Präklinische Daten

Toxizität bei Einzelgabe und wiederholter Verabreichung
Die Verabreichung von hochdosiertem, anästhetisch wirksamem Methoxyfluran an Ratten war mit renalen tubulären Nekrosen und mitochondrialen Schwellungen assoziiert. Wiederholte intermittierende oder kontinuierliche Gabe von subanästhetischen Methoxyfluran-Dosen (365 mg/kg bei Ratten, 310 mg/kg bei Meerschweinchen und 237 mg/kg bei Kaninchen) während 7 h/Tag, 5 Tage/Woche und eine Gesamtdauer von 7 Wochen führten bei Ratten, Meerschweinchen oder Kaninchen nicht zu renalen Effekten. Begrenzte und meist reversible hepatische Veränderungen wurden bei mehreren Spezies auch bei tieferen Dosen beobachtet (Fettmetamorphose, erhöhte ALAT-/ASAT-Werte).
In einer 14-Tage-Studie in Ratten mit 6-stündiger kontinuierlicher Inhalation von Methoxyfluran bis zu 792 mg/kg/Tag wurden in der Niere minimale Vakuolisierung der kortikalen Tubuli und in der Leber eine minimale/leichte zentrilobuläre Vakuolisierung beobachtet.
In einer 14-Tage-Studien in Hunden mit 90-minütiger kontinuierlicher Inhalation von Methoxyfluran bis zu 407 mg/kg wurden keine auffälligen Nierenbefunde festgestellt; in der Leber fand sich eine minimale/leichte zentrilobuläre Glykogenakkumulation. In der Hochdosisgruppe gab es ausserdem mikroskopische Veränderungen in Thymus (Atrophie) und Knochenmark (reduzierte Hämatopoese).
In den oben genannten Ratten- und Hundestudien wurden NOAEL-Werte (höchste Dosis, bei der keine toxischen Befunde beobachtet werden) von 396 mg/kg und 153 mg/kg berichtet. Die NOAELs bei Ratten und Hunden entsprechen einen 0.3-fachen Sicherheitsabstand basierend auf AUC-Daten im Vergleich zur vorgeschlagenen maximalen klinischen Dosis von 6 ml/Tag. Diese Auswirkungen auf die Nieren und die Leber wurden jedoch bei wiederholter Verabreichung über 14 Tage beobachtet, so dass die Gesamtexposition die bei normaler klinischer Anwendung des Produkts zu erwartenden Werte übersteigt.
Mutagenität
Im Ames-Test und im in vivo Mikrokern-Test ergaben sich für Methoxyfluran keine Hinweise auf Genotoxizität.
Karzinogenität
Es wurden keine Langzeituntersuchungen zur kanzerogenen Wirkung von Methoxyfluran in Mäusen und/oder Ratten durchgeführt. Zwei Kurzzeitstudien an Mäusen zeigten keine kanzerogenen Eigenschaften von Methoxyfluran.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Methoxyfluran hat bei Mäusen keinen Einfluss auf die Spermienzellen. In Studien an Mäusen und Ratten passierte Methoxyfluran die Plazentaschranke, es wurden aber keine Anzeichen für embryotoxische oder teratogene Eigenschaften gefunden. Nach wiederholter Gabe über 9 Tage wurde jedoch eine verzögerte Fötalentwicklung beobachtet (verringertes Körpergewicht des Fötus und verringerte Ossifikation). Der NOAEL (höchste Dosis, bei der keine toxischen Befunde beobachtet werden) für die embryo-fötale Entwicklung liegt bei 0,006% (104 mg/kg, 4 Stunden/Tag) bei Mäusen und nahe 0.01% (245 mg/kg, 8 Stunden/Tag) bei Ratten.
Da Penthrox nicht zur täglichen Anwendung bestimmt ist, wird das Risiko einer verzögerten Fötalentwicklung als gering angesehen.
Veröffentlichte Studien bei Tieren (einschliesslich Primaten) in Dosen, die eine leichte bis mässige Betäubung bewirkten, zeigten, dass die Anwendung von Narkosemitteln während der Zeit des schnellen Hirnwachstums oder der Synaptogenese zu einem Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn führt, was mit anhaltenden kognitiven Defiziten verbunden sein kann. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.