribavirin mit oder ohne Sofosbuvir oder mit Sofosbuvir und Ribavirin vorgängig behandelt wurden, sollte eine 16-Wochen Therapie in Betracht gezogen werden. Eine Behandlungsdauer von mehr als 12 Wochen wurde in dieser Patientengruppe jedoch nicht untersucht und Maviret sollte mit Vorsicht bei Transplantat-Empfängern mit einer Behandlungsdauer von mehr als 12 Wochen angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Anwendung
Die Filmtabletten sind zur oralen Einnahme bestimmt. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zusammen mit Nahrung einzunehmen und die Tabletten nicht zu kauen, zu zerdrücken oder zu teilen (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Gleichzeitige Verabreichung mit starken und moderaten P-gp- und CYP3A-Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenobarbital, Phenytoin und Primidon), da diese Wirkstoffe die Plasmakonzentrationen von Glecaprevir oder Pibrentasvir signifikant senken und zu einer verringerten therapeutischen Wirkung von Maviret oder einem Verlust der virologischen Antwort führen können (siehe «Interaktionen»).
Gleichzeitige Anwendung von Atazanavir, Atorvastatin, Simvastatin und Dabigatran Etexilat (siehe «Interaktionen»).
Gleichzeitige Anwendung von ethinylestradiolhaltigen Präparate, wie z.B. die meisten Kombinationskontrazeptiva (Tabletten, Vaginalringe wie auch Patches), wegen des Risikos von ALT-Erhöhungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Bei der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika (DAA) bei Patienten mit einer HBV/HCV-Koinfektion wurden Fälle einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) berichtet, von denen einige zu Leberversagen oder zum Tod geführt haben. Die HBV-Reaktivierung ist durch eine plötzlich gesteigerte HBV-Replikation gekennzeichnet, die sich in einer Zunahme der HBV-DNA-Serumkonzentration oder das Wiederauftreten von HBsAG bei Patienten die vorher HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv waren äussert. Bei einer HBV-Reaktivierung kommt es häufig zu abnormalen Leberfunktionstests, d.h. zu einer Erhöhung des Aminotransferase- und/oder des Bilirubinspiegels.
Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung ein HBV-Screening durchgeführt werden. Patienten mit einer positiven HBV-Serologie sollten nach den aktuellen Richtlinien zur klinischen Praxis überwacht und behandelt werden.
Patienten nach einer Leber- oder Nierentransplantation
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Patienten mit Zirrhose nach einer Leber- oder Nierentransplantation wurden nicht untersucht.
Anwendung mit Inhibitoren von OATP1B
Die gleichzeitige Verabreichung von starken OATP1B1/3 Inhibitoren (z.B: Darunavir, Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir oder Ciclosporin) wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Risiko Erhöhungen des ALT-Serumspiegels
ALT-Serumspiegelerhöhungen wurden bei der gemeinsamen Anwendung von Maviret mit Atazanavir- oder ethinylestradiol-haltigen Präparaten in Interaktionsstudien beobachtet. Relevante ALT-Serumspiegelerhöhungen wurden mit anderen NS3/4A Proteaseinhibitoren ohne Interaktion mit anderen Präparaten, beobachtet. Obwohl ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen des oberen Normbereichs (ULN) in den klinischen Studien der Phasen 2 und 3 sehr selten auftraten, sollte auf frühe Warnzeichen und Symptome für Leberschädigung geachtet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Risiko Angioödeme
In den klinischen Studien und im Post-Marketing Bereich wurden nach Verabreichung von Maviret gelegentlich Angioödeme beobachtet. Bei Auftreten von Angioödemen ist die Begleitmedikation zu prüfen und ggf. die Behandlung mit Maviret abzubrechen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten nach Therapieversagen eines Behandlungsregimes mit einem NS5A- und/oder NS3/4A Inhibitor
Patienten mit einer Genotyp 1 Infektion (und eine begrenzte Anzahl Patienten mit einer Genotyp 4 Infektion) mit einem vorhergehenden Therapieversagen auf Behandlungsregimes, welches Resistenzen auf Glecaprevir/Pibrentasvir übertragen könnte, wurden in der MAGELLAN-1 Studie untersucht. Das Risiko eines Versagens war bei denen am höchsten, die mit beiden Klassen vorbehandelt waren. Im Allgemeinen wurde eine Akkumulation von Resistenzen gegen beide Klassen bei Patienten festgestellt, die bei der erneuten Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir in der MAGELLAN-1-Studie versagt hatten. Es gibt keine Daten zur erneuten Behandlung von Patienten mit den Genotypen 2, 3, 5 oder 6. Maviret wird nicht zur erneuten Behandlung für Patienten empfohlen, die bereits mit einem NS3/4A- und/oder NS5A-Inhibitor behandelt wurden.
Mögliche Auswirkungen auf den Blutzuckerspiegel durch direkt antiviral wirksame Substanzen (direct-acting antivirals, DAA) (therapeutischer Klasseneffekt)
Bei Patienten mit Diabetes könnte der Blutzuckerspiegel nach Therapiebeginn mit Maviret sinken. Im Zusammenhang mit der Anwendung von DAA-Therapien für HCV wurden seltene Fälle symptomatischer Hypoglykämie berichtet. Daher sollten bei Patienten mit Diabetes mellitus insbesondere innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn die Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden und die blutzuckersenkende Medikation, wenn notwendig, angepasst werden. Der behandelnde Diabetologe sollte darüber informiert werden, wenn die Therapie mit Maviret bei einem Patienten begonnen wird.
Lactose
Maviret enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Potenzielle Auswirkungen von Maviret auf andere Substanzen
Glecaprevir und Pibrentasvir sind Inhibitoren des P-Glykoproteins (P-gp), des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) und des organischen aniontransportierenden Polypeptids (OATP) 1B1/3. Die gleichzeitige Verabreichung von Maviret kann die Plasmakonzentration von Arzneimitteln, die Substrate von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 sind, erhöhen. Glecaprevir und Pibrentasvir hemmen ausserdem auch das Protein BSEP (bile salt export pump, Gallensalzexportpumpe) in vitro. Unter therapeutischen Dosen sind Glecaprevir und Pibrentasvir schwache Inhibitoren der P450-Cytochrome CYP3A und CYP1A2 sowie der Uridin-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Glecaprevir und Pibrentasvir führten zu einer leichten Reduktion der Exposition des CYP2D6 Substrates Dextromethorphan. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A, CYP1A2 oder UGT1A1 Substraten mit engem therapeutischem Fenster ist Vorsicht geboten. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Maviret mit Substraten von, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, oder UGT1A4 sind keine wesentlichen Wechselwirkungen zu erwarten.
Potenzielle Auswirkungen von anderen Substanzen auf Maviret
Glecaprevir und Pibrentasvir sind Substrate von P-gp und/oder BCRP. Glecaprevir ist ein Substrat von OATP1B1/3 und CYP3A4. Die Verabreichung von Maviret zusammen mit Arzneimitteln, die hepatisches P-gp, BCRP oder OATP1B1/3 hemmen, kann die Plasmakonzentration von Glecaprevir und/oder Pibrentasvir erhöhen. Die gemeinsame Verabreichung mit starken OATP1B Inhibitoren wird nicht empfohlen. Klinisch relevante Interaktionen mit starken CYP3A4-Inhibitoren sind nicht ausgeschlossen und es wird Vorsicht bei der gemeinsamen Verabreichung empfohlen.
Die Verabreichung von Maviret zusammen mit P-gp/CYP3A-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Glecaprevir und Pibrentasvir senken. Die Verabreichung von Maviret zusammen mit Arzneimitteln, die starke oder moderate P-gp- und CYP3A-Induktoren sind (z.B. Carbamazepin, Johanniskraut, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden
Da sich die Leberfunktion während einer Behandlung mit Maviret verändern kann, wird eine sorgfältige Überwachung des INR-Wertes (International Normalised Ratio) empfohlen.
Nachgewiesene und andere potenzielle Arzneimittelinteraktionen
Tabelle 3 gibt das Verhältnis der geometrischen Kleinstquadrat-Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.
Die Richtung des Pfeils zeigt jeweils die Richtung der Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) (↑ = Erhöhung um mehr als 25%, ↓ = Verringerung um mehr als 20%, ↔ = keine Veränderung (Verminderung um maximal 20% oder Erhöhung um maximal 25%).
Tabelle 3: Interaktionen zwischen Maviret und anderen Arzneimitteln

GLE: Glecaprevir, PIB: Pibrentasvir
a Einfluss von Rifampicin auf Glecaprevir und Pibrentasvir 24 Stunden nach der letzten Rifampicin-Dosis.
b Einfluss von Atazanavir und Ritonavir auf die erste Dosis von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde berichtet.
c Einfluss von Statinen auf die erste Dosis von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde berichtet.
d Es liegen limitierte Daten vor zur Wirksamkeit von Maviret in HCV GT3 infizierten und mit PRS vorbehandelten Patienten, welche Omeprazol 40 mg oder andere Protonenpumpeninhibitoren äquivalent zu Omeprazol 40 mg erhielten. Die gleichzeitige Anwendung sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.
e Transplantat-Empfänger, welche Ciclosporin Dosen bis zu 100 mg pro Tag erhielten, hatten 2,4-fache Glecaprevir Expositionen verglichen mit den Patienten, welche kein Ciclosporin erhielten.
Im Vergleich zu nicht-zirrhotische HCV-infizierte Patienten ohne Transplantat war die Glecaprevir Exposition 4.4-fach erhöht.
Arzneimittel ohne wesentliche klinische Interaktionen mit Maviret
Bei gleichzeitiger Verabreichung folgender Arzneimittel und Maviret ist keine Dosisanpassung erforderlich: Abacavir, Amlodipin, Buprenorphin, Koffein, Dextromethorphan, Dolutegravir, Elvitegravir/Cobicistat, Emtricitabin, Felodipin, Lamivudin, Lamotrigin, Losartan, Methadon, Midazolam, Naloxon, Norethindron oder andere reine Gestagen-Kontrazeptiva, Raltegravir, Rilpivirin, Sofosbuvir, Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxilfumarat, Tolbutamid und Valsartan.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Zur Anwendung von Glecaprevir oder Pibrentasvir bei Schwangeren liegen keine oder nur begrenzte Daten vor.
Tierexperimentelle Studien mit Glecaprevir oder Pibrentasvir lassen nicht auf unmittelbar schädigende reproduktionstoxische Wirkungen schliessen. Aufgrund toxischer Wirkungen am Muttertier bei Kaninchen wurde Glecaprevir in klinischer Exposition nicht untersucht (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Maviret sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Fetus.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Glecaprevir oder Pibrentasvir beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die vorliegenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren haben gezeigt, dass Glecaprevir und Pibrentasvir in die Milch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge ist nicht auszuschliessen. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens einer Therapie für die stillende Frau ist zu entscheiden, ob abgestillt oder die Behandlung mit Maviret abgesetzt bzw. auf die Behandlung verzichtet wird.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung Glecaprevir oder Pibrentasvir auf die Fruchtbarkeit vor. Tierexperimentelle Studien mit Glecaprevir oder Pibrentasvir zeigten keine schädliche Wirkung auf die Fertilität bei höheren Expositionen als diejenigen beim Menschen bei der empfohlenen Dosis (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Maviret hat keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Maviret beruht auf Daten aus klinischen Zulassungsstudien der Phasen 2 und 3 bei rund 2300 mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 infizierten erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose), die 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden.
Der Anteil der Patienten, welche die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, lag bei Patienten, die Maviret erhielten, bei 0,1%.
Unter 8-, 12- oder 16-wöchiger Behandlung mit Maviret waren Kopfschmerzen und Erschöpfung (Fatigue) die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen (bei mehr als ≥10% der Patienten).
Bei 80% der mit Maviret behandelten Patienten, bei denen unerwünschte Wirkungen auftraten, waren diese leicht (Grad 1).
Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 4 zeigt eine Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥2%) welche für Patienten, die mit Maviret behandelt wurden, berichtet wurden. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen basieren aus Studien der Phase 2 und 3 (n=2265).
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien der Phasen 2 und 3

Andere unerwünschte Wirkungen aus Studien der Phase 2 und 3
Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten in 1-2% der Patienten auf, welche in klinischen Studien der Phase 2 und 3 eingeschlossen waren (n=2265): verminderter Appetit (1,6%), Verdauungsstörungen (1,4%), Verstopfung (1,3%), Unterleibsbeschwerden (1,3%), Arthralgie (1,2%), Oberbauchbeschwerden (1,1%), Bauchblähungen (1,0%).
Gelegentlich wurden in den klinischen Studien Angioödeme beobachtet.
Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten unter Dialyse
Die Sicherheit von Maviret bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Stadium 4 oder Stadium 5, einschliesslich Patienten unter Dialyse) und chronischer HCV-Infektion des Genotyps 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde bei 104 Patienten bewertet (EXPEDITION-4). Sehr häufige (Inzidenz ≥10%) unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die 12 Wochen mit Maviret behandelt wurden, waren Pruritus (17,3%) und Erschöpfung (Fatigue) (11,5%). Übelkeit (8,7%), Asthenie (6,7%) und Kopfschmerzen (5,8%) wurden bei Patienten nach 12-wöchiger Behandlung mit Maviret häufig (Inzidenz ≥5% und <10%) beobachtet. Bei 55% der mit Maviret behandelten Patienten, die unerwünschte Wirkungen angaben, waren diese leicht (Grad 1). Bei keinem Patienten kam es zu einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung. Der Anteil an Patienten, welche die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, lag bei 1,9%.
Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen HCV/HIV-1 koinfizierten Patienten
Das Gesamtsicherheitsprofil in HCV/HIV-1 koinfizierten Patienten (ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2) war vergleichbar zum beobachteten Sicherheitsprofil in HCV monoinfizierten Patienten.
Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten nach einer Leber- oder Nierentransplantation
Die Sicherheit von Maviret wurde in 100 Empfängern einer Leber- oder Nierentransplantation bewertet, welche eine chronische HCV-Infektion des Genotyps 1, 2, 3, 4 oder 6 und keine Zirrhose hatten (MAGELLAN-2). Das Gesamtsicherheitsprofil der Transplantatempfänger war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, welches bei Patienten in Phase 2 und 3 Studien beobachtet wurde. In 5% oder mehr der Patienten, welche Maviret während 12 Wochen erhielten, wurden folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet: Kopfschmerzen (17%), Erschöpfung (Fatigue (16%)), Übelkeit (Nausea (8%)) und Pruritus (7%). Von den Patienten, welche mit Maviret behandelt wurden und unerwünschte Wirkungen meldeten, hatten 81% unerwünschte Wirkungen niedrigen Schweregrades. Zwei Prozent der Patienten hatten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung und kein Patient brach die Behandlung dauerhaft aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab.
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer erhöhten Replikation von Hepatitis-B-Viren (HBV) während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika (DAA) berichtet. Bei einer HBV-Reaktivierung kann es zu abnormalen Leberfunktionstests, d.h. zu einer Erhöhung des Aminotransferase-, und in schweren Fällen des Bilirubinspiegels, zu Leberversagen oder zum Tod kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erhöhte Leberenzyme
In den klinischen Studien der Phase 2 und 3 kam es bei 0,04% (1/2367) der Patienten zu einer Erhöhung des ALT-Spiegels von Normalwerten bis über das 5-Fache des oberen Normbereichs. Es wurden keine Fälle von Arzneimittel-induzierter Leberschädigung berichtet.
Unerwünschte Wirkungen bei Personen, welche Drogen injizieren (PWID: People Who Inject Drugs) oder bei Personen mit einer Opioidkonsumstörung und einer mit Medikamenten unterstützten Behandlung (OST: Opioid Substitution Treatment)
Die Sicherheit von Maviret bei PWID und bei Personen unter OST mit einer HCV Genotyp 1-6 Infektion ist basierend auf Daten der Phase 2 und 3 Studien, in welchen 62 Patienten als momentane/kürzliche PWID identifiziert wurden (definiert als selbst deklarierter Konsum injizierter Drogen während der letzten 12 Monate bevor die Therapie mit Maviret begonnen wurde), 959 Patienten als ehemalige PWID (definiert als selbst deklarierter Konsum injizierter Drogen vor mehr als 12 Monaten bevor die Therapie mit Maviret begonnen wurde) und 3282 Patienten meldeten keine zu injizierende Drogen zu konsumieren (non-PWID). 225 Patienten berichteten die gleichzeitige Anwendung von OST für eine Opioidkonsumstörung und 4098 Patienten berichteten keine OST Anwendung.
Unerwünschte Wirkungen niedrigen Schweregrades (≥ 5% Häufigkeit: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall) traten bei Patienten, welche Drogen injizieren, oder bei Personen mit einer Opioidkonsumstörung und einer mit Medikamenten unterstützten Behandlung etwas häufiger auf als bei Patienten, welche keinen vergangenen Gebrauch von zu injizierenden Drogen meldeten oder keine OST Anwendung berichteten. Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren in den beiden Populationen ähnlich.
Unerwünschte Wirkungen bei jugendlichen Patienten
Die Sicherheit von Maviret bei mit HCV Genotyp 1-6 infizierten Jugendlichen wurde basierend auf Daten einer offenen Studie der Phase 2/3 bewertet, in welcher 47 Patienten in einem Alter von 12 bis <18 Jahren mit Maviret während 8 bis 16 Wochen behandelt worden waren (DORA Teil 1). Die beobachteten unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit jenen, welche in klinischen Studien bei Erwachsenen beobachtet worden waren.
Bilirubinanstieg im Serum
Bei 1,3% der Studienteilnehmer wurden Anstiege des Gesamtbilirubins von mindestens 2-fach über der oberen Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) beobachtet aufgrund einer Glecaprevir-vermittelten Inhibition der Bilirubintransporter und des Bilirubinmetabolismus. Anstiege des Bilirubins waren asymptomatisch, vorübergehend und traten typischerweise früh während der Behandlung auf. Anstiege des Bilirubins waren überwiegend indirekt und nicht assoziiert mit ALT-Anstiegen. Direkte Hyperbilirubinamie wurde bei 0,3% der Studienteilnehmer berichtet.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach der Markteinführung von Glecaprevir/Pibrentasvir identifiziert. Da diese unerwünschten Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich deren Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder einen kausalen Zusammenhang zur Arzneimittel Exposition herzustellen.
Erkrankungen des Immunsystems: Angioödem.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste dokumentierte Dosis, die bei gesunden Freiwilligen verabreicht wurde, war bei Glecaprevir 1'200 mg einmal täglich während 7 Tagen und bei Pibrentasvir 600 mg einmal täglich während 10 Tagen. Von Probanden, welche einmal täglich 700 mg oder 800 mg Glecaprevir in Mehrfachdosen erhielten, hatte einer von 70 asymptomatische Erhöhungen des ALT-Spiegels vom Grad 3. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht und unverzüglich eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Durch Hämodialyse werden Glecaprevir und Pibrentasvir kaum eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AP57
Wirkungsmechanismus
Maviret kombiniert die zwei pangenotypischen, direkt wirkenden Virostatika Glecaprevir (NS3/4A-Proteaseinhibitor) und Pibrentasvir (NS5A-Inhibitor), die das Hepatits-C-Virus in unterschiedlichen Phasen des viralen Lebenszyklus angreifen.
Glecaprevir
Bei Glecaprevir handelt es sich um einen pangenotypischen Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease, die für die proteolytische Aufspaltung des HCV-kodierten Polyproteins (in die reifen Formen der Proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B) benötigt wird und für die Virusreplikation essentiell ist. In einem biochemischen Assay hemmte Glecaprevir die proteolytische Aktivität rekombinanter NS3/4A-Enzyme aus klinischen Isolaten der HCV-Genotypen 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a mit IC50-Werten im Bereich von 3,5 bis 11,3 nM.
Pibrentasvir
Pibrentasvir ist ein pangenotypischer Inhibitor des HCV-NS5A-Proteins, das für die virale RNA-Replikation und Virionmorphogenese essentiell ist. Der Wirkungsmechanismus von Pibrentasvir wurde anhand der antiviralen Aktivität in Zellkultur und anhand von Mapping-Studien zur Wirkstoffresistenz charakterisiert.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität
Die EC50-Werte von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS3 bzw. NS5A aus Laborstämmen kodierten, sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Aktivität von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen Replikon-Zelllinien der HCV Genotypen 1-6

n.v. = nicht verfügbar
Die EC50-Werte von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen chimäre Replikons, die NS3 bzw. NS5A aus klinischen Isolaten kodierten, sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Aktivität von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen transiente Replikons, die NS3 bzw. NS5A aus klinischen Isolaten der HCV-Genotypen 1-6 enthalten

n.v. = nicht verfügbar
Kombinierte Wirkung in vitro
Die Beurteilung der Kombination von Glecaprevir und Pibrentasvir ergab in Zellkulturtests mit HCV-Genotyp-1-Replikons keine antagonistische antivirale Aktivität.
Resistenz
In Zellkultur
Aus Zellkulturen ausgewählte oder für die Inhibitorklasse wichtige Aminosäuresubstitutionen in NS3 bzw. NS5A wurden in Replikons phänotypisch charakterisiert.
Für die Substanzklasse der HCV-Proteaseinhibitoren wichtige Substitutionen an den NS3-Positionen 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 oder 170 hatten keinen Einfluss auf die Aktivität von Glecaprevir. Substitutionen an der Aminosäureposition 168 bei NS3 hatten keinen Einfluss beim Genotyp 2, während einige Substitutionen an Position 168 die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um das bis zu 55-Fache (Genotyp 1, 3, 4) bzw. um das >100-Fache (Genotyp 6) verringerten. Einige Substitutionen an Position 156 reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir (Genotypen 1 bis 4) um das >100-Fache. Substitutionen an der Aminosäureposition 80 führten zu keiner Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir, abgesehen von der Q80R-Substitution bei Genotyp 3a, wodurch die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um das 21-Fache verringert wurde.
Einzelne, für die Substanzklasse der NS5A-Inhibitoren wichtige Substitutionen an den NS5A-Positionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93 bei den Genotypen 1 bis 6 hatten keinen Einfluss auf die Aktivität von Pibrentasvir. Insbesondere hatte die Substitution A30K oder Y93H beim Genotyp 3a keinen Einfluss auf die Aktivität von Pibrentasvir. Einige Substitutionskombinationen bei den Genotypen 1a und 3a (einschliesslich A30K+Y93H bei Genotyp 3a) zeigten eine Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir.
Im Genotyp 3b Replikon verringerte die Präsenz der natürlich vorkommenden Polymorphismen K30 und M31 in NS5A die Empfindlichkeit für Pibrentasvir um das 24-fache verglichen zur Aktivität von Pibrentasvir im Genotyp 3a Replikon.
In klinischen Studien
Studien bei Patienten mit oder ohne Zirrhose, die nicht vorbehandelt oder mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren
23 der rund 2'400 Patienten, die 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret in den klinischen Phase-2- und -3-Zulassungsstudien behandelt wurden, erlitten ein virologisches Versagen (2 mit Genotyp 1-, 2 mit Genotyp 2-, 19 mit Genotyp-3-Infektion).
Von den 2 mit Genotyp 1 infizierten Patienten, die ein virologisches Versagen erlitten, wies ein Patient behandlungsbedingte Substitutionen auf, und zwar A156V in NS3 und Q30R/L31M/H58D in NS5A, während beim anderen eine Q30R/H58D-Substitution in NS5A vorlag (Y93N war zu Studienbeginn und nach Behandlung vorhanden).
Bei den 2 mit Genotyp 2 infizierten Patienten wurden keine behandlungsbedingten NS3- oder NS5A-Substitutionen beobachtet (der M31-Polymorphismus in NS5A war bei beiden Patienten zu Studienbeginn und nach Behandlung vorhanden).
Bei 12 von den 19 mit Genotyp 3 infizierten Patienten, die 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden und ein virologisches Versagen erlitten, wurden die behandlungsbedingten NS3-Substitutionen Y56H/N, Q80K/R, A156G oder Q168L/R beobachtet. Bei 5 Patienten waren A166S oder Q168R zu Studienbeginn und nach Behandlung vorhanden. Bei 17 Patienten wurden die behandlungsbedingten NS5A-Substitutionen S24F, M28G/K, A30G/K, L31F, P58T oder Y93H beobachtet und 13 Patienten wiesen zu Studienbeginn und nach Behandlung A30K (n=9) oder Y93H (n=5) auf.
Studien bei Patienten mit oder ohne kompensierte Zirrhose, die mit NS3/4A Protease- und/oder NS5A-Inhibitoren vorbehandelt waren
10 von 113 Patienten, die in der MAGELLAN-1-Studie 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden, erlitten ein virologisches Versagen.
Bei 7 von den 10 mit Genotyp 1 infizierten Patienten mit virologischem Versagen wurden die behandlungsbedingten NS3-Substitutionen V36A/M, R155K/T, A156G/T/V oder D168A/T beobachtet. 5 der 10 Patienten wiesen zu Studienbeginn und nach Behandlung eine Kombination aus V36M, Y56H, R155K/T oder D168A/E in NS3 auf. Alle mit Genotyp 1 infizierten Patienten mit virologischem Versagen hatten zu Studienbeginn mindestens eine NS5A-Substitution L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32-Deletion, H58C/D oder Y93H; bei 7 Patienten wurden zum Zeitpunkt des Versagens die zusätzlichen behandlungsbedingten NS5A-Substitutionen M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D oder Y93H beobachtet.
Auswirkung von HCV-Aminosäurepolymorphismen zu Studienbeginn auf das Therapieansprechen
Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen zu Studienbeginn vorliegenden Polymorphismen und dem Ergebnis der Behandlung sowie zur Charakterisierung von Substitutionen nach virologischem Versagen wurden die gepoolten Daten von nicht vorbehandelten und mit (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten, die in klinischen Phase-2- und -3-Studien mit Maviret behandelt wurden, ausgewertet. Zu Studienbeginn vorliegende Polymorphismen gegenüber einer subtypenspezifischen Referenzsequenz an den Aminosäurepositionen 155, 156 und 168 in NS3 sowie 24, 28, 30, 31, 58, 92 und 93 in NS5A wurden bei einer Nachweisgrenze von 15% mittels Next-Generation-Sequenzierung untersucht. Zu Studienbeginn vorliegende NS3-Polymorphismen wurden bei 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) und 2,9% (1/34) der mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 infizierten Patienten nachgewiesen. Zu Studienbeginn vorliegende NS5A-Polymorphismen wurden bei 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) und 54,1% (20/37) der mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 infizierten Patienten nachgewiesen.
Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6: Zu Studienbeginn vorliegende Polymorphismen bei Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 hatten keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis.
Genotyp 3: NS3-Polymorphismen zu Studienbeginn hatten bei den 313 mit Genotyp 3 infizierten Patienten keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis. Alle Patienten (100%, 15/15) mit Y93H in NS5A zu Studienbeginn erzielten eine SVR12. Von den Patienten, die das empfohlene Regime erhielten, erreichten 77% (17/22) mit A30K in NS5A zu Studienbeginn eine SVR12. Die Gesamtprävalenz von A30K und von Y93H zu Therapiebeginn entsprach 7,0% bzw. 4,8%. Die Bestimmung des Einflusses von Baseline-Polymorphismen in NS5A war bei therapienaiven Studienteilnehmern mit Zirrhose und vorbehandelten Studienteilnehmern aufgrund der geringen Prävalenz von A30K (3,0%, 4/132) und Y93H (3,8%, 5/132) limitiert.
Kreuzresistenz
In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass die Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir in der Mehrzahl der resistenzassoziierten NS5A-Substitutionen an den Aminosäurepositionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93, die zu einer Resistenz gegen Ombitasvir, Daclatasvir, Ledipasvir, Elbasvir oder Velpatasvir führen, nicht beeinträchtigt war. Glecaprevir war gegen resistenzassoziierte Substitutionen in NS5A uneingeschränkt wirksam, während Pibrentasvir gegen resistenzassoziierte NS3-Substitutionen voll wirksam war. Sowohl Glecaprevir als auch Pibrentasvir waren gegen Substitutionen, die zu einer Resistenz gegenüber nukleosidischen und nicht-nukleosidischen NS5B-Inhibitoren führen, voll wirksam.
Klinische Wirksamkeit
In Tabelle 7 sind die mit Maviret bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 durchgeführten klinischen Studien zusammenfassend aufgeführt.
Tabelle 7: Klinische Studien mit Maviret bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6

TN=treatment naïve (nicht vorbehandelt), TE=treatment experienced (vorbehandelt, einschliesslich vorheriger Behandlung mit pegIFN [oder IFN] und/oder RBV und/oder Sofosbuvir), PI=Proteaseinhibitor, CKD=chronic kidney disease (chronische Nierenerkrankung)
a VOYAGE-1 und VOYAGE-2 waren in Asien regional durchgeführte Studien
Während der klinischen Studien wurden die HCV-RNA-Werte im Serum unter Verwendung des HCV-Tests COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman von Roche (Version 2.0) mit einer unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) von 15 IE/ml gemessen (ausser in der Studie SURVEYOR-2, in welcher der Echtzeit-Reverse-Transkriptase-PCR(RT-PCR)-Assay COBAS TaqMan V. 2.0 mit einer LLOQ von 25 IE/ml verwendet wurde). Der primäre Endpunkt zur Ermittlung der HCV-Heilungsrate war in allen Studien das nachhaltige virologische Ansprechen (SVR12), das als HCV-RNA-Wert unterhalb der LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende definiert war.
Klinische Studien bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit oder ohne Zirrhose
Das mediane Alter der behandelten 2496 Patienten mit kompensierter Lebererkrankung, (mit oder ohne Zirrhose), die zuvor keine Behandlung erhielten oder mit einer Kombination aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren, betrug 54 Jahre (Bereich: 19 bis 88); davon waren 76,2% nicht vorbehandelt, 23,8% waren mit einer Kombination aus Sofosbuvir, Ribavirin und/oder (Peg)Interferon vorbehandelt; 47,4% waren vom HCV-Genotyp 1; 17,0% vom HCV-Genotyp 2; 24,9% vom HCV-Genotyp 3; 7,5% vom HCV-Genotyp 4; 3,2% vom HCV-Genotyp 5–6; 14,8% waren ≥65 Jahre; 57,3% waren männlich; 6,7% waren schwarz; 24,5% litten unter Zirrhose; 4,2% hatten eine schwere Nierenfunktionsstörung oder Niereninsuffizienz im Endstadium; 21,0% hatten einen Körpermasseindex von mindestens 30 kg pro m2; der mediane HCV-RNA-Spiegel zu Studienbeginn lag bei 6,2 log10 IE/ml und 7,5% waren HIV-1 koinfiziert.
Patienten mit Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6
Die Wirksamkeit von Maviret bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6, die entweder nicht oder mit einer Kombination aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren, wurde in acht Studien von 8- oder 12-wöchiger Dauer nachgewiesen: ENDURANCE-1, ENDURANCE-2, ENDURANCE-4, SURVEYOR-2 (Teil 4), EXPEDITION-1, EXPEDITION-2, EXPEDITION-4 und EXPEDITION-8.
ENDURANCE-1 war eine randomisierte (1:1) offene Studie zum Vergleich der Wirksamkeit einer 8-wöchigen gegenüber einer 12-wöchigen Behandlung mit Maviret bei nicht-zirrhotischen Patienten mit Genotyp-1-Infektion, bei denen entweder eine Monoinfektion mit HCV oder eine Koinfektion mit HCV/HIV-1 vorlag. ENDURANCE-2 war eine randomisierte (2:1), placebokontrollierte Studie zum Vergleich der Sicherheit von Maviret während 12 Wochen gegenüber Placebo während 12 Wochen bei nicht-zirrhotischen Patienten mit Genotyp-2-Infektion.
ENDURANCE-4 war eine einarmige, offene Studie bei nicht-zirrhotischen Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 4, 5 oder 6. SURVEYOR-2 (Teil 4) war eine einarmige, offene Studie bei nicht-zirrhotischen Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 2, 4 oder 6, die 8 Wochen behandelt wurden. EXPEDITION-1 war eine einarmige, offene Studie bei nicht vorbehandelten oder mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten mit kompensierter Zirrhose und einer Infektion vom Genotyp 1, 2, 4 oder 6, welche Maviret während 12 Wochen erhielten. EXPEDITION-8 war eine einarmige, offene Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit kompensierter Zirrhose mit einer Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, welche Maviret während 8 Wochen erhielten. EXPEDITION-2 war eine offene Studie bei Genotyp 1-6/HIV koinfizierten Patienten. Patienten ohne Zirrhose erhielten Maviret während 8 Wochen und Patienten mit Zirrhose während 12 Wochen. EXPEDITION-4 war eine einarmige, offene Studie bei mit Genotyp 1–6 infizierten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 4 und 5.
Tabelle 8: ENDURANCE-1a, SURVEYOR-2 und EXPEDITION-1, -2a, -4 und -8: SVR12 bei nicht vorbehandelten und mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten mit Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6, die während der empfohlenen Dauer behandelt wurden

a Darunter insgesamt 132 mit HIV-1 koinfizierte Patienten der Studien ENDURANCE-1 oder EXPEDITION-2, welche während der empfohlenen Dauer behandelt wurden.
b Rezidiv ist definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach Ansprechen am Ende der Behandlung bei Patienten, welche die Behandlung abgeschlossen hatten.
c Umfasst Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen, Patienten die der Nachbeobachtung verloren gingen (LFU) und Patienten, die aus der Studie ausschieden.
Von den in die Studie EXPEDITION-4 aufgenommenen Patienten mit Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6 und Nierenerkrankung im Endstadium erreichten 97,8% (91/93) eine SVR12, und es gab kein virologisches Versagen.
Patienten mit Genotyp 5 oder 6 Infektion
ENDURANCE-5,6 war eine offene Studie mit 84 mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten oder nicht vorbehandelten HCV Patienten, welche mit Genotyp 5 (n=23) oder mit Genotyp 6 (n=61) infiziert waren. Patienten ohne Zirrhose erhielten Maviret währen 8 Wochen und Patienten mit kompensierter Zirrhose wurden während 12 Wochen mit Maviret behandelt.
Von den 84 behandelten Patienten lag das mediane Alter bei 59 Jahren (Bereich: 24 bis 79); 27% waren vom Genotyp 5, 73% waren vom Genotyp 6; 30% waren weiss, 68% waren von asiatischem Ursprung; 90% waren nicht vorbehandelt; 11% hatten eine kompensierte Zirrhose.
Die SVR12 Gesamtrate lag bei 97,6% (82/84). Bei Genotyp 5 infizierten Patienten lag die SVR12 Rate bei 95,7% (22/23) und bei mit Genotyp 6 infizierten Patienten bei 98,4% (60/61). Ein nicht vorbehandelter mit Genotyp 5 infizierter Patient ohne Zirrhose entwickelte ein Rezidiv und bei einem nicht vorbehandelten mit Genotyp 6 infizierten Patienten mit kompensierter Zirrhose kam es zu einem virologischen Versagen.
Patienten mit Genotyp-3-Infektion
Die Wirksamkeit von Maviret bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 3 wurde in den klinischen Studien ENDURANCE-3 (nicht vorbehandelte Patienten ohne Zirrhose), EXPEDITION-8 (nicht vorbehandelte Patienten mit kompensierter Zirrhose) und in der klinischen Studie SURVEYOR-2 Teil 3 (Patienten mit und ohne Zirrhose und/oder Vorbehandlung) nachgewiesen.
ENDURANCE-3 war eine teilweise randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 3. Die Patienten wurden randomisiert (2:1) einer Behandlung mit Maviret während 12 Wochen oder mit der Kombination aus Sofosbuvir und Daclatasvir während 12 Wochen zugeordnet; in einem anschliessenden dritten (nicht randomisierten) Arm erfolgte eine Behandlung mit Maviret während 8 Wochen. EXPEDITION-8 war eine einarmige, offene Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit kompensierter Zirrhose und Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, welche Maviret während 8 Wochen erhielten. SURVEYOR-2 Teil 3 war eine offene Studie, welche die Wirksamkeit von Maviret bei mit PRS vorbehandelten, mit Genotyp 3 infizierten Patienten ohne Zirrhose und mit kompensierter Zirrhose während 16 Wochen untersuchte. Von den vorbehandelten Patienten hatten 46% (42/91) auf eine vorherige Therapie, die Sofosbuvir enthielt, nicht angesprochen.
Tabelle 9: ENDURANCE-3: SVR12 bei nicht vorbehandelten Patienten ohne Zirrhose mit Infektion vom Genotyp 3

a Rezidiv ist definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach Ansprechen am Ende der Behandlung bei Patienten, welche die Behandlung abgeschlossen hatten.
b Umfasst Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen, Patienten die der Nachbeobachtung verloren gingen (LFU) und Patienten mit freiwilligem Ausscheiden aus der Studie.
In einer gepoolten Analyse mit therapienaiven Studienteilnehmern ohne Zirrhose (die Daten der Phase II und III einschloss) war die SVR12 für Patienten mit einem HCV-RNA-Spiegel zu Studienbeginn von <1 000 000 IE/ml 97,6% (80/82) und 97,4% (111/114) und für Patienten mit einem HCV-RNA-Spiegel zu Studienbeginn von ≥1 000 000 IE/ml 93,3% (97/104) und 93,8% (137/146) in Patienten, die 8 bzw. 12 Wochen behandelt wurden. Die SVR12 für Patienten mit Fibrosegrad F0-F2 war 96,7% (148/153) und 95,3% (223/234) und für Patienten mit Fibrosegrad F3 87,9% (29/33) und 96,2% (25/26) in Patienten, die 8 bzw. 12 Wochen behandelt wurden.
In einer gepoolten Analyse mit therapienaiven Studienteilnehmern ohne Zirrhose (die Daten der Phase II und III einschloss) wurde die SVR12 hinsichtlich des Vorliegens von A30K zu Therapiebeginn beurteilt. Bei Studienteilnehmern mit A30K, die über 8 Wochen behandelt wurden, wurde im Vergleich zu denen, die 12 Wochen behandelt wurden, eine numerisch niedrigere SVR12-Rate erreicht [78% (14/18) vs. 93% (13/14)].
Tabelle 10: SURVEYOR-2 Teil 3 und EXPEDITION-8: SVR12 bei nicht vorbehandelten Patienten mit oder ohne Zirrhose mit Infektion vom Genotyp 3, die während der empfohlenen Dauer behandelt wurden

a Rezidiv ist definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach Ansprechen am Ende der Behandlung bei Patienten, welche die Behandlung abgeschlossen hatten.
b Umfasst Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen, Patienten die der Nachbeobachtung verloren gingen (LFU) und Patienten, die aus der Studie ausschieden.
Von den in die Studie EXPEDITION-4 aufgenommenen Patienten mit Infektion vom Genotyp 3 und Nierenerkrankung im Endstadium erreichten 100% (11/11) eine SVR12.
Von den in die Studie EXPEDITION-2 aufgenommenen Patienten mit Infektion vom Genotyp 3 und mit HIV-1/HCV Koinfektion erreichten 92,3% (24/26) eine SVR12. Bei einem Patienten fehlten die SVR12 Daten; der andere Patient war nicht vorbehandelt, hatte eine kompensierte Zirrhose und erlitt einen virologischen Durchbruch während der Behandlung.
Patienten mit Genotyp 3b Infektion
Genotyp 3b ist ein Subtyp, welcher in einer relativ geringen Anzahl von HCV infizierten Patienten in China und in wenigen Ländern in Süd- und Südostasien nachgewiesen wurde.
Die Studien VOYAGE-1 und VOYAGE-2 wurden in China, Singapur und Südkorea bei nicht vorbehandelten oder mit einer Kombination aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir (TE-PRS) vorbehandelten mit HCV Genotyp 1-6 infizierten Patienten ohne Zirrhose (VOYAGE-1) oder mit kompensierter Zirrhose (VOYAGE-2) durchgeführt. Alle Patienten ohne oder mit kompensierter Zirrhose erhielten Maviret während 8 oder 12 Wochen mit Ausnahme der vorbehandelten GT3 (TE-PRS) Patienten, welche während 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden. Die SVR12 Gesamtrate in diesen beiden Studien war konsistent mit den SVR12 Raten, welche in den Maviret Zulassungsstudien gezeigt wurden; jedoch wurde unter den GT3b Patienten ohne Zirrhose eine numerisch geringere SVR12 Rate von 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) bei nicht vorbehandelten Patienten und 50% (2/4 bei vorbehandelten (TE-PRS) Patienten] beobachtet verglichen mit den GT3a Patienten ohne Zirrhose (92,9% (13/14)). Drei nicht vorbehandelte GT3b Patienten entwickelten ein Rezidiv und bei 2 vorbehandelte (TE-PRS) GT3b Patienten kam es zu einem virologischen Versagen während der Behandlung. Unter den Patienten mit kompensierter Zirrhose lag die SVR12 Gesamtrate für die GT3b infizierten Patienten bei 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) bei nicht vorbehandelten Patienten und 100% (1/1) bei vobehandelten (TE-PRS) Patienten] und für die GT3a Patienten bei 100% (6/6). Ein nicht vorbehandelter GT3b Patient entwickelte ein Rezidiv.
SVR12-Gesamtrate aus klinischen Studien in nicht vorbehandelten oder vorbehandelten Patienten mit oder ohne Zirrhose
Bei allen Patienten, unabhängig von Nierenfunktion, Zirrhosestatus oder Vorhandensein einer HIV-1 Koinfektion, welche nicht vorbehandelt (TN) oder mit einer Kombination aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt (TE-PRS) waren und während der empfohlenen Dauer mit Maviret behandelt wurden, lag die SVR12-Gesamtrate bei 97,6% (1278/1310), bei 0,2% (3/1310) kam es während der Behandlung zu einem virologisches Versagen und 0,9% (11/1289) entwickelten ein Rezidiv nach Abschluss der Behandlung.
Bei TN Patienten ohne Zirrhose, die während der empfohlenen 8 Wochen mit Maviret behandelt wurden, lag die SVR12 Rate bei 97,6% (647/663), bei 0,2% (1/663) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen und 0,8% (5/653) entwickelten ein Rezidiv nach Abschluss der Behandlung.
Bei TE-PRS Patienten ohne Zirrhose, die während der empfohlenen Dauer mit Maviret behandelt wurden, lag die SVR12 Rate bei 98,1% (203/207), bei 0,5% (1/207) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen und 1,5% (3/206) entwickelten ein Rezidiv nach Abschluss der Behandlung.
Bei TN oder TE-PRS Patienten mit kompensierter Zirrhose, die während der empfohlenen Dauer mit Maviret behandelt wurden, lag die SVR12 Rate bei 97,3% (428/440) (davon erreichten 97,7% (335/343) der TN Patienten eine SVR12), bei 0,2% (1/440) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen und 0,7% (3/430) entwickelten ein Rezidiv nach Abschluss der Behandlung.
Eine HIV-1 Koinfektion hatte keinen Einfluss auf die Wirksamkeit. In einer Studie betreffend der HIV-1 Koinfektion (EXPEDITION-2), lag die SVR12-Gesamtrate bei HCV/HIV-1 koinfizierten Patienten bei 98% (150/153). Bei den HCV/HIV-1 koinfizierten Patienten der beiden Studien ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2, welche entweder TN oder TE-PRS waren und während der empfohlenen Dauer behandelt wurden, lag die SVR12-Gesamtrate bei 98,2% (165/168). Bei einem Patienten in der EXPEDITION-2 Studie (nicht vorbehandelt, kompensierte Zirrhose) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen und kein Patient erlitt ein Rezidiv.
Klinische Studie bei Patienten nach einer Leber- oder Nierentransplantation
MAGELLAN-2 war eine einarmige, offene Studie bei 100 Patienten ohne Zirrhose mit einem HCV-Rezidiv nach einer Leber- oder Nierentransplantation, die während 12 Wochen mit Maviret behandelt wurden. In die Studie konnten Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6-Infektion eingeschlossen werden. Es wurden entweder nicht vorbehandelte oder mit Kombinationen aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelte Patienten eingeschlossen. Eine Ausnahme bildeten die Genotyp 3 infizierten Patienten, welche alle nicht vorbehandelt waren.
Das mediane Alter der 100 Patienten lag bei 60 Jahren (Range: 39 bis 78); 57% waren vom HCV-Genotyp 1, 13% vom HCV-Genotyp 2, 24% vom HCV-Genotyp 3, 4% vom HCV-Genotyp 4, 2% vom HCV-Genotyp 6; 75% waren männlich; 8% waren schwarz; 80% der Patienten hatten ein Lebertransplantat und 20% ein Nierentransplantat erhalten. Für die gleichzeitige Einnahme wurden folgende Immunsuppressiva erlaubt: Ciclosporin ≤100 mg, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Azathioprin, Mycophenolsäure, Prednison und Prednisolon.
Die SVR12 Gesamtrate lag bei den Transplantatempfängern bei 98,0% (98/100). Es kam zu einem Rezidiv und keinem virologischen Versagen.
Ältere Patienten
Klinische Studien mit Maviret umfassten 328 Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren (13,8% der gesamten Patientenpopulation). Die bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren beobachteten Ansprechraten waren in allen Behandlungsgruppen vergleichbar mit jenen bei Patienten im Alter von <65 Jahren.
Personen, welche Drogen injizieren (PWID: People Who Inject Drugs) oder Personen mit einer Opioidkonsumstörung und einer mit Medikamenten unterstützten Behandlung (OST: Opioid Substitution Treatment)
In klinischen Studien war die Wirksamkeit von Maviret in Patienten, die sich selbst als momentane/kürzliche PWID identifizierten, ähnlich wie in ehemaligen PWID oder in Patienten, die angaben keine injizierten Drogen konsumiert zu haben. Die Wirksamkeit von Maviret in Patienten, die angaben gleichzeitig unter einer OST für eine Opioidkonsumstörung zu stehen, war ebenfalls ähnlich wie in Patienten, die keine gleichzeitige OST angaben.
Klinische Studie in jugendlichen Patienten
DORA (Teil 1) war eine offene Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Jugendlichen von 12 bis <18 Jahren, welche während 8, 12 oder 16 Wochen behandelt wurden.
47 Patienten waren in der DORA (Teil 1) Studie eingeschlossen. Das mediane Alter lag bei 14 Jahren (Bereich: 12 – 17); 79% waren vom HCV Genotyp 1, 6% waren vom HCV Genotyp 2, 9% waren vom HCV Genotyp 3, 6% waren vom HCV Genotyp 4, keiner der Patienten war vom HCV Genotyp 5 und 6; 55% waren weiblich; 11% waren schwarz; 77% waren nicht vorbehandelt mit einer HCV Therapie; 23% waren mit Interferon vorbehandelt; 4% hatten eine HIV Koinfektion; keiner der Patienten hatte eine Zirrhose; das Durchschnittsgewicht lag bei 59 kg (Bereich: 32 bis 109 kg).
Die SVR12-Gesamtrate lag bei 100% (47/47). Kein Patient erlitt ein virologisches Versagen.
Dauer des anhaltenden virologischen Ansprechens
In einer langfristig angelegten Nachbeobachtungsstudie (M13-576) hatten 99,5 % (374/376) der erwachsenen Patienten, welche SVR12 in einer vorherigen klinischen Studie mit Maviret erreicht hatten, einen stabilen SVR bis zur letzten Nachbeobachtungsvisite (die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 35,5 Monaten). Dies umfasst alle 87 Patienten, welche mit Maviret während 8 Wochen behandelt worden waren. Unter den 2 Patienten, welche den SVR nicht halten konnten, war ein Patient, welcher durch eine kontaminierte Nadel oder den Gebrauch von intravenösen Drogen infiziert wurde und 390 Tage nach einer 12-Wochen Maviret Therapie ein Rezidiv erlitt. Der andere Patient wurde mit einem anderen HCV Genotyp 191 Tage nach einer 16-Wochen Behandlung mit Maviret re-infiziert.
Übereinstimmung von SVR4 und SVR12
Die Übereinstimmung von SVR4 (definiert als HCV-RNA unterhalb der LLOQ 4 Wochen nach Behandlungsende) und SVR12 bei Erwachsenen und Jugendlichen nach einer Behandlung mit Maviret zeigt für die Nutzung von SVR4 als Vorhersage für SVR12 einen positiven Vorhersagewert von 99,8% und einen negativen Vorhersagewert von 100%.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach Verabreichung von Glecaprevir und Pibrentasvir als Einzeldosis bei gesunden Probanden wurden Spitzen-Plasmakonzentration jeweils 5,0 Stunden (Glecaprevir und Pibrentasvir) nach der Dosierung beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde nicht untersucht.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Nach der Verabreichung von Maviret als 300 mg/ 120 mg Einzeldosis zu Mahlzeiten mit mittlerem oder hohem Fettgehalt waren die AUC Werte für Glecaprevir 83-163% höher und für Pibrentasvir 40-53% höher, verglichen zur Nüchterngabe.
Bei pivotalen Studien der Phase-2 und -3 wurden Glecaprevir und Pibrentasvir mit Nahrung verabreicht, wobei Fett- und Kaloriengehalt unerheblich waren.
Distribution
Glecaprevir und Pibrentasvir sind stark an Plasmaproteine gebunden (97,5% bzw. >99,9%). Ex vivo war das Blut-Plasma-Verhältnis 0,57 (Glecaprevir) und 0,62 (Pibrentasvir). Glecaprevir und Pibrentasvir erreichten bei gemeinsamer Verabreichung ein Fliessgleichgewicht (Steady State) innerhalb von 5 bis 6 Tagen. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten nach täglicher Verabreichung von Maviret 300 mg/ 120 mg an Patienten eine begrenzte Akkumulation (≤21% AUC Erhöhung) von Glecaprevir oder Pibrentasvir.
Metabolismus
Im Plasma wurde ausschliesslich unverändertes Glecaprevir und Pibrentasvir gefunden; 41,7% der Dosis wurde in Form eines durch die Darmbakterien gebildeten Metaboliten ausgeschieden. Zusätzlich wurden mehrere oxidative Metaboliten von Glecaprevir und deren Nebenprodukte (26% der Dosis) in den Fäzes wiedergefunden. Der Metabolismus geschieht wahrscheinlich hauptsächlich über CYP3A und zu einem kleineren Anteil über CYP2D6, CYP2C8 und CYP2C9. Pibrentasvir wurde nicht metabolisiert.
Elimination
Glecaprevir und Pibrentasvir werden primär durch den biliär-fäkalen Weg eliminiert. Bei gemeinsamer Verabreichung an gesunden Probanden wurden mittlere Halbwertszeiten von 6 Stunden (Glecaprevir) und 13 Stunden (Pibrentasvir) beobachtet. Nach einer Einzeldosis von 14C-Glecaprevir wurden 92,1% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und 0,7% im Urin wiedergefunden. Nach einer Einzeldosis von 14C-Pibrentasvir wurden 96,6% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und keine im Urin wiedergefunden. Unverändertes Glecaprevir machten 22,6% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes aus. Pibrentasvir wurde ausschliesslich als unveränderte Substanz in den Fäzes gefunden.
Die geometrischen Mittel der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Glecaprevir und Pibrentasvir bei HCV-infizierten Patienten sind gemäss der populationspharmakokinetischen Analysen in Tabelle 11 angegeben.
Tabelle 11: Pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Glecaprevir und Pibrentasvir nach Gabe von Maviret bei nicht-zirrhotischen HCV-infizierten Patienten

a Geometrisches Mittel (% KV) von individuell geschätzten Cmax- und AUC24,ss-Werten
Wie aus der Tabelle ersichtlich, zeichnen sich die pharmakokinetischen Parameter für Glecaprevir durch eine beträchtliche interindividuelle Variabilität aus. Im Vergleich zu gesunden Probanden (N=230) war die Cmax von Glecaprevir bei HCV-infizierten Patienten ohne Zirrhose um 51% niedriger, während die AUC24,ss ähnlich gross war (Unterschied von 10%); die Cmax und AUC24,ss von Pibrentasvir waren um 63% bzw. 34% niedriger.
Linearität/Nichtlinearität
Der Glecaprevir AUC-Wert nahm bei allen untersuchten Dosierungen in einer mehr als dosis-proportionalen Weise zu (bei 1200 mg QD war die Exposition 516-fach höher als bei 200 mg QD). Bis zu einer Dosierung von 120 mg nahm auch der Pibrentasvir AUC-Wert in einer mehr als dosis-proportionalen Weise zu (bei 120 mg QD war die Exposition 10-fach höher als bei 30 mg QD), zeigte jedoch lineare Pharmakokinetik bei Dosen von ≥120 mg.
Bei gemeinsamer Verabreichung mit Glecaprevir ist die Bioverfügbarkeit von Pibrentasvir dreimal so hoch wie bei alleiniger Gabe. Die Bioverfügbarkeit von Glecaprevir ist durch die gemeinsame Verabreichung mit Pibrentasvir weniger betroffen (1,2- bis 1,8-fache Erhöhung).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ethnische Zugehörigkeit
Eine Dosisanpassung von Maviret aufgrund von Rasse oder Ethnizität ist nicht erforderlich.
Geschlecht/Gewicht
Gemäss einer populationskinetischen Analyse war die Exposition von Glecaprevir um 39% und von Pibrentasvir um 37% höher bei Frauen als bei Männern. Eine Dosisanpassung von Maviret aufgrund von Geschlecht oder Gewicht ist nicht erforderlich.
Pädiatrie
Eine Dosisanpassung von Maviret bei Jugendlichen ab 12 Jahren ist nicht erforderlich. Die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir in Jugendlichen war vergleichbar mit jener in Erwachsenen der Phase 2/3 Studien. Die Pharmakokinetik von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung von Maviret bei älteren Patienten ist nicht erforderlich. Die populationspharmakokinetische Analyse bei HCV-infizierten Patienten zeigte, dass eine Zunahme des Alters von 55 Jahre auf 65 Jahre in Zusammenhang mit einer Erhöhung der Glecaprevir Exposition um 32% und der Pibrentasvir Exposition um 13% steht.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir war bei nicht mit HCV infizierten, nicht dialysierten Patienten mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder End-Stadium-Niereninsuffizienz im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um ≤56% grösser. Bei nicht mit HCV infizierten dialyseabhängigen Patienten war die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir mit und ohne Dialyse vergleichbar (Unterschied von ≤18%). In populationspharmakokinetischen Analysen bei HCV-infizierten Patienten wurde im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion eine um 86% grössere AUC für Glecaprevir und eine um 54% grössere AUC für Pibrentasvir bei dialysierten und nicht dialysierten Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium beobachtet.
Beeinträchtigung der Leberfunktion
In therapeutischer Dosierung war die AUC von Glecaprevir im Vergleich zu nicht HCV-infizierten Probanden mit normaler Leberfunktion bei Child-Pugh-A-Patienten um 33% höher, bei Child-Pugh-B-Patienten um 100% höher und bei Child-Pugh-C-Patienten um das 11-Fache erhöht. Die AUC von Pibrentasvir war bei Child-Pugh-A-Patienten vergleichbar gross, bei Child-Pugh-B-Patienten um 26% grösser und bei Child-Pugh-C-Patienten um 114% grösser.
In der populationspharmakokinetische Analyse war die Exposition von Glecaprevir nach Verabreichung von Maviret bei HCV-infizierten Patienten mit kompensierter Zirrhose ungefähr doppelt so hoch und die Exposition von Pibrentasvir vergleichbar mit jener bei nicht-zirrhotischen HCV-infizierten Patienten.

Präklinische Daten

Glecaprevir und Pibrentasvir zeigten in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese, zur Chromosomenaberration bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie in In-vivo-Mikronukleustests an Nagern keine genotoxischen Eigenschaften. Es wurden keine Untersuchungen zur Karzinogenität von Glecaprevir und Pibrentasvir durchgeführt.
Bei Nagern wurden bis zur höchsten getesteten Dosis keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die Fertilität bei weiblichen oder männlichen Tieren oder die frühe Embryonalentwicklung beobachtet. Die systemische Exposition (AUC) von Glecaprevir und Pibrentasvir war etwa 63- bzw. 102-mal höher als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis.
In tierexperimentellen Studien zu Reproduktionstoxizität wurden nach getrennter Verabreichung der einzelnen Bestandteile von Maviret während der Organogenese bei Expositionen von bis zum 53- und 0,07-Fachen (Ratten bzw. Kaninchen; Glecaprevir) oder 51- und 1,5-Fachen (Mäuse bzw. Kaninchen; Pibrentasvir) der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von Maviret keine nachteiligen Wirkungen auf die Entwicklung beobachtet. Aufgrund der mütterlichen Toxizität (Anorexie, geringeres Körpergewicht und geringere Gewichtszunahme) konnte Glecaprevir bei Kaninchen nicht bei klinischer Exposition untersucht werden. In Studien zur peri-/postnatalen Entwicklung bei Nagern, in denen die maternale systemische Exposition (AUC) von Glecaprevir und Pibrentasvir ungefähr 47- bzw. 74-mal der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis entsprach, zeigte keine der Substanzen eine Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

66472 (Swissmedic).

Packungen

Maviret, 84 Filmtabletten (A).
Maviret-Tabletten sind in Blisterpackungen aus PVC/PE/PCTFE-Aluminium erhältlich. Es sind Schachteln mit Wochenrationen zu je 21 Filmtabletten in Monatspackungen mit 84 Filmtabletten (4× 21 Tabletten) erhältlich.

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6330 Cham.

Stand der Information

Januar 2024