Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, und Kanzerogenität lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Intravenös (Infusionslösung)
Studien zur Toxizität bei i.v.-Bolus-Mehrfachdosierung mit Ratten und Hunden von einer Dauer von bis zu 26 Wochen offenbarten das ZNS (Sedierung, Hypoaktivitäten) und das Hämatopoetischen System (regenerative Anämie) als Zielorgan. Die Befunde waren vorübergehend bzw. reversibel nach einer Regenerationsperiode. Die Exposition mit Edaravone bei Tieren in Toxizitätsstudien war im Allgemeinen höher verglichen mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die RADICAVA in der empfohlenen Dosierung/Anwendung erhielten.
Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 2.8-fache für die AUC24h und das 32-fache für die C0 bei Ratten sowie das 66-fache für die AUC24h und das 277-fache für die C0 bei Hunden.
Neurotoxizität wurde nach 24-stündiger i.v.-Dauerinfusion bei Hunden und Affen beobachtet, hingegen nicht bei Ratten. Neurotoxikologische Befunde wurden bei Hunden, welche eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Edaravone aufweisen als Affen, nicht beobachtet, wenn Edaravone intermittierend verabreicht wurde (Bolusinjektion und 2-stündige kontinuierliche i.v.-Infusion), was der Art der Anwendung beim Menschen vergleichbar ist (60 mg/60 min i.v.-Verabreichung). In der 28-tägigen Studie an Hunden, denen Edaravone als 24-stündige i.v.-Dauerinfusion verabreicht wurde ‒ also eine Art der Anwendung, die sich von der bei ALS vorgesehenen klinischen Anwendung unterscheidet ‒ bestand für die AUC24h eine 12-fache und für die Css eine 0.6-fache Sicherheitsmarge.
Oral (Suspension zum Einnehmen)
Studien zur Toxizität bei oraler Mehrfachdosierung von einer Dauer von bis zu 26 Wochen bei Ratten und bis zu 39 Wochen bei Hunden wurden durchgeführt. Die Ergebnisse der Studien zur Toxizität bei oraler Mehrfachdosierung waren vergleichbar mit den Studien zur Toxizität der i.v.-Bolusgabe bei Ratten und Hunden sowie der i.v.-Infusionsgabe bei Hunden. Die Sicherheitsmargen betrugen etwa das 14-fache für die AUC24h und das 21-fache für die Cmax bei Ratten sowie das 13-fache für die AUC24h und das 10-fache für die Cmax bei Hunden. Neurotoxizität wurde nur in der Studie bei Hunden zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung über 39 Wochen beobachtet. Die Sicherheitsmargen für Neurotoxizität betrugen etwa das 13-fache für die AUC24h und das 10-fache für die Cmax.
Reproduktionstoxizität
Fertilität
Die intravenöse Verabreichung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg) vor und während der Paarung an männliche und weibliche Ratten bis zum 7. Gestationstag hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Allerdings wurde bei den höchsten untersuchten Dosen eine Unterbrechung des Östruszyklus und des Paarungsverhaltens beobachtet. Bei den niedrigeren Dosen (≤20 mg/kg/Tag 120 mg/m2), die etwa dem 2- bis 3-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis von 105 mg oder 60 mg auf Basis der Körperoberfläche entsprechen, wurde keine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion beobachtet.
Entwicklungstoxizität
In Tierstudien hat die Verabreichung von Edaravone an trächtigen Ratten und Kaninchen in klinisch relevanten Dosen zu einer Reproduktionstoxizität geführt. Die meisten dieser Wirkungen traten bei Dosen auf, die auch mit einer maternalen Toxizität verbunden waren.
Es wurden keine toxikokinetischen Analysen in den Studien zur Reproduktion durchgeführt; somit wurde die Sicherheitsmarge basierend auf der Körperoberfläche ermittelt.
Bei Ratten führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 30 oder 300 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese in allen Dosierungen zu einem verringerten Fetalgewicht. Das Gewicht der Jungtiere, die auf natürliche Weise geboren wurden, war bei der an das Muttertier verabreichten höchsten untersuchten Dosis reduziert. Auch maternale Toxizität wurde bei der mittleren und höchsten untersuchten Dosis beobachtet. Bei den Jungtieren wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Reproduktionsfunktion nachgewiesen. Es wurde keine Dosis ermittelt, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat. Die niedrige Dosis (3 mg/kg/Tag≈18 mg/m2) liegt unterhalb der beim Menschen empfohlenen Dosis auf Basis der Körperoberfläche.
Bei Kaninchen führte die intravenöse Gabe von Edaravone (0, 3, 20 oder 100 mg/kg/Tag) während des Zeitraums der Organogenese bei der höchsten untersuchten Dosis zu embryofetalem Tod, der mit maternaler Toxizität assoziiert war. Die höhere Dosis, bei der keine embryofetale Entwicklungstoxizität auftrat, beträgt ungefähr das 4- bis 6-fache der beim Menschen empfohlenen Dosis von 105 mg oder 60 mg auf Basis der Körperoberfläche (mg/m2).
Prä- und postnatale Entwicklung
Die Wirkung von Edaravone (0, 3, 20 oder 200 mg/kg/Tag) auf Jungtiere wurde durch intravenöse Injektion an Ratten zwischen dem 17. Gestationstag und Laktation in zwei Studien beurteilt. In der ersten Studie wurde bei der höchsten Dosis eine Mortalität der Jungtiere beobachtet und bei der mittleren und höchsten Dosis wurde eine erhöhte Aktivität beobachtet. In der zweiten Studie gab es bei der höchsten untersuchten Dosis eine Zunahme an Totgeburten, Mortalität bei Jungtieren und verzögerter körperlicher Entwicklung (Vaginalöffnung).
Die Reproduktionsfunktion der Jungtiere wurde in keiner der beiden Studien beeinflusst. Maternale Toxizität war in beiden Studien bei allen ausser der niedrigsten untersuchten Dosis zu beobachten. Die Dosis, bei der keine Entwicklungstoxizität auftritt (3 mg/kg/Tag≈18 mg/m2), ist geringer als die beim Menschen empfohlene Dosis auf Basis der Körperoberfläche.
Edaravone und seine Metaboliten werden in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden.