Pharmakokinetik

Absorption
Obeticholsäure wird mit Plasma-Spitzenkonzentrationen (Cmax) nach einer medianen Zeitdauer (tmax) von circa 1,5 Stunden resorbiert. Die gemeinsame Verabreichung mit Mahlzeiten ändert das Ausmass der Resorption von Obeticholsäure nicht.
Distribution
Die Human-Plasmaproteinbindung von Obeticholsäure und deren Konjugaten beträgt mehr als 99%. Das Verteilungsvolumen von Obeticholsäure beträgt 618 l. Das Verteilungsvolumen von Glyko- und Tauro-Obeticholsäure wurde noch nicht ermittelt.
Metabolismus
Obeticholsäure wird in der Leber mit Glycin oder Taurin konjugiert und in die Galle ausgeschieden. Diese Glycin- und Taurin-Konjugate von Obeticholsäure werden im Dünndarm resorbiert, was eine enterohepatische Rezirkulation zur Folge hat. Die Konjugate können im Ileum und im Kolon von Darmbakterien dekonjugiert werden, was zur Umwandlung in Obeticholsäure führt, die erneut resorbiert oder im Stuhl, dem Hauptausscheidungsweg, ausgeschieden werden kann.
Nach täglicher Verabreichung von Obeticholsäure kam es zu einer Anhäufung der Glycin- und Taurin-Konjugate der Obeticholsäure, die in vitro ähnliche pharmakologische Aktivität zeigen, wie die Muttersubstanz. Die Metabolit-Muttersubstanz-Verhältnisse der Glycin- und Taurin-Konjugate von Obeticholsäure betrugen nach täglicher Verabreichung 13,8 bzw. 12,3. Es wird ein weiterer, dritter, Obeticholsäure-Metabolit, 3-Glukuronid, gebildet, dessen pharmakologische Aktivität jedoch als minimal angesehen wird.
Elimination
Nach Verabreichung von radioaktiv markierter Obeticholsäure werden mehr als 87% im Stuhl ausgeschieden. Die Harnausscheidung beträgt weniger als 3%.
Dosis/Zeit-Proportionalität
Nach Verabreichung mehrerer Dosen von einmal täglich 5, 10 oder 25 mg über 14 Tage hinweg, erhöhte sich die systemische Obeticholsäure-Exposition proportional zur Dosis. Glyko- und Tauro-Obeticholsäuresowie die Gesamt-Obeticholsäure-Exposition nahmen überproportional mit der Dosis zu. Die an Tag 14 erreichte systemische Steady-State-Exposition (AUC0-24h) der Gesamt-Obeticholsäure betrug das 4,2-, 6,6- bzw. 7,8-Fache der an Tag 1 erreichten systemischen Exposition (AUC0-24h) nach einmal täglicher Gabe von 5, 10 bzw. 25 mg.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Körpergewicht
Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik war das Körpergewicht ein signifikanter Prädiktor für die Pharmakokinetik von Obeticholsäure, wobei eine geringere Obeticholsäure-Exposition im Plasma bei höherem Körpergewicht erwartet wurde. Der Effekt des Körpergewichts hat voraussichtlich keinen bedeutenden Einfluss auf die Wirksamkeit.
Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu älteren Patienten (≥65 Jahre) vor. Die Analyse der Populationspharmakokinetik anhand der Daten von bis zu 65 Jahre alten Patienten wies darauf hin, dass das Alter die Obeticholsäure-Clearance aus dem Kreislauf voraussichtlich nicht signifikant beeinflusst.
Kinder und Jugendliche
Bei Patienten unter 18 Jahren wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Obeticholsäure durchgeführt.
Geschlecht
Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte, dass das Geschlecht die Obeticholsäure-Pharmakokinetik nicht beeinflusst.
Rasse
Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte, dass kein Einfluss der Rasse auf die Obeticholsäure-Pharmakokinetik zu erwarten ist.
Nierenfunktionsstörungen
In einer speziellen pharmakokinetischen Einzeldosis-Studie mit 25 mg Obeticholsäure war die Plasmaexposition gegenüber Obeticholsäure und dessen Konjugaten bei Probanden mit leichter (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] eGFR ≥60 und <90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (MDRD eGFR ≥30 und <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (MDRD eGFR ≥15 und <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um etwa das 1,4bis 1,6-Fache erhöht. Die Sicherheit von Ocaliva in der Erhaltungstherapie bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Obeticholsäure wird in der Leber und im Darm metabolisiert. Die systemische Exposition von Obeticholsäure, deren aktiven Konjugaten und endogenen Gallensäuren ist bei Patienten mit mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöht. Die Anwendung von Obeticholsäure ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (z. B. Child-Pugh-Klassifikation B oder C), mit einem früheren Dekompensationsereignis oder einer kompensierten Zirrhose mit Anzeichen einer portalen Hypertension (z. B. Aszites, gastroösophageale Varizen, persistierende Thrombozytopenie <150 x 109/l) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Auswirkungen einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A) auf die Pharmakokinetik von Obeticholsäure waren vernachlässigbar.
Bei Patienten mit leichten, mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klassifikation A, B bzw. C) nahmen der mittlere AUC-Wert (Fläche unter der Kurve) für Gesamt-Obeticholsäure, die Summe von Obeticholsäure und deren beiden aktiven Konjugaten nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Obeticholsäure im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 1,13-fache, 4-fache bzw. 17-fache zu.