Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose
Klasseneffekt: Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose weisen unter einer Behandlung mit Antipsychotika ein höheres Sterberisiko auf als unter Placebo.
Die Analysen von 17 Placebo-kontrollierten Studien zu demenzbedingten Psychosen (modale Dauer von 10 Wochen), überwiegend mit Patienten unter atypischen Antipsychotika, zeigten bei den medikamentös behandelten Patienten ein 1,6–1,7fach erhöhtes Sterberisiko im Vergleich zu Patienten unter Placebo. Im Verlauf einer typischen kontrollierten 10-Wochen Studie betrug die Todesrate bei den medikamentös behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen zu 2,6% bei Patienten unter Placebo. Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz ist REXULTI nicht für die Behandlung einer Psychose, sondern nur für die Behandlung von Unruhe im Rahmen der Grunderkrankung zugelassen.
Suizidrisiko
Klasseneffekt: Psychotische Erkrankungen erhöhen das Risiko von Suizidversuchen. Hochrisikopatienten sollten während der medikamentösen Therapie eng überwacht und klinisch angemessen begleitet werden.
AAD-Patienten mit Anzeichen eines ernsthaften Suizidrisikos wurden im klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI nicht untersucht.
Zerebrovaskuläre Erkrankungen
Klasseneffekt: In Placebo-kontrollierten Studien mit Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose zeigte sich im Vergleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von unerwünschten zerebrovaskulären Ereignissen (Schlaganfälle und vorübergehende Durchblutungsstörungen) einschliesslich Todesfällen.
AAD-Patienten mit bereits bestehender ZNS-Pathologie einschließlich zerebrovaskulären Erkrankungen und gemischten Demenzformen waren vom klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI ausgeschlossen.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
AAD-Patienten mit klinisch signifikanten vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich unkontrolliertem Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz oder ischämischer Herzkrankheit) wurden im klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI nicht untersucht.
QT-Verlängerung
AAD-Patienten mit vorbestehendem QTcF ≥450 ms bei Männern und ≥470 ms bei Frauen und/oder einer Komedikation mit dem Potenzial, eine QT-Verlängerung zu induzieren, wurden im klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI nicht untersucht.
Orthostatische Hypotonie und Synkope
Orthostatische Hypotonie kann mit unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Benommenheit und Tachykardie einhergehen. Das höchste Risiko besteht im Allgemeinen zu Behandlungsbeginn und während einer Dosiserhöhung. Patienten mit erhöhtem Risiko für diese unerwünschten Wirkungen oder für das Auftreten von Komplikationen aufgrund von Hypotonie sind Patienten mit einer Dehydratation, einer Hypovolämie, unter antihypertensiver Therapie, mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Ischämie oder Überleitungsstörungen), mit zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte sowie Patienten mit erstmaliger Antipsychotika- Behandlung. Eine tiefere Anfangsdosierung und eine langsamere Titration sollte bei diesen Patienten in Betracht gezogen und die orthostatischen Vitalparameter überwacht werden.
Schizophrenie
In den Placebo-kontrollierten klinischen Kurzzeitstudien mit REXULTI bei Patienten mit Schizophrenie wurde folgende Inzidenz von unerwünschten, durch orthostatische Hypotonie bedingten Ereignissen unter REXULTI versus Placebo beobachtet: Schwindel (2,3% versus 1,4%), orthostatische Hypotonie (0,4% versus 0,2%) und Synkope (0,1% versus 0%).
Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz
AAD-Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Vorgeschichte wurden vom klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI ausgeschlossen.
In den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen REXULTI-Studien mit fixer oder flexibler Dosis bei Patienten mit AAD (Alter 51 bis 90 Jahre) war die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit orthostatischer Hypotonie bei den mit REXULTI behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar, einschliesslich Schwindelgefühl (3,2% vs. 3,4%), orthostatische Hypotonie (0,5% vs. 0,5%) und Synkope (0,2% vs. 0,8%).
Venöse Thromboembolie
Klasseneffekt: Unter Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) gemeldet worden. Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, zeigen oftmals erworbene Risikofaktoren für VTE. Mögliche Risikofaktoren für VTE sollten deshalb vor und während der Behandlung mit REXULTI gründlich abgeklärt und Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden.
AAD-Patienten mit VTE in der Vorgeschichte wurden im klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI nicht untersucht.
Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)
Das MNS ist ein potenziell tödlicher Symptomkomplex, der in Zusammenhang mit der Einnahme von Antipsychotika, einschliesslich Brexpiprazol, auftreten kann. Klinische Manifestationen eines MNS sind: sehr hohes Fieber, Muskelrigidität, veränderte Bewusstseinslage und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere Anzeichen können ein Anstieg der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Sollte ein Patient Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf ein MNS hinweisen, oder hohes Fieber unklarer Genese ohne weitere klinische Manifestationen von MNS zeigen, müssen alle Antipsychotika, einschliesslich REXULTI, abgesetzt werden. Benötigt ein Patient nach der Genesung von MNS eine Antipsychotika Behandlung, muss die mögliche Wiederaufnahme der medikamentösen Therapie sorgfältig geprüft werden. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden, da über Rezidive von NMS berichtet wurde.
AAD-Patienten mit NMS in der Vorgeschichte wurden im klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI nicht untersucht.
Krampfanfälle
Klasseneffekt: Wie andere Antipsychotika sollte REXULTI bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei Krankheitsbildern mit potenziell herabgesetzter Krampfschwelle mit Vorsicht angewendet werden. AAD-Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte und/oder der Einnahme antiepileptischer Medikamente wurden im klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI nicht untersucht.
Spätdyskinesien
Klasseneffekt: Unter einer Antipsychotika Behandlung kann sich ein Syndrom aus möglicherweise irreversiblen, unwillkürlichen, dyskinetischen Bewegungen entwickeln. Die höchste Prävalenz dieses Syndroms scheint bei älteren Patienten, vor allem bei älteren Frauen, zu liegen. Aufgrund von Prävalenzschätzungen kann allerdings zu Beginn einer Antipsychotika Behandlung nicht vorausgesagt werden, welche Patienten zur Entwicklung dieses Syndroms neigen.
Falls unter der Behandlung mit REXULTI Anzeichen und Symptome von Spätdyskinesien auftreten, muss eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden. Die Symptome können sich anschliessend vorübergehend noch verschlechtern oder selbst erst nach Absetzen der Behandlung auftreten.
Dystonie
Klasseneffekt: Während der ersten Tage der Behandlung können bei empfindlichen Personen Dystoniesymptome, lang anhaltende abnormale Kontraktionen von Muskelgruppen, auftreten. Zu den Dystoniesymptomen zählen Spasmen der Nackenmuskulatur, die sich manchmal zu einem Engegefühl der Kehle, Schluckbeschwerden, Kurzatmigkeit und/oder einer Protrusion der Zunge verstärken können. Obwohl diese Symptome bereits bei tiefen Dosen auftreten können, treten sie häufiger und mit grösserer Intensität bei antipsychotischen Medikamenten der ersten Generation mit hoher Potenz und in höheren Dosen auf. Bei männlichen und jüngeren Patienten wird ein erhöhtes Risiko für akute Dystonie beobachtet.
Impulskontrollstörungen
Bei Patienten unter Brexpiprazol wurden Fälle von Impulskontrollstörungen inklusive Spielsucht berichtet. Patienten mit Impulskontrollstörungen in der Anamnese weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko auf und müssen sorgfältig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass Symptome einer Impulskontroll-Störung bei allen Indikationen mit der zugrundeliegenden Erkrankung in Zusammenhang stehen können.
Andere ZNS-Erkrankungen als Alzheimer-Demenz (AD)
AAD-Patienten mit akutem Delirium oder einem Delirium innerhalb von 30 Tagen, einer Demenz oder anderen Gedächtnisstörungen, die nicht auf die Alzheimer-Krankheit zurückzuführen sind, waren vom klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI ausgeschlossen. REXULTI sollte nicht zur Behandlung akuter Verwirrtheitszustände und nicht zur Behandlung von Unruhe im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen als einer Alzheimer-Demenz angewendet werden (z.B. akutes Delir, Psychose, andere Arten von Demenz).
Hyperglykämie und Diabetes mellitus
Klasseneffekt: Bei Patienten unter Behandlung mit Antipsychotika wurde über Hyperglykämien berichtet, die in einigen Fällen sehr ausgeprägt war und mit einer Ketoazidose oder einem hyperosmolaren Koma oder Tod einherging.
Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie überwacht werden (wie etwa Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche). Patienten mit Diabetes mellitus oder Risikofaktoren für Diabetes mellitus (wie etwa Fettleibigkeit oder Diabetes in der Familiengeschichte) sollten regelmässig auf eine Verschlechterung des Glukosestoffwechsels kontrolliert werden. Bei Patienten mit erheblicher therapiebedingter Hyperglykämie sollte das Absetzen von REXULTI in Betracht gezogen werden.
AAD Patienten mit instabilem oder unkontrolliertem Diabetes mellitus wurden im klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI nicht untersucht.
Schizophrenie
In klinischen Studien mit REXULTI bei Patienten mit Schizophrenie (Studien 331-10-231 und 331-10-230 (siehe Klinische Wirksamkeit)) waren die Veränderungen des Nüchternglukosespiegels zwischen mit REXULTI und Placebo behandelten Probanden vergleichbar.
In der Langzeit-Erhaltungsstudie (Studie 331-10-232 (siehe Klinische Wirksamkeit)) waren die mittleren Veränderungen des Serumglukosespiegels vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch für die REXULTI-Gruppe (2,11 mg/dl) und die Placebo-Gruppe (−1,62 mg/dl) ebenfalls gering, und wurden nicht als klinisch relevant betrachtet.
In den langfristigen, offenen Studien betrug die mittlere Veränderung des Nüchtern-Serumglukosespiegels vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch 2,31 mg/dl (N = 1120).
Agitiertheit bei Alzheimer Demenz
In den 12-wöchigen placebokontrollierten Studien an Patienten (im Alter von 51 bis 90 Jahren) mit AAD war der Anteil der Patienten mit Verschiebungen des Nüchternglukosespiegels von normal (< 100 mg/dl) oder beeinträchtigt (≥100 und <126 mg/dl) zu hoch (≥126 mg/dl) bei mit REXULTI behandelten Patienten (14 %) und bei mit Placebo behandelten Patienten (14 %) ähnlich.
Von den Patienten (55 bis 90 Jahre alt) aus der 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie 331-14-213, die in eine 12-wöchige Verlängerungsstudie 331-201-00182 mit aktiver Behandlung übergingen, kam es bei 18 % der Patienten mit normalem oder beeinträchtigtem Nüchternglukoses-Ausgangswert zu einem Übergang zu einem erhöhten Nüchternglukosespiegel (>126 mg/dl).
Gewichtszunahme und Dyslipidämie
Klasseneffekt: Unter einer Behandlung mit Antipsychotika traten Stoffwechselveränderungen wie etwa eine Gewichtszunahme und eine Dyslipidämie auf. Atypische Antipsychotika können nachteilige Veränderungen des Lipidprofils verursachen. Vor oder kurz nach Beginn der antipsychotischen Medikation wird empfohlen, zu Beginn ein Fastenlipidprofil zu erstellen und während der Behandlung regelmäßig zu überwachen.
Bei längerer Dauer der Brexpiprazol-Behandlung wurde eine erhöhte Häufigkeit von Gewichtszunahmen beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichts wird zu Beginn und während der Behandlung empfohlen. (für Gewichtszunahme, siehe Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen).
Dyslipidämie
Schizophrenie
Bei Personen unter einer Behandlung mit atypischen Antipsychotika können unerwünschte Veränderungen der Lipide auftreten.
In den Studien 331-10-231 und 331-10-230 waren die Veränderungen des Nüchtern-Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und des HDL-Cholesterins vergleichbar bei Patienten unter REXULTI und unter Placebo. Tabelle 2 zeigt den Anteil der Patienten mit Veränderungen der Nüchtern-Triglyzeride.
Tabelle 2: Veränderung der Nüchtern-Triglyzeride in Studien 331-10-231 und 331-10-230

* Bezeichnet n/N, wobei N=Gesamtzahl der Patienten mit einer Baseline und mindestens einer Post-Baseline Messung; n=Zahl der Patienten mit einer Abweichung.
In Studie 331-10-232 wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in der Häufigkeit von potenziell klinisch relevanten Stoffwechselwerten festgestellt.
In den offenen Langzeitstudien betrug die mittlere Abweichung der Nüchtern-Triglyzeride vom Ausgangswert bis zur letzten Visite -2,14 mg/dl (N=1123).
Agitiertheit bei Alzheimer-Demenz
In den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit AAD (Alter 51 bis 90 Jahre) war die Häufigkeit von Veränderungen des Gesamtcholesterins (von normal < 200 mg/dl nach erhöht ≥240 mg/dl), des LDL-Cholesterins (von normal <100 mg/dl nach hoch ≥160 mg/dl) und des HDL-Cholesterins (von normal ≥40 mg/dl nach niedrig <40 mg/dl) vergleichbar zwischen den mit REXULTI (6,6 %, 6,1 %, 17,1 %) und den mit Placebo behandelten Patienten (9,4 %, 5,9 %, 13,7 %). Die Häufigkeit der Veränderung der Nüchterntriglyzeridspiegel vom normalen/grenzwertigen Bereich (< 200 mg/dl) in den stark erhöhten Bereich (≥500 mg/dl) waren vergleichbar zwischen den mit REXULTI (0.4%) und den mit Placebo behandelten Patienten mit AAD (0.3%).
Bei den Patienten (Alter 55 bis 90 Jahre), die von der 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie 331-14-213 in eine 12-wöchige Verlängerungsstudie 331-201-00182 mit aktiver Behandlung übertraten, zeigten 10% der Patienten unter REXULTI eine Verschiebung des Gesamtcholesterins (Nüchternwert) vom Normbereich (< 200 mg/dl bei der Ausgangsuntersuchung) in den erhöhten Bereich (≥240 mg/dl) und 14% der Patienten unter REXULTI eine Verschiebung des HDL-Cholesterins vom Normbereich (≥40 mg/dl bei der Ausgangsuntersuchung) in den niedrigen Bereich (< 40 mg/dl). 12% der Patienten zeigten eine Verschiebung von normalen Triglyzerid-Ausgangswerten (<150 mg/dl) in den erhöhten Bereich (200 bis < 500 mg/dl).
Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Klasseneffekt: Unter einer Behandlung mit Antipsychotika wurde von Leukopenie/Neutropenie berichtet. Für andere Wirkstoffe dieser Klasse wurden Agranulozytosen (einschliesslich Todesfälle) beobachtet.
Mögliche Risikofaktoren für eine Leukopenie/Neutropenie sind unter anderem vorbestehende erniedrigte Leukozytenwerte sowie eine medikamenteninduzierte Leukopenie/Neutropenie in der Anamnese. Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren sollte in den ersten Monaten der Therapie das vollständige Blutbild häufig kontrolliert werden. In Abwesenheit anderer ursächlicher Faktoren sollte REXULTI bei den ersten Anzeichen fallender Leukozytenzahlen abgesetzt werden.
Patienten mit Neutropenie sollten sorgfältig auf Fieber oder andere Symptome oder auf Anzeichen für Infektionen überwacht und bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (absoluter Neutrophilenwert < 1'000/mm3) sollte REXULTI abgesetzt und die Leukozytenwerte bis zur Genesung kontrolliert werden.
Thermoregulation
Klasseneffekt: Antipsychotika können die Fähigkeit des Körpers zur Senkung der Körperkerntemperatur beeinträchtigen. Bei Patienten, die dem Risiko einer Erhöhung der Körperkerntemperatur ausgesetzt sind (z.B. durch anstrengende körperliche Betätigung, extreme Hitze, Dehydratation oder gleichzeitige Behandlung mit anticholinergen Arzneimitteln) sollte REXULTI mit der entsprechenden Vorsicht verschrieben werden.
Dysphagie
Klasseneffekt: Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration wurden unter Antipsychotika Therapie beobachtet. REXULTI und andere Antipsychotika sollten bei Patienten mit einem Risiko für eine Aspirationspneumonie mit Vorsicht angewendet werden. REXULTI wurde bei Patienten mit Dysphagie, eingeschränkter oraler Aufnahme und/oder enteralen Ernährungssonden nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von REXULTI bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.
Ältere Menschen
Schizophrenie
Klinische Studien mit REXULTI umfassten eine begrenzte Zahl von Probanden ab 65 Jahren, um eine möglicherweise unterschiedliche Reaktion zu jüngeren Probanden zu ermitteln. Ältere Probanden (> 65 Jahre) zeigten eine vergleichbare systemische Brexpiprazol Exposition wie erwachsene Probanden (18–45 Jahre) (siehe Pharmakokinetik und Dosierung/Anwendung). Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose weisen unter Behandlung mit Antipsychotika ein höheres Sterberisiko auf als unter Placebo (siehe oben: Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose).
Agitierheit bei Alzheimer-Demenz
Die Gesamtzahl der Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, die in den in den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien zu AAD mit REXULTI behandelt wurden, betrug 556 (216 Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren, 273 Patienten im Alter von 75 bis 84 Jahren und 67 Patienten im Alter von 85 Jahren). In der offenen Verlängerungsstudie 331-201-00182 (NCT03594123) wurden 259 Patienten behandelt, darunter 100 Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren, 108 Patienten im Alter von 75 bis 84 Jahren und 22 Patienten im Alter von 85 Jahren oder älter.
In den 12-wöchigen kontrollierten klinischen Studien mit geriatrischen Patienten (65 Jahre und älter) zur Behandlung von AAD war die Häufigkeit von Stürzen (2%) und Schwindel (3%) bei mit fixer oder flexibler REXULTI-Dosis behandelten Patienten ähnlich wie bei mit Placebo behandelten Patienten (Stürze und Schwindel jeweils 3%).
Auffällige Labortestergebnisse
AAD-Patienten mit medizinisch signifikanten abnormalen Labortestergebnissen, wie z.B. erhöhte Kreatinphosphokinase-, Serumchemie-, Leber- und Schilddrüsenparameter, waren vom klinischen Entwicklungsprogramm REXULTI ausgeschlossen.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen muss die Dosierung angepasst werden (siehe Pharmakokinetik und Dosierung/Anwendung).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen muss die Dosierung angepasst werden (siehe Pharmakokinetik und Dosierung/Anwendung).
Laktose
REXULTI Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.