Präklinische Daten

Die orale Verabreichung von Obeticholsäure über dem NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) an Mäusen, Ratten und Hunden in pivotalen Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosierung hatte primär Auswirkungen auf das hepatobiliäre System. Dazu zählten erhöhtes Lebergewicht, Veränderungen der Serumwerte (ALT, AST, LDH, ALP, GGT und/oder Bilirubin) sowie makroskopische/mikroskopische Veränderungen. Alle Veränderungen waren nach Abbruch der Dosierung reversibel und zeigen Konsistenz und eine Vorhersagekraft im Hinblick auf die dosislimitierende Toxizität beim Menschen.
Das karzinogene Potenzial von Obeticholsäure wurde in Karzinogenitätsstudien von bis zu 2 Jahren Dauer in Mäusen und Ratten untersucht. In Mäusen ergaben Dosierungen bis zu 25 mg/kg/Tag Obeticholsäure keine Arzneimittel-abhängigen neoplastischen Befunde. Diese Dosierungen erzielten in Mäusen systemische Expositionen, die etwa das 12-fache der höchsten empfohlenen Dosis von 10 mg beim Menschen betragen. Obeticholsäure wurde Ratten in den Dosen von 2, 7 und 20 mg/kg/Tag verabreicht. Bei 20 mg/kg/Tag (etwa das 12-fache der menschlichen Exposition bei der MRHD) verursachte Obeticholsäure eine Zunahme der Inzidenz von gutartigen granulären Zelltumoren in den Eierstöcken und gutartigen granulären Zelltumoren im Gebärmutterhals und der Vagina bei weiblichen Ratten. Es gab keine arzneimittelabhängigen neoplastischen Befunde bei männlichen Ratten.
Obeticholsäure war im Ames-Test, in einem menschlichen peripheren Blut-Lymphozyten-Chromosomen-Aberrationstest und einem Maus-Mikronukleustest nicht genotoxisch. Auch das Glycin-Konjugat von Obeticholsäure war im Ames-Test und im menschlichen peripheren Blut-Lymphozyten-Chromosomen-Aberrationstest nicht genotoxisch. Im Ames-Test war das Taurin-Konjugat von Obeticholsäure nicht genotoxisch und war in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung in einem menschlichen peripheren Blut-Lymphozyten-Chromosomen-Aberrationstest negativ; die Ergebnisse des Chromosomen-Aberrationstests waren in Abwesenheit der metabolischen Aktivierung nicht schlüssig.
Obeticholsäure wurde männlichen Ratten in oralen Dosen von 5, 25 und 50 mg/kg/Tag für 28 Tage vor der Paarung und während der Paarungsperiode verabreicht, sowie an weibliche Ratten 14 Tagen vor der Paarung, bei der Paarung und bis zu Tag 7 der Schwangerschaft. Unter keiner Dosis (die 50 mg/kg/Tag Dosis beträgt etwa das 13-fache der menschlichen Exposition bei der MRHD) wurde die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit oder frühe embryonale Entwicklung verändert.
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten wurde Obeticholsäure während der Organogenese oral in Dosen von 5, 25 und 75 mg/kg/Tag verabreicht. Bei 25 mg/kg/Tag (einer Dosis, die einer systemischen Exposition des ca. 13-fachen der menschlichen Exposition bei der MRHD von 10 mg entsprach) gab es keine maternale Toxizität oder Entwicklungstoxizität. Bei 75 mg/kg/Tag (das ca. 40-fache der menschlichen Exposition bei der MRHD) waren die fetalen Körpergewichte verringert und es wurde eine höhere Zahl an frühen oder späten Resorptionen und nicht lebensfähigen Feten beobachtet. Bei Muttertieren wurden bei 75 mg/kg/Tag Mortalität, Verlust von Feten, geringeres Körpergewicht und verminderte Nahrungsaufnahme sowie eine verminderte Zunahme des Körpergewichts beobachtet. Demnach kann es sich bei der bei dieser Dosis beobachteten Entwicklungstoxizität um eine Sekundärerscheinung der maternalen Toxizität handeln. Bei Kaninchen wurde Obeticholsäure während der Organogenese oral in Dosen von 3, 9 und 20 mg/kg/Tag verabreicht. Wurde Obeticholsäure in Dosen von ≤20 mg/kg/Tag verabreicht (das ca. 6-fache der menschlichen Exposition bei der MRHD), war es nicht teratogen und es gab keine Hinweise auf eine Schädigung der Feten.
In einer Studie der prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde Obeticholsäure in Dosen von 5, 25 und 40 mg/kg/Tag von der Organogenese bis zur Laktation verabreicht. Keine der Dosen hatte Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt oder postnatale Entwicklung (die Dosis von 40 mg/kg/Tag entspricht etwa dem 21-fachen der menschlichen Exposition bei MRHD). In der Studie wurde das Tauro-Konjugat von Obeticholsäure bei Jungtieren gefunden, die von mit Obeticholsäure-behandelten Muttertieren gesäugt wurden.