Unerwünschte WirkungenDas Sicherheitsprofil von Darunavir basiert auf allen verfügbaren klinischen Studien sowie auf den Postmarketing-Erfahrungen und steht im Einklang mit den unten aufgeführten Daten.
Da Darunavir-Mepha zusammen mit Ritonavir angewendet werden muss, sind bzgl. der mit Ritonavir verbundenen unerwünschten Wirkungen die jeweiligen Fachinformationen zu beachten.
Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir aus Studien mit Erwachsenen
Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (800/100 mg 1× täglich) bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1× 800/200 mg 1× täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 1072,0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021,4 Patientenjahre.
Die unter der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren überwiegend leichter Natur.
Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Kopfschmerzen und Abdominalschmerz.
Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (Grad 3–4) wurden Normabweichung der Laborwerte (anormale Lebertests, erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Pankreaslipase und –Amylase sowie erhöhte Glucosespiegel) beobachtet. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.
2.3% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Studienarm brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.
In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen) *.
|
Organsystemklasse
Unerwünschte Wirkung
|
Darunavir/Ritonavir
1× täglich 800/100 mg
+ TDF/FTC¹
|
Lopinavir/Ritonavir
800/200 mg täglich
+ TDF/FTC¹
| |
|
N= 343
|
N= 346
| |
Erkrankungen des Immunsystems
| |
(Arzneimittel-) Überempfindlichkeitsreaktion²
|
0,6%
|
1,4%
| |
Immunrekonstitutionssyndrom
|
0,3%
|
0,3%
| |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
| |
Anorexie
|
1,5%
|
0,9%
| |
Diabetes mellitus
|
0,6%
|
0,9%
| |
Psychiatrische Erkrankungen
| |
Abnorme Träume
|
0,3%
|
0,3%
| |
Erkrankungen des Nervensystems
| |
Kopfschmerzen
|
6,7%
|
5,5%
| |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
| |
Bauchschmerzen
|
5,8%
|
6,1%
| |
Akute Pankreatitis
|
0,6%
|
0,6%
| |
Durchfall
|
8,7%
|
15,9%
| |
Dyspepsie
|
0,3%
|
0,3%
| |
Flatulenz
|
0,9%
|
0,9%
| |
Übelkeit
|
4,1%
|
3,8%
| |
Erbrechen
|
2,0%
|
3,5%
| |
Affektionen der Leber und Gallenblase
| |
Akute Hepatitis
|
0,3%
|
0,9%
| |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
| |
Angioödem²
|
0,6%
|
0%
| |
Lipodystrophie (Lipohypertrophie, Lipodystrophie und Lipatrophie)
|
0,9%
|
1,7%
| |
Pruritus
|
1,2%
|
0,9%
| |
Hautausschlag
|
2,9%
|
4,6%
| |
Stevens Johnson-Syndrom
|
0,3%
|
0%
| |
Urtikaria²
|
1,2%
|
0,6%
| |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
| |
Myalgie
|
0,6%
|
1,4%
| |
Osteonekrose²
|
0,3%
|
0%
| |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
| |
Asthenie
|
0,9%
|
0%
| |
Abgeschlagenheit
|
0,9%
|
2,9%
|
* Ohne pathologische Laborwerte, die als unerwünschte Wirkung gemeldet wurden.
¹ Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin.
2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase
Untersuchungen
Die in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 192 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*:
|
Laborwert
|
Normbereich
|
Darunavir/Ritonavir
1× täglich 800/100 mg
+ TDF/FTC¹
|
Lopinavir/Ritonavir
800/200 mg täglich
+ TDF/FTC¹
| |
|
|
N= 343
|
N= 346
| |
ALT
| |
Grad 2
|
>2,5 bis ≤5,0× ULN
|
8,8%
|
9,4%
| |
Grad 3
|
>5,0 bis ≤10,0× ULN
|
2,9%
|
3,5%
| |
Grad 4
|
>10,0× ULN
|
0,9%
|
2,9%
| |
AST
| |
Grad 2
|
>2,5 bis ≤5,0× ULN
|
7,3%
|
9,9%
| |
Grad 3
|
>5,0 bis ≤10,0× ULN
|
4,4%
|
2,3%
| |
Grad 4
|
>10,0× ULN
|
1,2%
|
2,6%
| |
ALP
| |
Grad 2
|
>2,5 bis ≤5,0× ULN
|
1,5%
|
1,5%
| |
Grad 3
|
>5,0 bis ≤10,0× ULN
|
0%
|
0,6%
| |
Grad 4
|
>10,0× ULN
|
0%
|
0%
| |
Triglyceride
| |
Grad 2
|
500–750 mg/dl
|
2,6%
|
9,9%
| |
Grad 3
|
751–1200 mg/dl
|
1,8%
|
5,0%
| |
Grad 4
|
>1200 mg/dl
|
1,5%
|
1,2%
| |
Gesamtcholesterin*
| |
Grad 2
|
240–300 mg/dl
|
22,9%
|
27,1%
| |
Grad 3
|
>300 mg/dl
|
1,5%
|
5,5%
| |
LDL-Cholesterin*
| |
Grad 2
|
160–190 mg/dl
|
14,1%
|
12,3%
| |
Grad 3
|
≥191 mg/dl
|
8,8%
|
6,1%
| |
Erhöhte Glukosespiegel
| |
Grad 2
|
126–250 mg/dl
|
10,8%
|
9,6%
| |
Grad 3
|
251–500 mg/dl
|
1,2%
|
0,3%
| |
Grad 4
|
>500 mg/dl
|
0%
|
0%
| |
Pankreaslipase
| |
Grad 2
|
>1,5 bis ≤3,0× ULN
|
2,6%
|
1,7%
| |
Grad 3
|
>3,0 bis ≤5,0× ULN
|
0,6%
|
1,2%
| |
Grad 4
|
>5,0× ULN
|
0%
|
0,9%
| |
Pankreasamylase
| |
Grad 2
|
>1,5 bis ≤2,0× ULN
|
4,7%
|
2,3%
| |
Grad 3
|
>2,0 bis ≤5,0× ULN
|
4,7%
|
4,1%
| |
Grad 4
|
>5,0× ULN
|
0%
|
0,9%
|
ULN = Oberer Normwert.
* Daten für Grad 4 nicht anwendbar im Bereich der AIDS-Einstufungsskala.
¹ Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin.
Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten
Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2× 400/100 mg täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 462,5 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436,1 Patientenjahre.
Die unter der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren überwiegend leichter Natur.
Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Lipodystrophie, erhöhte Leberenzyme und Hautausschlag.
Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (Grad 3–4) fanden sich Lipodystrophie oder Normabweichungen der Laborwerte. Alle anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.
4,7% der Patienten brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.
In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen) *:
|
Organsystemklasse Unerwünschte Wirkung
|
Darunavir/Ritonavir
2× täglich 600/100 mg + OBR¹
|
Lopinavir/Ritonavir
2× täglich 400/100 mg + OBR¹
| |
|
N= 298
|
N= 297
| |
Erkrankungen des Immunsystems
| |
Immunrekonstitutionssyndrom
|
0,3%
|
0%
| |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
| |
Anorexie
|
1,7%
|
2,0%
| |
Diabetes mellitus
|
1,7%
|
0,3%
| |
Psychiatrische Erkrankungen
| |
Abnorme Träume
|
0,7%
|
0%
| |
Erkrankungen des Nervensystems
| |
Kopfschmerzen
|
2,7%
|
3,0%
| |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
| |
Geblähtes Abdomen
|
2,0%
|
0,3%
| |
Bauchschmerzen
|
5,7%
|
2,7%
| |
Akute Pankreatitis
|
0,3%
|
0,3%
| |
Durchfall
|
14,4%
|
19,9%
| |
Dyspepsie
|
2,0%
|
1,0%
| |
Flatulenz
|
0,3%
|
1,0%
| |
Übelkeit
|
7,0%
|
6,4%
| |
Erbrechen
|
5,4%
|
2,7%
| |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
| |
Lipodystrophie (Lipohypertrophie, Lipodystrophie und Lipoatrophie)
|
5,4%
|
4,4%
| |
Pruritus
|
1,0%
|
1,0%
| |
Hautausschlag
|
5,0%
|
2,0%
| |
Urtikaria²
|
0,3%
|
0%
| |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
| |
Myalgie
|
1,0%
|
0,7%
| |
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
| |
Gynäkomastie
|
0,3%
|
0,3%
| |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
| |
Asthenie
|
3,4%
|
1,0%
| |
Abgeschlagenheit
|
2,0%
|
1,3%
|
* Ohne pathologische Laborwerte, die als unerwünschte Wirkung gemeldet wurden.
¹ Optimierte Begleitbehandlung.
2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase
Untersuchungen
Die in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 96 Wochen sind in nachstehender Tabelle aufgeführt*:
|
Laborwert
|
Normbereich
|
Darunavir/Ritonavir
2× täglich 600/100 mg+ OBR¹
|
Lopinavir/Ritonavir
2× täglich 400/100 mg + OBR¹
| |
|
|
N= 298
|
N= 297
| |
ALT
| |
Grad 2
|
>2,5 bis ≤5,0× ULN
|
6,9%
|
4,8%
| |
Grad 3
|
>5,0 bis ≤10,0× ULN
|
2,4%
|
2,4%
| |
Grad 4
|
>10,0× ULN
|
1,00%
|
1,7%
| |
AST
| |
Grad 2
|
>2,5 bis ≤5,0× ULN
|
5,5%
|
6,2%
| |
Grad 3
|
>5,0 bis ≤10,0× ULN
|
2,4%
|
1,7%
| |
Grad 4
|
>10,0× ULN
|
0,7%
|
1,7%
| |
ALP
| |
Grad 2
|
>2,5 bis ≤5,0× ULN
|
0,3%
|
0%
| |
Grad 3
|
>5,0 bis ≤10,0× ULN
|
0,3%
|
0,3%
| |
Grad 4
|
>10,0× ULN
|
0%
|
0%
| |
Triglyceride
| |
Grad 2
|
500–750 mg/dl
|
10,4%
|
11,4%
| |
Grad 3
|
751–1200 mg/dl
|
6,9%
|
9,7%
| |
Grad 4
|
>1200 mg/dl
|
3,1%
|
6,2%
| |
Gesamtcholesterin*
| |
Grad 2
|
240–300 mg/dl
|
24,9%
|
23,2%
| |
Grad 3
|
>300 mg/dl
|
9,7%
|
13,5%
| |
LDL-Cholesterin*
| |
Grad 2
|
160–190 mg/dl
|
14,4%
|
13,5%
| |
Grad 3
|
≥191 mg/dl
|
7,7%
|
9,3%
| |
Erhöhte Glukosespiegel
| |
Grad 2
|
126–250 mg/dl
|
10,0%
|
11,4%
| |
Grad 3
|
251–500 mg/dl
|
1,4%
|
0,3%
| |
Grad 4
|
>500 mg/dl
|
0,3%
|
0%
| |
Pankreaslipase
| |
Grad 2
|
>1,5 bis ≤3,0× ULN
|
2,8%
|
3,5%
| |
Grad 3
|
>3,0 bis ≤5,0× ULN
|
2,1%
|
0,3%
| |
Grad 4
|
>5,0× ULN
|
0,3%
|
0%
| |
Pankreasamylase
| |
Grad 2
|
>1,5 bis ≤2,0× ULN
|
6,2%
|
7,3%
| |
Grad 3
|
>2,0 bis ≤5,0× ULN
|
6,6%
|
2,8%
| |
Grad 4
|
>5,0× ULN
|
0%
|
0%
|
ULN = Oberer Normwert.
* Daten für Grad 4 nicht anwendbar im Bereich der AIDS-Einstufungsskala.
¹ Optimierte Begleitbehandlung.
Unerwünschte Wirkungen ohne bestätigten Kausalzusammenhang aus klinischen Studien
Von folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde in klinischen Studien berichtet: periphere Neuropathie, Osteopenie, Osteoporose, Alopezie und Verwirrtheit. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht bestätigt.
Postmarketing-Phase:
|
Organsystemklasse
|
Unerwünschte Wirkung
|
Häufigkeit
| |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
|
DRESS
|
Sehr selten
| |
Toxische epidermale Nekrolyse
|
Sehr selten
| |
akutes generalisiertes pustulöses Exanthem
|
Sehr selten
|
Effekte kombinierter antiretroviraler Therapie
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht: Verlust des peripheren und fazialen subkutanen Fetts, Zunahme an intraabdominellem und viszeralem Fett, Brusthypertrophie und dorsozervikale Fettanhäufung (Büffelnacken).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde auch mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Verbindung gebracht.
Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom). Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow, sind im Zusammenhang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei der Verwendung von HIV-Proteasehemmern, besonders in der Kombination mit NRTI, wurden eine Zunahme der CPK, Myalgie, Myositis und selten Rhabdomyolyse beobachtet.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit einer Koinfektion mit dem Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Virus
Patienten aus dem klinischen Studienprogramm, die gleichzeitig mit dem Hepatitis B- oder C-Virus infiziert waren und Darunavir/Ritonavir erhielten, hatten häufiger erhöhte Leberenzymwerte, sonst jedoch keine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen oder Anomalien bei klinisch-chemischen Tests als Patienten ohne Koinfektion, die Darunavir/Ritonavir erhielten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die pharmakokinetische Exposition von koinfizierten Patienten war mit jener von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.
|
