Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
Sicherheitspharmakologie
Bei Ratten induzierte Brexpiprazol in hohen Dosen (ED50 = 20 mg/kg) eine Katalepsie (Tiermodell für das Risiko eines extrapyramidalen Syndroms [EPS]). Dies zeigt, dass Brexpiprazol unter klinischen Bedingungen ein geringes Potenzial zur Auslösung eines EPS aufweist.
Beim Hund und beim Affen wurden ein erniedrigter Blutdruck und eine Verlängerung des QT- und des QTc-Intervalls festgestellt. Die Wirkung auf den Blutdruck wurde auf eine Blockade der α1-Adrenorezeptoren in den peripheren Gefässen zurückgeführt, was mit dem pharmakologischen Profil von Brexpiprazol entspricht. Die QT- und die QTc-Verlängerung hängen möglicherweise mit der pharmakologisch vermittelten Senkung der Körpertemperatur zusammen; allerdings hemmte Brexpiprazol auch den Ionentransport durch den hERG-Kanal (mit einem IC50-Wert von 0,117 µM).
Die wichtigsten klinischen Zeichen zur Festlegung des NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect-Level, Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung) in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen wurden auf die pharmakologisch bedingte Aktivitätsminderung des Zentralnervensystem (Verminderung der Bewegungen, Tremor, Schläfrigkeit, geschlossene Augen, Hypothermie) zurückgeführt. Sonstige klinische Zeichen wie zum Beispiel bei der Ratte beobachtete klonische Krampfanfälle, Hyperaktivität und Aggressivität waren nur von kurzer Dauer.
Wie bei anderen Antipsychotika ist die therapeutische Breite, gemessen anhand der AUC bei Ratten und Affen sowie der Exposition des Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis von 4 mg/Tag, relativ gering (Männer/Frauen: 0,1/0,8 und 0,4/0,4 bei Ratten bzw. Affen).
Generell wurden die bei juvenilen Ratten und Hunden beobachteten Wirkungen nach der Gabe von Brexpiprazol auch bei erwachsenen Tieren festgestellt; es reagierten also nicht nur Jungtiere empfindlich auf Brexpiprazol.
Mutagenität
Das mutagene Potenzial von Brexpiprazol wurde im in-vitro Rückmutationstest an Bakterien, im in-vitro Vorwärts-Genmutationstest an Lymphomzellen der Maus, im in-vitro Chromosomen Aberrationstest mit Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO), im in-vivo Mikronukleus Test an Ratten sowie im unplanmässigen DNA-Synthese Test an Ratten untersucht. Bei in-vitro-Tests mit Säugetierzellen war Brexpiprazol mutagen und klastogen, aber nur in Dosen, die Zytotoxizität induzierten. In anderen Studien wurde keine Mutagenität oder Genotoxizität beobachtet. Aufgrund der Beweislage wird Brexpiprazol nicht als genotoxisches Risiko für den Menschen beurteilt.
Kanzerogenität
Das lebenslange karzinogene Potenzial von Brexpiprazol wurde in einer zwei-Jahres Studie an ICR Mäusen und Sprague-Dawley Ratten untersucht. Den Mäusen wurde Brexpiprazol während zwei Jahren oral verabreicht (Schlundsonde) in einer Dosierung von 0,75, 2 und 5 mg/kg/Tag (mit der 0,3-3,1-fachen (Männchen) und 0,2-1,1-fachen (Weibchen) Plasma AUC verglichen mit der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen oralen Dosis von 4 mg beim Menschen [MRHD]). Bei den männlichen Tieren nahm die Häufigkeit von Tumoren in keiner Dosisgruppe zu. Bei weiblichen Mäusen stieg die Häufigkeit von Adenokarzinomen der Brustdrüsen, von adenosquamösen Karzinomen sowie von pars-distalis Adenomen der Hypophyse. Den Ratten wurde Brexpiprazol während zwei Jahren oral verabreicht (Schlundsonde) in einer Dosierung von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag an männliche Ratten und von 3, 10 und 30 mg/kg/Tag an weibliche Ratten (mit Plasma AUC-Expositionen bis zu 1,0-fach (Männchen) und 4,4-fach (Weibchen) erhöht im Vergleich zur Exposition bei der 4 mg/Tag MRHD). Bei Ratten war Brexpiprazol nicht karzinogen.
Fertilitätsstörungen
Die Auswirkungen von Brexpiprazol auf die Fertilität wurden an weiblichen und männlichen Ratten untersucht. Brexpiprazol wurde weiblichen Ratten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen bis zur Empfängnis und Einnistung der Eizelle einmal täglich oral per Schlundsonde verabreicht in Dosen von 0; 0,3; 3 oder 30 mg/kg/Tag mit einer Exposition (Plasma-AUC) bis zum 4,1-fachen der klinischen Exposition bei Anwendung der MRHD). Bei 3 und 30 mg/kg/Tag wurden ein verlängerter Diöstrus und verringerte Fertilität beobachtet, wobei die Exposition (Plasma) um das ≥0,2-fache über der klinischen Exposition bei der MRHD lag. Bei 30 mg/kg/Tag (AUC-Exposition 4,1-fache höher als bei der klinischen Exposition mit MHRD) wurden eine geringfügige Verlängerung der Paarungsphase sowie eine signifikante Zunahme der Verluste vor Einnisten der Eizelle beobachtet. Der no observed adverse effect level für Brexpiprazol war 0,3 mg/kg/Tag (das 0,7-fache der oralen MRHD von 4 mg für einen 60 kg Patienten, berechnet anhand eines Vergleichs der Körperoberfläche).
An männliche Ratten wurde Brexpiprazol einmal täglich oral per Schlundsonde verabreicht in Dosierungen von 0, 3, 10 oder 100 mg/kg/Tag mit einer bis zu 11,6-fach erhöhten Exposition (Plasma AUC) verglichen mit der klinischen Exposition bei der MRHD. Nach 63 Tagen Verabreichung wurden die behandelten Männchen für maximal 14 Tage mit unbehandelten Weibchen zusammengebracht. Es wurden keine erkennbaren Unterschiede in der Paarungs-dauer oder den Fertilitätsindizes in irgendeiner der mit Brexpiprazol behandelten Gruppen festgestellt.
Entwicklungstoxizität und Laktation
In Studien zur Entwicklungstoxizität war Brexpiprazol nicht teratogen und hatte keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung. In diesen Studien erhielten trächtige Ratten und Kaninchen während der Phase der Organogenese Brexpiprazol in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag wobei die Exposition (Plasma AUC), 4,1-fach bzw. 5,9-fach über der klinischen Exposition bei MRHD betrugen).
In der Embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Kaninchen, mit einer zu materneller Toxizität führenden oralen Dosis (150 mg/kg/Tag, 16,5-fache AUC Exposition verglichen zur klinischen Exposition) wurden bei den Föten verringertes Körpergewicht, verzögerte Knochenbildung und gehäuftes Auftreten von Anomalien der Eingeweide und des Skeletts beobachtet.
Wurde Brexpiprazol an trächtige Ratten während der Periode von Organogenese bis zur Laktation verabreicht, erhöhte sich die Zahl der perinatalen Todesfälle der Jungen bei 30 mg/kg/Tag (4,1-fach erhörte Plasma AUC-Exposition verglichen zur klinischen Exposition bei der 4 mg MRHD); die No-Effect-Dosis lag bei 10 mg/kg/Tag (0,8-fache Exposition verglichen zur klinischen Exposition).
Wirkung auf das Serum-Prolaktin
Nach chronischer Verabreichung von Antipsychotika an Nager wurden proliferative und/oder neoplastische Veränderungen der Brustdrüsen und der Hypophyse beobachtet, welche wahrscheinlich durch Prolaktin vermittelt werden. Brexpiprazol zeigte sowohl bei Mäusen wie auch bei Ratten ein Potenzial zur Erhöhung der Serum Prolaktinspiegel. Die Relevanz dieser Daten zu Prolaktin vermittelten endokrinen Tumoren bei Nagern für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
Missbrauchspotenzial
Brexpiprazol zeigte weder ein Potenzial zur Erzeugung physischer Abhängigkeit bei Ratten noch eine verstärkende Wirkung bei Rhesusaffen. In einer Studie zum Medikamenten Missbrauchspotenzial bei Ratten, wurden keine Entzugserscheinungen, die eine physische Abhängigkeit nahelegen, nachgewiesen. Brexpiprazol wird kein Potenzial zur Erzeugung physischer Abhängigkeit zugeschrieben.