Pharmakokinetik

Absorption
Bei Gebrauch des Penthrox-Inhalators ist die inhalierte Konzentration von Methoxyfluran ungefähr 0,1-0,2% bei offener Verdünnungsöffnung und 0,2-0,4% bei geschlossener Verdünnungsöffnung.
Methoxyfluran dringt als Dampf in die Lungen ein und wird von dort aus schnell ins Blut transportiert, was ein schnelles Einsetzen der schmerzstillenden Wirkung ermöglicht. In einer pharmakokinetischen (PK) Studie mit gesunden Probanden zeigte die mittlere Plasmakonzentration-Zeitkurve einen extrem schnellen Anstieg der Plasmakonzentration von Methoxyfluran. Nach einer Einzeldosis von 3 ml Methoxyfluran, intermittierend über den Zeitraum einer Stunde inhaliert wurde, zeigte sich ein arterielles Profil mit einem medianen tmax bei 0,25 Stunden (Bereich 0,08 – 0,75 Stunden), einem Mittelwert des Cmax von 32,39 ug/mL (SD 13,546 ug/mL, CV 41,8%) und einem Mittelwert der AUC von 30,54 h.ug/mL (SD 12,76 ug/mL, CV 41,8%). Das venöse Profil umfasste einen medianen tmax von 0,21 Stunden (Bereich 0,08 - 0,75 Stunden), einen Mittelwert des Cmax von 21,86 ug/mL (SD 8,62 ug/mL, CV 39,4%) und einem Mittelwert der AUC von 29,30 h.ug/mL (SD 13,39 ug/mL, CV 45,7%).
Distribution
Methoxyfluran besitzt einen hohen Öl-Gas-Koeffizienten, d. h. Methoxyfluran ist äusserst lipophil. Methoxyfluran hat eine starke Neigung, sich im Fettgewebe anzureichern, und wird aus diesem Reservoir über Tage langsam abgegeben.
Metabolismus
Methoxyfluran wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Enzymsystem, vor allem über CYP2E1, CYP2B6 und CYP2A6, durch Abspaltung von Chlor oder O-Demethylierung zu freiem Fluorid, Oxalsäure, Difluormethoxyessigsäure und Dichloressigsäure metabolisiert. In Konzentrationen, die höher sind als die, welche nach Inhalation von analgetischen Einzeldosen von Methoxyfluran erreicht werden, können sowohl freies Fluorid als auch Oxalsäure Nierenschäden verursachen. Methoxyfluran weist im Vergleich zu anderen halogenierten Methylethylethern einen höheren Metabolisierungsgrad auf und neigt stärker dazu, sich im Fettgewebe anzureichern. Methoxyfluran wird daher langsam aus dem im Fettgewebe gebildeten Reservoir freigesetzt und steht über mehrere Tage zur Biotransformation zur Verfügung.
Elimination
In der PK-Studie an gesunden Probanden, die 3 ml Methoxyfluoran über eine Stunde inhalierten, kam es zu einem frühen Peak in den Mittelwerten der arteriellen und venösen Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven von Methoxyflouran, gefolgt von einer schnellen Eliminierung aus dem Plasma, wobei die venösen Methoxyfluran-Konzentrationen 24 Stunden nach der Verabreichung wieder den Ausgangswert erreichten. Die arteriellen und venösen Konzentrationen des Metaboliten, des anorganischen Fluorids, stiegen weniger schnell an als Methoxyfluran (Median des tmax bei 1,5 Stunden) und wurden allmählich aus dem Plasma eliminiert, wobei 48 Stunden nach Methoxyfluran-Verabreichung signifikante Konzentrationen im venösen Plasma gemessen wurden. Nach einer Einzeldosis von 3 ml Methoxyfluran, die intermittierend über eine Stunde inhaliert wurde, betrug die arteriellen und venösen mediane Halbwertszeit für Methoxyfluran 4,71 Stunden (Bereich von 2,68-8,90 Stunden) bzw. 3,16 Stunden (Bereich von 1,06-7,89 Stunden). Die arteriellen und venösen Halbwertszeit für anorganisches Fluorid betrug 13,39 Stunden (Bereich von 13,39-13,39 Stunden) bzw. 33,30 Stunden (Bereich von 23,50-51,20 Stunden). Die PK-Profile für Methoxyfluran und anorganisches Fluorid wiesen eine hohe Variabilität zwischen den Probanden auf.
Ungefähr 60% des aufgenommenen Methoxyflurans wird in Form von organischem Fluor, Fluorid und Oxalsäure über den Urin ausgeschieden. Der Rest wird unverändert (19-35%) oder als Kohlenstoffdioxid ausgeatmet.
Die Aktivkohlekammer kann die Konzentration von ausgeatmetem Methoxyfluran nach Anwendung von 1-2 Flaschen Penthrox auf nahezu Null reduzieren, was die passive Exposition gegenüber dem Arzneimittel reduziert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Im Vergleich zu nicht-adipösen Patienten werden bei adipösen Patienten ebenso wie bei älteren Patienten höhere Fluoridspiegel im Blut zu einem früheren Zeitpunkt erreicht.