Interaktionen

Bei Verabreichung in Kombination mit Ritonavir ist Darunavir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4, CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, wodurch ihre Therapiewirkung und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können.
Tabelle 1: Arzneimittel, die nicht gleichzeitig mit Darunavir-Mepha/Ritonavir verabreicht werden sollen (siehe auch «Kontraindikationen»)

Bekannte und andere potentiell signifikante Arzneimittelinteraktionen
Antiretrovirale Arzneimittel
Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren
Dolutegravir
Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Dolutegravir-Exposition. Bei Kreuzvergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten hatte Dolutegravir keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Darunavir. Darunavir-Mepha/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung zusammen mit Dolutegravir verabreicht werden.
Elvitegravir
Falls PrezistaDarunavir-Mepha/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) in Kombination mit Elvitegravir verordnet wird, sollte die Dosis von Elvitegravir 150 mg einmal täglich betragen.
Pharmakokinetik und Dosisempfehlung für andere Dosierungen von Darunavir wurden nicht bestimmt. Deshalb wird die Kombination von PrezistaDarunavir-Mepha/Ritonavir in anderen Dosen als 600/100 mg zweimal täglich und Elvitegravir nicht empfohlen.
Raltegravir
Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mässige Verringerung der Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen kann. Zurzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die Darunavir-Plasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha und niedrig dosiertem Ritonavir und Raltegravir ist ohne Dosisanpassung möglich.
Nukleosidische/nukleotidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (N(t)RTI)
Didanosin
Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) beeinflusste die Didanosin-Exposition nicht signifikant. Die Kombination Darunavir-Mepha mit niedrig dosiertem Ritonavir und Didanosin kann ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.
Es wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen zu verabreichen. Didanosin sollte 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Darunavir-Mepha/Ritonavir (die zusammen mit Nahrung gegeben werden) verabreicht werden.
Tenofovirdisoproxilfumarat
Das Resultat einer Interaktionsstudie mit Tenofovir (Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Tenofovir um 22% erhöht war, falls zusammen mit Darunavir/Ritonavir (300/100 mg zweimal täglich) eingenommen. Diese Feststellung gilt nicht als klinisch relevant. Bei Kombinationstherapie gab es keine Änderung in der Urinausscheidung von Tenofovir oder Darunavir. Tenofovir hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir-Mepha/Ritonavir und Tenofovirdisoproxilfumarat können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
Andere NRTI
Aufgrund der anderen Eliminierungswege der übrigen NRTI (Zidovudin, Zalcitabin, Emtricitabin, Stavudin, Lamivudin und Abacavir), die hauptsächlich renal ausgeschieden werden, sind für diese Wirkstoffverbindungen und Darunavir-Mepha/Ritonavir keine Wechselwirkungen zu erwarten.
Nichtnukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (NNRTI)
Delavirdin
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Delavirdin kann die Konzentration von Darunavir und Delavirdin (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die angemessene Dosierung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Delavirdin wurde nicht bestimmt. Die Kombination von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Delavirdin wird nicht empfohlen.
Etravirin
In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Etravirin sah man eine Abnahme der Etravirin-Exposition um 37% in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir und keine relevante Änderung der Darunavir-Exposition. Daher kann Darunavir-Mepha/Ritonavir zusammen mit Etravirin 200 mg 2× täglich ohne Dosisanpassung verabreicht werden.
Efavirenz
Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir und Efavirenz verringerte sich die AUC von Darunavir um 13% und die Cmin um 31%. Die AUC von Efavirenz stieg um 21% und die Cmin um 17%. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Die Kombination von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Efavirenz sollte daher mit Vorsicht eingesetzt werden.
Nevirapin
Die Resultate einer Interaktionsstudie von Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Nevirapin (200 mg zweimal täglich) zeigten, dass die Darunavir-Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin nicht beeinflusst wurde. Die Nevirapin-Exposition nahm um 27% zu (verglichen mit historischen Kontrollen), falls in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung.
Rilpivirin
In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg, 1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2,3mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die Kombination von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.
HIV-Proteasehemmer (PI)
Ritonavir
Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem Darunavir mit Ritonavir 2× 100 mg täglich verabreicht wurde. Darunavir-Mepha sollte daher nur in der Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Lopinavir/Ritonavir
Resultate aus Interaktionsstudien mit Darunavir (mit oder ohne Ritonavir) und Lopinavir/Ritonavir [1200 mg Darunavir 2× täglich (mit oder ohne 100 mg Ritonavir 2× täglich) und Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg 2× täglich oder 533/133,3 mg 2× täglich] zeigte eine Abnahme der Exposition (AUC) von Darunavir um 40%. Die angemessenen Dosierungen der Kombination wurden nicht ermittelt. Daher wird nicht empfohlen Darunavir-Mepha/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gleichzeitig einzusetzen.
Saquinavir
In einer Interaktionsstudie mit Darunavir (400 mg zweimal täglich), Saquinavir (1000 mg zweimal täglich) und Ritonavir (100 mg zweimal täglich), hatte die Darunavir-Exposition in Gegenwart von Saquinavir/Ritonavir um 26% abgenommen; die Saquinavir-Exposition wurde durch die Gegenwart von Darunavir/Ritonavir nicht beeinflusst. Es wird nicht empfohlen, Saquinavir mit Darunavir-Mepha zu kombinieren, weder mit noch ohne zusätzlichem, niedrig dosiertem Ritonavir.
Atazanavir
Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Atazanavir (300 mg täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Darunavir und Atazanavir bei Kombinationstherapie nicht signifikant beeinflusst wurde. Darunavir-Mepha/Ritonavir und Atazanavir können zusammen verabreicht werden.
Indinavir
In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Indinavir (800 mg zweimal täglich), war die Darunavir-Exposition um 24% erhöht in Gegenwart von Indinavir/Ritonavir. Die Indinavir-Exposition war um 23% erhöht in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir. In Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir, kann eine Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich bei Intoleranz gerechtfertigt sein.
Andere HIV-Proteasehemmer
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir und anderen PI als Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir, Atazanavir und Indinavir wurde nicht in Studien untersucht. Eine solche gemeinsame Verabreichung wird daher nicht empfohlen.
CCR5 Antagonisten
Maraviroc
Bei Anwendung in Kombination mit Darunavir/Ritonavir sollte die Dosierung von Maraviroc 150 mg 2× täglich betragen.
Eine Interaktionsstudie zu Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Maraviroc (150 mg 2× täglich) ergab einen Anstieg der Maraviroc-Exposition um 305% bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir.
Andere Arzneimittel
Antazida/Säuresekretionshemmer
Antazida
z.B. Aluminium/Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat
Eine Interaktion zwischen Antazida und Darunavir-Mepha/Ritonavir ist nicht zu erwarten. Darunavir-Mepha/Ritonavir und Antazida können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.
H2-Rezeptorantagonisten
z.B. Cimetidin, Famotidin, Nizatidin, Ranitidin
Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin (150 mg zweimal täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir-Mepha/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit H2-Rezeptorantagonisten verabreicht werden.
Protonenpumpenblocker
z.B. Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg täglich) und Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition. Darunavir-Mepha/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit Protonenpumpenblockern verabreicht werden.
Herzglykoside
Digoxin
Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und eine Einzeldosis Digoxin (0,4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUCunendl. von 77% (das Verhältnis der Least Square Means (LSM) war 1,77 mit einem 90% CI von 0,90 bis 3,50). Bei der gleichzeitigen Einnahme von Darunavir/Ritonavir wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu unterstützen.
Antibiotika
Clarithromycin
Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zeigte eine Erhöhung der Clarithromycin-Exposition um 57%, während die Darunavir-Exposition nicht beeinflusst wurde. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung für Darunavir oder Clarithromycin notwendig. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist folgende Senkung der Clarithromycin-Dosis zu erwägen: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50% gesenkt werden.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 75% gesenkt werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Dosierungsempfehlung wurden nicht geprüft. Eine klinische Überwachung wird empfohlen.
Antikoagulantien
Apixaban, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit diesen Antikoagulantien kann die Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P Glykoprotein). Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir beträgt 2.5 mg zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische Überwachung wird empfohlen. Die Kombination von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Dabigatranetexilat sollte mit Vorsicht angewendet werden und wird nicht empfohlen bei schwerer Nierenfunktionsstörung. Die Kombination von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Rivaroxaban wird nicht empfohlen.
Warfarin
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Warfarin-Konzentration verändert werden. Es wird empfohlen, bei der Kombination von Warfarin und Darunavir-Mepha/Ritonavir den Blutgerinnungswert «International Normalized Ratio» (INR) zu überwachen.
Antiepileptika
Carbamazepin
Eine Interaktionsstudie mit Darunavir-Mepha/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Carbamazepin (200 mg, 2× täglich) zeigte, dass die Darunavir-Exposition, zusammen mit Ritonavir verabreicht, durch Carbamazepin nicht verändert wurde. Die Ritonavir-Exposition (AUC12 h) war um 49% vermindert. Für Carbamazepin war die AUC12 h um 45% erhöht. Es wird keine Dosisanpassung für Darunavir-Mepha/Ritonavir empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Darunavir-Mepha/Ritonavir und Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten bezüglich potentieller Carbamazepin assoziierter unerwünschter Wirkungen überwacht werden. Die Konzentrationen von Carbamazepin sollten überwacht werden und die Dosis sollte bis zur adäquaten Wirkung auftitriert werden. Basierend auf den bisherigen Erkenntnissen kann eine Dosisreduktion von Carbamazepin in der Gegenwart von Darunavir-Mepha/Ritonavir um 25% bis 50% notwendig werden.
Antidepressiva
Paroxetin und Sertralin
In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), wurde die Darunavir-Exposition durch die Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralin- respektive Paroxetin-Exposition wurde in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert. Wird Sertralin oder Paroxetin gleichzeitig mit Darunavir-Mepha/Ritonavir verabreicht, so wird eine sorgfältige Dosistitration des SSRI auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des Ansprechens auf das Antidepressivum empfohlen. Ausserdem sollten Patienten, die eine stabile Dosis von Sertralin oder Paroxetin erhalten und die Behandlung mit Darunavir-Mepha/Ritonavir beginnen, auf ihr Ansprechen auf das Antidepressivum hin überwacht werden.
Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin, Trazodon
Die gleichzeitige Verabreichung von diesen Antidepressiva und Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Plasmakonzentration des Antidepressivums erhöhen (Hemmung von CYP2D6 und CYP3A). Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkopen sind nach der gleichzeitigen Verabreichung von Trazodon und Ritonavir beobachtet worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Trazodon mit CYP3A Inhibitoren wie Darunavir-Mepha/Ritonavir hat mit Vorsicht zu erfolgen und eine Verringerung der Dosis von Trazodon ist zu erwägen.
Antimykotika
Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol
Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind potente CYP3A4-Inhibitoren und einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser Antimykotika mit Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir erhöhen. Die Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von Darunavir/Ritonavir erhöht sein. Dies wurde von einer Interaktionsstudie bestätigt, bei der die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) die Ketoconazol- und die Darunavir-Exposition um 212% resp. 42%, erhöht wurde. Ist eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von Ketoconazol bzw. Itraconazol 200 mg nicht überschreiten. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Posaconazol wird klinische Überwachung empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol mit Darunavir/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2× täglich) senkt die AUC von Voriconazol um durchschnittlich 39%. Voriconazol sollte Patienten, die Darunavir/Ritonavir erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz von Voriconazol.
Gichtmittel
Colchicin
Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Exposition von Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten unter Darunavir-Mepha/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen 0,6 mg und anschliessend eine Stunde später 0,3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3 Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Darunavir-Mepha/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0,3 mg 1× täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter Darunavir-Mepha/Ritonavir beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers 0,6 mg 1× täglich (0,3 mg als 2× tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Darunavir-Mepha/Ritonavir kontraindiziert.
Antimalariamittel
Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2.75fache, während die Darunavir-Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir-Mepha und Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.
Mittel zur Behandlung von Tuberkulose
Rifapentin
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir senken (Induktion von CYP3A), was zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir-Mepha führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Rifapentin wird nicht empfohlen.
Rifabutin
Rifabutin ist ein Substrat der CYP450-Enzyme. In einer Interaktionsstudie wurde eine Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition um 57% beobachtet, wenn Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) mit Rifabutin (150 mg, 1× jeden zweiten Tag) verabreicht wurde. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir-Mepha/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Exposition in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir-Mepha/Ritonavir. Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Exposition bei der Behandlung mit 300 mg Rifabutin (1× täglich) alleine und bei 150 mg Rifabutin (1× jeden zweiten Tag) in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich), mit einem Anstieg der Exposition des aktiven Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Eine Dosisreduktion von Rifabutin um 75% der üblichen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg, 1× jeden zweiten Tag) und verstärktes Monitoring für Rifabutin assoziierte unerwünschte Wirkungen ist bei Patienten, die die Kombination erhalten, gerechtfertigt.
Antineoplastische Mittel
Dasatinib, Everolimus, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin
Es wird erwartet, dass sich die Plasmakonzentration dieser Antineoplastika bei Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir (Inhibition von CYP3A) erhöht, was die Wahrscheinlichkeit für mit diesen Mitteln assoziierte Nebenwirkungen erhöht. Bei der Kombination eines dieser Antineoplastika mit Darunavir-Mepha/Ritonavir ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Everolimus wird nicht empfohlen.
Antipsychotika/Neuroleptika
Risperidon, Thioridazin
Die gleichzeitige Verabreichung von Risperidon oder Thioridazin und Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Exposition dieser Antipsychotika (Inhibition von CYP2D6 und/oder P-gp) erhöhen. Eine Verminderung der Risperidon- oder Thioridazin-Dosis kann bei Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir notwendig werden.
Quetiapin
Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Quetiapin-Exposition (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die Quetiapin-Dosis sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir-Mepha deutlich reduziert werden. Für Details konsultieren Sie bitte die Quetiapin-Fachinformation.
Betablocker
Carvedilol, Metoprolol, Timolol
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Betablockern kann die Konzentration der Betablocker (Inhibition von CYP2D6) erhöhen. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Betablockern empfohlen, und die Senkung der Betablocker-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.
Kalziumkanalblocker
Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nifedipin, Nicardipin, Verapamil
Die Plasmakonzentrationen von Kalziumkanalblockern können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir-Mepha/Ritonavir erhöht sein (Hemmung von CYP2D6 und/oder CYP3A). Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
Orale Kontrazeptiva
Ethinylestradiol und Norethisteron
Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Ethinylestradiol und Norethisteron zeigten, dass im Steady-State die systemische Exposition gegenüber Ethinylestradiol um 44% und gegenüber Norethindron um 14% sank. Daher werden alternative Methoden der nicht hormonellen Kontrazeption empfohlen.
Kortikosteroide
Budesonid, Fluticason, Prednison
Die gleichzeitige Verwendung von systemischen oder inhaliertem/nasalem Budenosid, Fluticason oder Prednison und Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Plasmakonzentration dieser Kortikosteroide erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung kann das Risiko für systemische Kortikosteroid-Nebenwirkungen erhöhen, inklusive Cushing-Syndrom und adrenale Suppression. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Prednison empfohlen. Es sollten Alternativen erwogen werden, besonders für den Langzeitgebrauch.
Systemisches Dexamethason
Systemisches Dexamethason induziert CYP3A4 und kann daher die Darunavir-Exposition senken. Dies kann zu einem Verlust an Therapiewirkung führen. Bei der Verwendung dieser Kombination ist daher Vorsicht geboten.
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Bosentan
Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Darunavir-Mepha/Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Darunavir/Ritonavir erhalten haben, wird mit 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Darunavir-Mepha/Ritonavir begonnen wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Darunavir-Mepha/Ritonavir abgesetzt werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Darunavir-Mepha/Ritonavir wird 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben.
Hepatitis C Virus (HCV) direkt wirkende antivirale Substanzen
NS3-4A Proteasehemmer
Boceprevir
In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Boceprevir (800 mg 3× täglich) wurde die Darunavir-Exposition um 44% und die Boceprevir-Exposition um 32% gesenkt. Es wird nicht empfohlen Darunavir-Mepha/Ritonavir zusammen mit Boceprevir zu verabreichen.
Telaprevir
In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden) wurde die Darunavir-Exposition um 40% und die Telaprevir-Exposition um 35% vermindert. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Telaprevir wird nicht empfohlen.
Simeprevir
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir (800/100 mg täglich) und Simeprevir erhöhte die Darunavir- und Simeprevir-Konzentration (Inhibition von CYP3A). In einer Interaktionsstudie von Darunavir/Ritonavir (800/100 mg täglich) mit Simeprevir (50 mg täglich), erhöhte sich die Simeprevir-Exposition um das 2.59-fache und die Darunavir-Exposition um das 1.18-fache. Die Kombination von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Simeprevir wird nicht empfohlen.
HMG-CoA-Reduktasehemmer
Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin
Werden Atorvastatin und Darunavir-Mepha/Ritonavir zusammen verabreicht, wird empfohlen unter sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Atorvastatin zu starten. Eine schrittweise Dosiserhöhung von Atorvastatin kann aufgrund der klinischen Antwort in Erwägung gezogen werden.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Pravastatin betrug die mittlere Erhöhung der AUC von Pravastatin 81%. Trotzdem kam es bei einigen wenigen Patienten zu einer bis zu 5fachen Erhöhung der AUC von Pravastatin. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt.
Wenn die Gabe von Pravastatin und Darunavir-Mepha/Ritonavir notwendig ist, wird empfohlen mit der niedrigst möglichen Pravastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) in Kombination mit Rosuvastatin (10 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition. Es wird empfohlen mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.
Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) in Kombination mit Pitavastatin (4 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Abnahme der Pitavastatin-Exposition, die als nicht klinisch relevant erachtet wird. Darunavir-Mepha/Ritonavir und Pitavastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.
Immunsuppressiva
Cyclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus
Die Plasmakonzentrationen dieser Immunsuppresiva können sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir sehr stark erhöhen. Eine therapeutische Überwachung der Plasmakonzentration des Immunsuppressivums wird bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir-Mepha/Ritonavir empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Everolimus wird nicht empfohlen.
Inhalative Betaagonisten
Salmeterol
Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Darunavir-Mepha/Ritonavir wird nicht empfohlen. Durch die Kombination mit Salmeterol kann das Risiko kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse von Salmeterol, wie QT-Verlängerungen, Palpitationen und Sinustachykardien, erhöht werden.
Narkotische Analgetika/Behandlung von Opioidabhängigkeit:
Buprenorphin/Naloxon
Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir und Buprenorphin/Naloxon hat gezeigt, dass die Buprenorphin-Exposition durch die gemeinsame Gabe mit Darunavir/Ritonavir nicht beeinflusst wurde. Die Cmin, Cmax resp. die AUC des aktiven Metaboliten Norbuprenorphin erhöhte sich um 71%, 36% resp. 46%. Die klinische Bedeutung dieser erhöhten Werte der pharmakokinetischen Parameter von Norbuprenorphin ist nicht eruiert. Eine Dosisanpassung von Buprenorphin war nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Buprenorphin wird eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen.
Methadon
Eine Interaktionsstudie, die den Effekt von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) auf eine stabile Methadon-Erhaltungstherapie untersuchte, zeigte eine Abnahme der AUC um 16% für R-Methadon. Gemäss der Pharmakokinetik und den klinischen Ergebnissen ist keine Anpassung der Methadondosis notwendig, wenn mit einer gleichzeitigen Einnahme von Darunavir-Mepha/Ritonavir begonnen wird. Es wird jedoch eine klinische Beobachtung empfohlen, da die Erhaltungstherapie vielleicht angepasst werden muss.
PDE-5-Hemmer
Behandlung der erektilen Dysfunktion
Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet, sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein, als auch bei einmaliger Einnahme von 25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir-Mepha/Ritonavir zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48 Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert 72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Avanafil wird nicht empfohlen.
Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
Sildenafil, Tadalafil
Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil in Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde noch nicht etabliert. Es besteht ein erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (u.a. Sehstörungen, Hypotension, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Darunavir-Mepha/Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert. Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Tadalafil in Kombination mit Darunavir-Mepha/Ritonavir ist eine Dosisanpassung von Tadalafil vorzunehmen. Bei Patienten, die Darunavir-Mepha/Ritonavir mindestens eine Woche erhalten haben, wird mit 20 mg Tadalafil 1× täglich begonnen und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert. Bei Patienten, die Tadalafil einnehmen und bei denen eine Behandlung Darunavir-Mepha/Ritonavir begonnen wird, sollte Tadalafil mindestens 24 Stunden vor Behandlungsbeginn mit Darunavir-Mepha/Ritonavir abgesetzt und die Anwendung von Tadalafil während der Therapieeinleitung mit Darunavir-Mepha/Ritonavir vermieden werden. Frühestens eine Woche nach Therapiebeginn mit Darunavir-Mepha/Ritonavir kann Tadalafil erneut in einer Dosis von 20 mg 1× täglich gegeben und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert werden.
Pharmakokinetische Verstärker
Darunavir-Mepha sollte zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden.
Sedativa/Hypnotika
Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam, Triazolam, Zoldipem
Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit einem dieser Sedativa/Hypnotika kann die Konzentration dieser Sedativa/Hypnotika erhöhen (Inhibition von CYP3A). Eine klinische Überwachung wird empfohlen bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit einem dieser Sedativa/Hypnotika, und eine niedrigere Dosis der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige parenterale Verabreichung von Midazolam sollte nur unter strenger klinischer Überwachung und bei gesichertem medizinischem Management im Falle von Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung durchgeführt werden. Eine Dosisreduzierung für parenterales Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere falls mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir-Mepha/Ritonavir mit oralem Midazolam oder mit Triazolam ist kontraindiziert.
Pharmakokinetik-Parameter für Darunavir in der Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

* Verhältnis basierend auf Vergleich zwischen Studien.
Pharmakokinetik-Parameter für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel in der Gegenwart von Darunavir/Ritonavir