Zusammensetzung

Wirkstoffe
Stiripentolum.
Hilfsstoffe:
Diacomit 250 mg, Hartkapseln
Hilfsstoffe: Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Color.: Titanii dioxidum (E171), Erythrosinum (E127), Indigotinum (E132), Ferrum oxydatum nigrum (E172), Lacca (E904).
Diacomit 500 mg, Hartkapseln
Hilfsstoffe: Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas, Gelatinum, Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum nigrum (E172), Lacca (E904).
Diacomit 250 mg/500 mg, Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Hilfsstoffe: Glucosum liquidum dessicatum, Carmellosum natricum, Hydroxyethylcellulosum, Povidonum, Carboxymethylamylum natricum A, Antiox.: Butylhydroxianisolum (E 320), Color.: Titanii dioxidum (E171), Erythrosinum (E127), Arom.: Tutti Frutti (cum Sorbitolum, Vanillinum, Bergamottae aetheroleum et alia), Aspartamum (E951).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Diacomit ist indiziert als Zusatztherapie für die Anwendung zusammen mit Clobazam und Valproat bei refraktären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten mit schwerer myoklonischer Epilepsie im Kindesalter (SMEI, Dravet-Syndrom), deren Anfälle mit Clobazam und Valproat nicht angemessen kontrolliert werden können.

Dosierung/Anwendung

Diacomit sollte nur unter Überwachung eines mit der Diagnose und Behandlung der Epilepsie bei Kleinkindern und Kindern erfahrenen Pädiaters/Neuropädiaters angewendet werden.
Dosierung
Die Stiripentol-Dosis wird auf der Grundlage von mg/kg Körpergewicht berechnet.
Die tägliche Dosis kann in 2 oder 3 Teildosen eingenommen werden.
Zu Beginn der Zusatzbehandlung mit Stiripentol sollte die Dosis, welche zusammen mit Clobazam und Valproat verabreicht wird, schrittweise wie folgt erhöht werden:
20 mg/kg/Tag in der 1. Woche
30 mg/kg/Tag in der 2. Woche.
Die weitere Dosiserhöhung ist altersabhängig:
·Kinder unter 6 Jahren sollten in der dritten Woche weitere 20 mg/kg/Tag erhalten, womit die empfohlene Dosis von 50 mg/kg/Tag in drei Wochen erreicht wird.
·Kinder zwischen 6 und 12 Jahren sollten in der dritten und vierten Woche weitere 10 mg/kg/Tag erhalten, womit die empfohlene Dosis von 50 mg/kg/Tag in vier Wochen erreicht wird.
·Kinder und Jugendliche über 12 Jahren sollten wöchentlich weitere 5 mg/kg/Tag erhalten, bis die nach klinischer Einschätzung optimale Dosis erreicht ist.
Die empfohlene Dosis von 50 mg/kg/Tag basiert auf den verfügbaren Ergebnissen klinischer Studien und war die einzige Diacomit-Dosis, die in den Pivotalstudien untersucht wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Es liegen keine klinischen Studiendaten zur Unterstützung der klinischen Sicherheit von Stiripentol bei Anwendung in täglichen Dosen von mehr als 50 mg/kg/Tag vor.
Es liegen keine klinischen Studiendaten vor, die die Anwendung von Stiripentol als Monotherapie beim Dravet-Syndrom unterstützen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder unter 3 Jahren
Die klinische Pivotalbeurteilung von Diacomit erfolgte bei Kindern ab 3 Jahren mit SMEI. Die klinische Entscheidung der Anwendung von Diacomit bei Kindern mit SMEI unter 3 Jahren muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potenziellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen. In dieser jüngeren Patientengruppe sollte eine Zusatztherapie mit Diacomit nur dann begonnen werden, wenn die Diagnose der SMEI klinisch bestätigt ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Diacomit bei Kindern im Alter unter 12 Monaten vor. Bei diesen Kindern erfolgt die Anwendung von Diacomit unter engmaschiger Kontrolle durch den Arzt.
Patienten ≥ 18 Jahre
Für Erwachsene liegen keine langfristigen, in der Anzahl ausreichenden Daten vor, welche die Aufrechterhaltung der Wirkung in dieser Bevölkerungsgruppe bestätigen. Die Behandlung sollte so lange weitergeführt werden, wie sie wirksam bleibt.
Dosisanpassungen anderer in Kombination mit Stiripentol angewendeter Antiepileptika
Trotz des Fehlens umfassender pharmakologischer Daten über potenzielle Arzneimittelinteraktionen beruhen folgende Hinweise zu Änderungen der Dosen und Dosierungspläne der anderen, zusammen mit Stiripentol angewendeten Antiepileptika auf klinischen Erfahrungen.
- Clobazam
In den Pivotalstudien betrug die tägliche Dosis Clobazam zu Beginn der Anwendung von Stiripentol 0.5 mg/kg/Tag, die im Allgemeinen in zwei Teildosen pro Tag eingenommen wurde. Bei klinischen Anzeichen von unerwünschten Wirkungen oder einer Überdosierung von Clobazam (d.h. Benommenheit, Hypotonie und Reizbarkeit bei Kleinkindern) wurde diese tägliche Dosis jede Woche um 25 % reduziert. Ein ca. zwei- bis dreifacher Anstieg der Plasmakonzentration von Clobazam bzw. ein fünffacher Anstieg von Norclobazam wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von Stiripentol bei Kindern mit Dravet-Syndrom beobachtet.
- Valproat
Das Potenzial für metabolische Interaktionen zwischen Stiripentol und Valproat wird als geringfügig betrachtet, daher sollte keine Änderung der Valproat-Dosierung notwendig sein, wenn Stiripentol zusätzlich angewendet wird, es sei denn aus Gründen der klinischen Sicherheit. In den Pivotalstudien wurde bei unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen wie Appetitverlust und Gewichtsverlust die tägliche Dosis Valproat jede Woche um ca. 30 % reduziert.
Anormale Laborbefunde
Bei einem anormalen Blutbild oder einem anormalen Leberfunktionstest muss die klinische Entscheidung, ob die Anwendung fortgesetzt oder die Stiripentol-Dosis bei gleichzeitiger Dosisanpassung von Clobazam und Valproat angepasst wird, im Einzelfall unter Berücksichtigung des potenziellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Auswirkung der Darreichungsform
Das Pulver in Beuteln zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen weist eine geringfügig höhere Cmax als die Kapseln auf. Daher besteht zwischen den Darreichungsformen keine Bioäquivalenz. Bei einem erforderlichen Wechsel der Darreichungsform wird wegen möglicher Verträglichkeitsprobleme eine klinische Überwachung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion
Die Anwendung von Stiripentol wird bei Patienten mit beeinträchtigter Leber- und/oder Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Art der Anwendung
Die Kapsel ist unzerkaut mit einem Glas Wasser während der Mahlzeit einzunehmen.
Das Pulver ist in ein Glas Wasser zu geben und muss sofort nach der Zubereitung während der Mahlzeit eingenommen werden.
Stiripentol muss immer mit Nahrung eingenommen werden, da es sich in saurer Umgebung (z.B. in Anwesenheit von Magensäure in einem leeren Magen) schnell zersetzt.
Stiripentol darf nicht mit Milch oder Milchprodukten (Joghurt, Frischkäse, Käse usw.), kohlensäurehaltigen Getränken, Fruchtsäften oder Nahrungsmitteln und Getränken, die Koffein oder Theophyllin enthalten, eingenommen werden.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
·Vorgeschichte mit Psychosen in Form deliranter Anfälle.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital
Diese Substanzen sollten nicht zusammen mit Stiripentol bei der Behandlung des Dravet-Syndroms angewendet werden.
Begleitende Einnahme von Antiepileptika
Die tägliche Dosis von Clobazam und/oder Valproat sollte in Abhängigkeit vom Auftreten von unerwünschten Wirkungen während der Stiripentol-Therapie reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Wachstumsrate von Kindern
Angesichts der Häufigkeit gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen bei der Behandlung mit Stiripentol und Valproat (Anorexie, Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen) sollte die Wachstumsrate von Kindern mit dieser Behandlungskombination sorgfältig überwacht werden.
Blutbild
Eine Neutropenie kann mit der Anwendung von Stiripentol, Clobazam und Valproat assoziiert sein. Das Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung mit Stiripentol untersucht werden. Sofern keine anderen klinischen Indikationen vorliegen, sollte das Blutbild alle 6 Monate untersucht werden.
Leberfunktion
Eine Lebertoxizität kann unter der Behandlung mit Stiripentol, Clobazam und Valproat auftreten. Vor Beginn der Behandlung mit Stiripentol sollte die Leberfunktion untersucht werden. Sofern keine anderen klinischen Indikationen vorliegen, sollte die Leberfunktion alle 6 Monate untersucht werden.
Leber- oder Niereninsuffizienz
In Ermangelung spezifischer klinischer Daten von Patienten mit beeinträchtigter Leber- oder Nierenfunktion wird die Anwendung von Stiripentol bei Patienten mit beeinträchtigter Leber- und/oder Nierenfunktion nicht empfohlen.
Mit CYP Enzymen interagierende Substanzen
Stiripentol hemmt CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 und CYP2C8 und kann die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, deutlich erhöhen und das Risiko unerwünschter Wirkungen steigern (siehe «Interaktionen»). Stiripentol induziert in vitro CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 und kann die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, deutlich erniedrigen und so zu einer verringerten Wirkung führen (siehe «Interaktionen»).
In vitro-Studien weisen darauf hin, dass der Phase 1-Metabolismus von Stiripentol durch CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 sowie möglicherweise durch weitere Enzyme ausgelöst wird. Vorsicht ist geboten, wenn Stiripentol mit anderen Substanzen gleichzeitig angewendet wird, die eines oder mehrere dieser Enzyme hemmen bzw. induzieren.
Die gleichzeitige Gabe starker CYP1A2-Hemmer wie Ciprofloxacin oder Fluvoxamin wird nicht empfohlen.
In die klinischen Pivotalstudien wurden keine Kinder unter 3 Jahren aufgenommen. Infolgedessen wird empfohlen, Kinder zwischen 6 Monaten und 3 Jahren während einer Stiripentol-Therapie sorgfältig zu überwachen.
Hilfsstoffe
Diacomit, Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält Aspartam als Phenylalanin-Quelle. Es kann daher für Menschen mit Phenylketonurie schädlich sein. Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen, da die Darreichungsform Glucose enthält. Da der Aromastoff kleine Mengen Sorbitol enthält, sollten Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Diacomit Hartkapseln und Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthalten Natrium. Bei einer kochsalzarmen Diät sollte dies berücksichtigt werden.

Interaktionen

Mögliche Arzneimittelinteraktionen mit Stiripentol
Der Einfluss anderer Antiepileptika auf die Pharmakokinetik von Stiripentol ist nicht ausreichend nachgewiesen.
Die Wirkung von Makroliden und Azol-Antimykotika, die bekanntermassen CYP3A4-Hemmer und Substrate des gleichen Enzyms sind, auf den Stiripentol-Metabolismus, ist nicht bekannt. Ebenso sind auch die Auswirkungen von Stiripentol auf deren Metabolismus nicht bekannt.
In vitro-Studien weisen darauf hin, dass der Phase 1-Metabolismus von Stiripentol durch CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 sowie möglicherweise durch weitere Enzyme ausgelöst wird. Vorsicht ist geboten, wenn Stiripentol mit anderen Substanzen gleichzeitig angewendet wird, die eines oder mehrere dieser Enzyme hemmen bzw. induzieren.
Auswirkung von Stiripentol auf Cytochrom P450-Enzyme
Viele dieser Interaktionen wurden teilweise durch in vitro-Studien und in klinischen Versuchen bestätigt. Der Anstieg der Steady-State-Level bei der kombinierten Anwendung von Stiripentol, Valproat und Clobazam ist bei Erwachsenen und Kindern ähnlich, auch wenn eine deutliche interindividuelle Variabilität vorliegt.
Bei therapeutischen Konzentrationen hemmt Stiripentol signifikant mehrere CYP450-Isoenzyme: z.B. CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 und CYP2C8. Daher können pharmakokinetische Interaktionen metabolischen Ursprungs mit anderen Arzneimitteln erwartet werden. Diese Interaktionen können erhöhte systemische Konzentrationen dieser Wirkstoffe hervorrufen, die zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und unerwünschten Wirkungen führen können.
Bei therapeutischen Konzentrationen kann eine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 durch Stiripentol nicht ausgeschlossen werden. Dadurch kann es zu erniedrigten systemischen Konzentrationen anderer Arzneimittel und einer verringerten Wirkung kommen.
Aufgrund des erhöhten Risikos unerwünschter Wirkungen (siehe unten unter «Auswirkungen auf andere Antiepileptika») ist Vorsicht geboten, wenn die klinischen Umstände eine Kombination von Stiripentol mit Substanzen erfordern, die von CYP2C19 (z.B. Citalopram, Omeprazol) oder CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. HIV-Proteasehemmer, Antihistaminika wie Astemizol, Chlorpheniramin, Kalziumkanalblocker, Statine, orale Kontrazeptiva, Codein). Die Überwachung der Plasmakonzentrationen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite sollte aufgrund des deutlich erhöhten Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen vermieden werden.
Stiripentol hemmt CYP1A2 in vitro. Interaktionen mit Theophyllin und Koffein können nicht ausgeschlossen werden, da die durch Hemmung ihres hepatischen Metabolismus möglicherweise auftretenden erhöhten Theophyllin- und Koffein-Plasmakonzentrationen potenziell zu Toxizität führen können. Die Anwendung zusammen mit Stiripentol wird nicht empfohlen. Diese Warnung ist nicht nur auf Arzneimittel begrenzt, sondern gilt auch für eine beträchtliche Zahl von Nahrungsmitteln und Nährstoffen für Kinder, wie z.B. Colagetränke, die signifikante Mengen an Koffein oder Schokolade mit Theophyllin-Spuren enthalten.
Da Stiripentol CYP2D6 in vitro in Konzentrationen hemmte, die klinisch im Plasma erreicht werden, kann es mit Substanzen, die von diesem Isoenzym metabolisiert werden, zu metabolischen Interaktionen mit Stiripentol kommen, z.B.: Betablocker (Propranolol, Carvedilol, Timolol), Antidepressiva (Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Imipramin, Clomipramin), Antipsychotika (Haloperidol), Analgetika (Kodein, Dextromethorphan, Tramadol). Bei Substanzen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden und die individuell titriert werden, kann eine Dosisanpassung notwendig sein.
Da Stiripentol CYP2C8 in vitro in Konzentrationen hemmte, die klinisch im Plasma erreicht werden, kann es mit Substanzen, die von diesem Isoenzym metabolisiert werden (z.B. Amodiaquin, Cerivastatin, Paclitaxel, Repaglinid, Sorafenib oder Torsemid) zu metabolischen Interaktionen mit Stiripentol kommen.
Interaktionspotenzial von Stiripentol mit Transportern:
Stiripentol ist kein Substrat von Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2 und OAT3. Stiripentol hemmte in vitro Pgp, BCRP und möglicherweise OAT3, aber nicht OATP1B1, OATP1B3, OAT1 oder OCT2.
Interaktionspotenzial von Stiripentol mit anderen Arzneimitteln:
In Ermangelung klinischer Daten ist Vorsicht geboten bei folgenden klinisch relevanten Interaktionen mit Stiripentol:
Unerwünschte Kombinationen (zu vermeiden, wenn sie nicht absolut notwendig sind)
·Mutterkornalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin)Ergotismus mit möglicher Nekrose der Extremitäten (Hemmung der hepatischen Elimination des Mutterkorns).
·Cisaprid, Halofantrin, Pimozid, Chinidin, BepridilErhöhtes Risiko von Herzrhythmusstörungen, insbesondere Torsades de pointes-/Wave-Burst-Arrhythmie.
·Immunsuppressiva (Tacrolimus, Cyclosporin, Sirolimus)Erhöhte Blutkonzentrationen der Immunsuppressiva (verminderter hepatischer Metabolismus).
·Statine (Atorvastatin, Simvastatin, usw.)Erhöhtes Risiko dosisabhängiger unerwünschter Wirkungen wie Rhabdomyolyse (verminderter hepatischer Metabolismus cholesterinsenkender Stoffe)
Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist
·Midazolam, Triazolam, Alprazolam
Erhöhte Plasmabenzodiazepin-Konzentrationen können durch einen verminderten hepatischen Metabolismus auftreten, was zu übermässiger Sedierung führt.
·Chlorpromazin
Stiripentol erhöht die zentrale dämpfende Wirkung von Chlorpromazin.
·Auswirkungen auf andere Antiepileptika
Die Hemmung der CYP450-Isoenzyme CYP2C19 und CYP3A4 kann pharmakokinetische Interaktionen (Hemmung ihres hepatischen Metabolismus) mit Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Clobazam (siehe «Dosierung/Anwendung»), Valproat (siehe «Dosierung/Anwendung»), Diazepam (verstärkte Muskelrelaxation), Ethosuximid und Tiagabin auslösen. Die Konsequenzen sind erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Antikonvulsiva mit dem potenziellen Risiko einer Überdosierung. Bei Kombination mit Stiripentol wird eine klinische Überwachung der Plasmaspiegel anderer Antikonvulsiva, mit möglicher Dosisanpassung, empfohlen.
·Topiramat
In einem französischen Compassionate-Use-Programm mit Stiripentol wurde in 41 % von 230 Fällen Topiramat zu Stiripentol, Clobazam und Valproat hinzugefügt. Aufgrund der klinischen Beobachtungen in dieser Patientengruppe liegt kein Grund dafür vor, bei gleichzeitiger Anwendung mit Stiripentol eine Änderung der Topiramat-Dosis und des Dosierungsplans vorzuschlagen.
Bei Topiramat geht man davon aus, dass die potenzielle Konkurrenz der Hemmung von CYP2C19 nicht auftritt, da sie wahrscheinlich 5-15mal höhere Plasmakonzentrationen erfordert als die mit der empfohlenen Standard-Topiramat-Dosis und den Dosierungsplänen erzielten.
·Levetiracetam
Levetiracetam unterliegt nicht in grösserem Umfang einem hepatischen Metabolismus. Infolgedessen ist keine pharmakokinetische metabolische Arzneimittelinteraktion zwischen Stiripentol und Levetiracetam zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Risiko in Verbindung mit Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen
Es wurde nachgewiesen, dass bei den Nachkommen von Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal grösser ist als der Prozentsatz von ca. 3 % in der Allgemeinbevölkerung. Wenn auch andere Faktoren, wie z.B. die Epilepsie selbst, dazu beitragen können, weisen die verfügbaren Erkenntnisse darauf hin, dass dieser Anstieg weitgehend auf die Behandlung zurückzuführen ist. In der behandelten Population wurde ein Anstieg der Missbildungen nach Polytherapie festgestellt.
Dennoch sollte eine wirksame antiepileptische Therapie während der Schwangerschaft nicht unterbrochen werden, da sich die Verschlimmerung der Krankheit für die Mutter und den Fötus nachteilig auswirken kann.
Risiko in Verbindung mit Stiripentol
Es liegen keine Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zu Auswirkungen auf Schwangerschaft, fetale Entwicklung, und/ oder die postnatale Entwicklung vor (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Entscheidung zur Anwendung von Stiripentol während der Schwangerschaft muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potenziellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen. Stiripentol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist unumgänglich. Die Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden wird angeraten.
Stillzeit
In Ermangelung von Studien am Menschen bezüglich der Ausscheidung in die Muttermilch und angesichts der Tatsache, dass Stiripentol bei Ziegen ungehindert vom Plasma in die Milch übergeht, darf während der Behandlung nicht gestillt werden.
Fertilität
In Tierstudien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Daten vor und mögliche Gefahren für die menschliche Gesundheit sind nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten mit SMEI nehmen normalerweise nicht aktiv am Strassenverkehr teil oder bedienen keine Maschinen aufgrund der Art der zugrundeliegenden Krankheit und der Auswirkungen der Langzeitanwendung von Antikonvulsiva.
Stiripentol kann Benommenheit und Ataxie hervorrufen, welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Patienten sollten daher während der Stiripentol-Therapie weder ein Fahrzeug führen noch Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Diacomit (bei mehr als 1 von 10 Patienten) sind Anorexie, Gewichtsverlust, Schlafstörungen, Somnolenz, Ataxie, Hypotonie und Dystonie.
Tabellarische Zusammenstellung der unerwünschten Reaktionen
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind wie folgt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10’000 bis < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Viele der oben aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind häufig auf eine Zunahme der Plasmakonzentrationen anderer Antikonvulsiva zurückzuführen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und (Interaktionen») und können sich zurückbilden, wenn die Dosis dieser Arzneimittel reduziert wird.
*Die Thrombozytopenie–Daten stammen aus klinischen Versuchen und der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Selten kam es zu Thrombozytopenie.
Es gab Einzelfälle mit Stevens-Johnson-Syndrom unter der Kombinationsbehandlung mit Valproat, Clobazam und Stiripentol Steven-Johnson-Syndrom wird in den Arzneimittelinformationen von Valproat und Clobazam erwähnt. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von Stiripentol kann jedoch zum jetzigen Zeitpunkt nicht ausgeschlossen werden.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die Behandlung ist supportiv (symptomatische Massnahmen auf Intensivstationen).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03X17
Wirkungsmechanismus
Im Tiermodell antagonisiert Stiripentol durch Elektroschocks, Pentetrazol und Bicucullin induzierte Anfälle. Im Nagetiermodell scheint Stiripentol die Konzentration von Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) - dem wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Säugetiergehirn - zu erhöhen. Das könnte durch Hemmung der synaptischen Aufnahme von GABA und/oder Hemmung der GABA-Transaminase erfolgen. Es wurde auch aufgezeigt, dass Stiripentol die GABA-A-Rezeptor-vermittelte Transmission im unreifen Rattenhippokampus verstärkt und die durchschnittliche Öffnungsdauer (aber nicht die Häufigkeit) der GABA-A-Rezeptor-Chloridionenkanäle durch einen Barbiturat-ähnlichen Mechanismus erhöht. Stiripentol potenziert die Wirksamkeit anderer Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Natriumvalproat, Phenytoin, Phenobarbital und vieler Benzodiazepine aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen. Die zweite Wirkung des Stiripentols beruht hauptsächlich auf der metabolischen Hemmung mehrerer Isoenzyme, insbesondere CYP3A4 und CYP2C19, die am hepatischen Metabolismus anderer antiepileptisch wirkender Arzneimittel beteiligt sind.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die klinische Pivotalbeurteilung von Diacomit erfolgte bei Kindern ab 3 Jahren mit SMEI.
An einem französischen Compassionate-Use-Programm nahmen Kinder ab 6 Monaten teil, denn die Diagnose des Dravet-Syndroms kann bei manchen Patienten in diesem Alter mit Sicherheit gestellt werden. Die klinische Entscheidung für die Anwendung von Diacomit bei Kindern unter 3 Jahren mit SMEI muss im Einzelfall unter Berücksichtigung des potenziellen klinischen Nutzens und Risikos erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Daneben wurde Stiripentol als Zusatztherapie zu Clobazam und Valproat bei Kindern ab 3 Jahren mit Dravet-Syndrom in zwei prospektiven, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit ähnlichem Studiendesign untersucht (STICLO France und STICLO Italy).
Nach einer Baseline-Periode von 1 Monat mit einer bestehenden antiepileptischen Behandlung mit Valproat und Clobazam, wurden Placebo oder Stiripentol während eines doppelblinden Zeitraums von 2 Monaten zu Valproat und Clobazam hinzugefügt. Darauf folgte eine 30-tägige Periode, in welcher alle Patienten Stiripentol offen erhielten. Als Responder wurden diejenigen Probanden bezeichnet, bei denen eine mehr als 50%ige Reduktion der Häufigkeit der klonischen (oder tonisch-klonischen) Anfälle während des zweiten Monats des doppelblinden Zeitraums im Vergleich zur Baseline zu verzeichnen war. In STICLO France wurden 41 Kinder mit SMEI eingeschlossen, wovon 21 auf Stiripentol und 20 auf Placebo randomisiert wurden. 15 von 21 (71 %) Patienten waren Responder auf Stiripentol (einschliesslich 9 ohne klonische oder tonisch-klonische Anfälle), während es 1 Responder von 20 Patienten (5 %) auf Placebo gab (keiner war anfallsfrei; 95 % Konfidenzintervall (KI) Stiripentol 52,1-90,7 vs. Placebo 0-14,6). Das 95 % KI der Differenz betrug 42,2-85,7. Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüber der Baseline war bei Stiripentol höher (-69 %) als bei Placebo (+7 %), p<0.0001. Alle 21 Patienten mit Stiripentol wiesen moderate unerwünschte Wirkungen auf (Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zu acht bei Placebo. Die unerwünschten Wirkungen verschwanden nach Herabsetzung der Dosis der Begleitmedikation in 12 von 21 Fällen.
In STICLO Italy wurden 23 Patienten mit SMEI eingeschlossen (12 auf Stiripentol und 11 auf Placebo). Davon waren 8 (67 %) Patienten Responder auf Stiripentol (einschliesslich 3 ohne klonische oder tonisch-klonische Anfälle), während es 1 Responder (9 %) auf Placebo gab (keiner war anfallsfrei; 95 % KI Stiripentol 34,9-90,2 vs. Placebo 0,0-41,3). Der Prozentsatz der Veränderungen gegenüber der Baseline war bei Stiripentol höher (-74 %) als bei Placebo (-13 %). 10 von 12 Patienten mit Stiripentol wiesen moderate unerwünschte Wirkungen auf (insbesondere Benommenheit, Appetitverlust) im Vergleich zu 3 von 11 Patienten mit Placebo.

Pharmakokinetik

Die folgenden pharmakokinetischen Eigenschaften des Stiripentols wurden aus Studien mit gesunden erwachsenen Freiwilligen und erwachsenen Patienten berichtet.
Absorption
Stiripentol wird schnell resorbiert, mit einer Zeitdauer von ca. 1,5 Stunden bis zum Erreichen der höchsten Plasmakonzentration. Die absolute Bioverfügbarkeit von Stiripentol ist nicht bekannt, da keine intravenöse Formulierung für Tests zur Verfügung steht. Es wird bei oraler Gabe gut resorbiert, da der grösste Teil einer oralen Dosis über den Harn ausgeschieden wird.
Die relative Bioäquivalenz zwischen den Kapseln und dem Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde bei gesunden männlichen Probanden nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 1’000 mg untersucht. Die beiden Darreichungsformen waren hinsichtlich der AUC bioäquivalent, nicht jedoch in Hinblick auf die Cmax. Die Cmax des Pulvers im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen lag im Vergleich zur Kapsel geringfügig höher (23 %) und entsprach nicht den Kriterien der Bioäquivalenz. Die tmax war bei beiden Darreichungsformen identisch. Bei einem Wechsel zwischen der Stiripentol-Kapsel und dem Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird eine klinische Überwachung empfohlen.
Distribution
Stiripentol bindet extensiv an zirkulierende Plasmaproteine (ca. 99 %).
Elimination
Die systemische Exposition gegenüber Stiripentol steigt deutlich stärker an im Vergleich zur Dosisproportionalität. Die Plasma-Clearance nimmt bei hohen Dosen deutlich ab; sie fällt von ca. 40 l/kg/Tag bei der Dosis von 600 mg/Tag auf etwa 8 l/kg/Tag bei einer Dosis von 2’400 mg ab. Nach wiederholter Anwendung von Stiripentol ist die Clearance geringer, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Cytochrom P450-Isoenzyme, die für diesen Metabolismus verantwortlich sind. Die Eliminationshalbwertzeit lag zwischen 4,5 h und 13 h und stieg mit zunehmender Dosis an.
Metabolismus
Stiripentol wird weitgehend metabolisiert. 13 verschiedene Metaboliten wurden im Harn gefunden. Die Hauptstoffwechselprozesse sind die Demethylenisierung und die Glucuronidierung, obwohl bisher noch keine genaue Identifizierung der beteiligten Enzyme erfolgt ist.
In vitro-Studien belegen, dass CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 als die Haupt-Leber-Cytochrom P450-Isoenzyme gelten, die am Phase-1-Metabolismus beteiligt sind.
Exkretion
Der grösste Teil des Stiripentols wird über die Nieren ausgeschieden.
Die Harnmetaboliten des Stiripentols betrugen insgesamt die Mehrheit (73 %) einer oralen akuten Dosis, während weitere 13-24 % als unveränderte Substanz in den Fäzes wiedergefunden wurden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pädiatrie
Es wurde eine pharmakokinetische Populationsstudie an 35 Kindern mit Dravet-Syndrom durchgeführt, die mit Stiripentol und zwei weiteren Substanzen, Valproat und Clobazam, behandelt wurden, welche soweit bekannt die pharmakokinetischen Eigenschaften von Stiripentol nicht beeinflussen. Das Medianalter betrug 7,3 Jahre (Altersbereich: 1 bis 17,6 Jahre) und die mediane Tagesdosis Stiripentol betrug 45,4 mg/kg/Tag (Dosisbereich: 27,1 bis 89,3 mg/kg/Tag), verteilt über zwei bis drei Einzeldosen.
Die Daten stimmten am besten mit einem Einkompartimentmodell mit Absorptions- und Eliminationsprozessen erster Ordnung überein. Die für die Population geschätzte Absorptionsratenkonstante Ka betrug 2,08 h-1 (CV % = 122 %). Die Clearance und das Verteilungsvolumen waren abhängig vom Körpergewicht gemäss einem allometrischen Modell mit den Exponenten 0,433 bzw. 1: je mehr das Körpergewicht von 10 kg auf 60 kg ansteigt, desto mehr steigt die sichtbare orale Clearance von 2,60 auf 5,65 l/h und das sichtbare Verteilungsvolumen von 32,0 auf 191,8 l. Die Folge davon war das Ansteigen der Halbwertzeit von 8,5 h (bei 10 kg) auf 23,5 h (bei 60 kg).

Präklinische Daten

Toxizitätsstudien mit Tieren (Ratte, Affe, Maus) ergaben eine Lebervergrösserung in Verbindung mit Leberzellhypertrophie, die auftrat, wenn hohe Stiripentol-Dosen verabreicht wurden. Dieser Befund wird als adaptive Antwort auf eine hohe Stoffwechselbelastung der Leber betrachtet.
Stiripentol war in Untersuchungen mit Ratten und Kaninchen nicht teratogen; in einer Studie mit Mäusen, wurde bei einer Dosis von 800 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz für Gaumenspaltbildung beobachtet. Dieser Befund wurde nicht in zwei weiteren Studien bei Mäusen nach einer Dosis von 800 mg/kg/Tag beobachtet. Untersuchungen der Fertilität bei der Ratte verliefen ereignislos. In prä- und postnatalen Entwicklungsstudien wurde eine erhöhte Mortalität und eine Beeinträchtigung des Wachstums sowie der Reflexentwicklung der Jungtiere, die von Muttertieren mit toxischem Ansprechen auf eine Stiripentol-Dosis von 800 mg/kg/Tag gesäugt wurden, beobachtet. Es liegen keinen Expositionsdaten vor. Deshalb ist die Relevanz der Befunde für den Menschen nicht bekannt.
Bei Genotoxizitätsuntersuchungen wurde keine mutagene oder clastogene Aktivität nachgewiesen.
Die Ergebnisse der Karzinogenitätsstudien bei der Ratte waren negativ. Bei der Maus war eine geringe Zunahme der Inzidenz von Leberadenomen und -karzinomen bei Tieren zu beobachten, die mit 200 oder 600 mg/kg/Tag behandelt wurden. Angesichts der fehlenden Genotoxizität von Stiripentol und der wohlbekannten, besonderen Empfindlichkeit der Mausleber für Tumorbildungen in Anwesenheit von Leberenzyminduktion wird bei diesem Ergebnis nicht davon ausgegangen, dass es auf ein Risiko für Tumorbildung bei Patienten hinweist.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

66528, 66529 (Swissmedic).

Packungen

Diacomit, Hartkapseln
Polyethylenflasche mit kinder- und manipulationssicherem Polypropylen-Schraubverschluss.
Diacomit 250 mg: Packungen zu 60 Kapseln. (B)
Diacomit 500 mg: Packungen zu 60 Kapseln. (B)
Diacomit, Pulver im Beutel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Beutel aus einer Papier/Aluminium/Polyethylen-Verbundfolie.
Diacomit 250 mg: Packungen zu 60 Beuteln. (B)
Diacomit 500 mg: Packungen zu 60 Beuteln. (B)

Zulassungsinhaberin

Zambon Schweiz AG
6814 Cadempino

Stand der Information

September 2017