Zusammensetzung

Wirkstoffe
Darvadstrocel (INN) - aus humanem Fettgewebe expandierte, allogene, mesenchymale, adulte Stammzellen (expanded adipose stem cells (eASC))
Hilfsstoffe
Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM)*# (enthält Vitamine, Salze und Kohlenhydrate); humanes Serumalbumin* (enthält Natrium- und Kaliumionen)
* Eine Einzeldosis enthält insgesamt 70.5 mg Natrium und 4.3 mg Kalium.
# Der Phenylalaningehalt pro Einzeldosis beträgt insgesamt 1.2 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Alofisel ist für die Behandlung von Morbus Crohn-assoziierten komplexen perianalen Fisteln bei erwachsenen Patienten mit einem nicht-aktiven bzw. einem leichtgradig aktiven Morbus Crohn indiziert, sofern die Fisteln unzureichend auf mindestens eine immunosuppressive oder biologische Therapie angesprochen haben.
Vor der Anwendung von Alofisel sollten die Fisteln, wie in der Sektion »Dosierung / Anwendung« beschrieben, konditioniert werden (siehe Vorbereitende Massnahmen und Applikation sowie Vorbereitende chirurgische Massnahmen am Tag des Eingriffs).

Dosierung/Anwendung

Alofisel darf nur an spezialisierten Zentren von einem interdisziplinären Team inklusive IBD-Fachärzten verabreicht werden, die in der Diagnose und Behandlung von perianalen Fisteln erfahren sind. Vor der Anwendung von Alofisel muss das Training zur Handhabung und Anwendung von Alofisel durchgeführt werden.
Um die Rückverfolgbarkeit im Falle von positiven Resultaten bei Sterilität Tests nach Behandlung sicherzustellen, muss die Chargennummer bei jeder Behandlung dokumentiert werden. Siehe auch Warnungen und Vorsichtsmassnahmen.
Eine Einzeldosis Alofisel besteht aus 120 x 106 Zellen, die in 4 Durchstechflaschen geliefert werden. Jede Durchstechflasche enthält eine Dispersion von 30 x 106 Zellen in 6 ml Lösung. Der gesamte Inhalt der 4 Durchstechflaschen wird für die Behandlung einer perianalen Fistel mit bis zu zwei inneren sowie bis zu drei äusseren Fistelöffnungen verwendet. Es ist somit möglich mit einer Dosis von 120 x 106 Zellen eine perianale Fistel mit bis zu drei Fistelgängen zu behandeln.
Die Wirksamkeit oder Sicherheit einer wiederholten Applikation von Alofisel ist nicht belegt.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Daten zu einer Alofisel-Therapie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor. Aufgrund der (stamm-) zellbasierten Natur von Alofisel und der lokalen Applikation ist nicht zu erwarten, dass sich das Nutzen-Risiko-Profil von Alofisel bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sich von dem unterscheiden, welches bei Patienten ohne Leberfunktionsstörungen beobachtet wurde. Daher ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer eingeschränkter Leberfunktion erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Daten zu einer Alofisel-Therapie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen nicht vor. Aufgrund der (stamm-) zellbasierten Natur von Alofisel und der lokalen Applikation ist nicht zu erwarten, dass sich das Nutzen-Risiko-Profil von Alofisel bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sich von dem unterscheiden, welches bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörungen beobachtet wurde. Daher ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.
Ältere Patienten
Daten zu einer Alofisel-Therapie bei älteren Patienten liegen nur beschränkt vor. Aufgrund der (stamm-) zellbasierten Natur von Alofisel und der lokalen Applikation ist nicht zu erwarten, dass sich das Nutzen-Risiko-Profil von Alofisel bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten unterscheidet. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alofisel bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht belegt, es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Periläsionale Anwendung.
Für die Injektion in das Gewebe des Fistelganges unter chirurgischen Bedingungen und einer Allgemein- oder Regionalanästhesie wie im Folgenden beschrieben.
Vorbereitende Massnahmen und Applikation
Vorbereitende chirurgische Massnahmen (mindestens 2 bis 3 Wochen vor Alofisel Applikation)
Im Einklang mit den Standards für das Management von komplexen perianalen Fisteln ist eine Charakterisierung der Fistel vor der Behandlung erforderlich. Diese umfasst eine eingehende Kenntnis der Anatomie (Anzahl der Fistelöffnungen und -gänge), der Topographie (Ausmass der Fistelgänge und deren Lage zu den Sphinktern und der Beckenmuskulatur) und potentiell assoziierten Komplikationen (z.B. Abszess). Vor der Anwendung von Alofisel muss der behandelnde Chirurg sicherstellen, dass keine Abszesse vorhanden sind und dass die Morbus Crohn-bedingte chronische Darmentzündung zum Zeitpunkt der Therapie mit Alofisel leicht-gradig aktiv bzw. nicht-aktiv ist. Im Falle eines Abszesses ist eine chirurgische Abszessversorgung (Spaltung und Drainage/Ausräumung) entsprechend den chirurgischen Therapierichtlinien vorzunehmen und ggf. soll ein Seton platziert werden, wenn dies klinisch indiziert ist.
Es wird eine starke Kürettage der Fistelgänge mit besonderem Augenmerk auf die inneren Öffnungen zwei bis drei Wochen vor dem geplanten Eingriff mit einer metallischen Kürettage empfohlen. Die Patienten sollen die Standardbehandlung für Fisteln erhalten, inklusive Antibiotikabehandlung.
Vorbereitende chirurgische Massnahmen unmittelbar vor dem Eingriff
Die zu behandelnden Fistelgänge sollte wie folgt auf die Applikation von Alofisel vorbereitet werden:
a)Falls Setons vorhanden sind, müssen diese vorgängig entfernt werden.
b)Identifizieren Sie die Lage der inneren Fistelöffnungen. Hierzu wird eine Natriumchlorid-Lösung von 9 mg/ml (0.9%) durch die äusseren Öffnungen injiziert, damit sie durch die inneren Öffnungen wieder herauskommt. Die Injektion anderer Substanzen durch die Fistelgänge wie z.B. Wasserstoffperoxid, Methylenblau, Iod Lösungen oder hypertonische Glukoselösungen ist nicht erlaubt, da diese die Lebensfähigkeit der therapeutischen Zellen beeinträchtigen können.
c)Führen Sie eine ausgiebige Kürettage sämtlicher Fistelgänge mit besonderem Schwerpunkt der inneren Öffnungen mit einer metallischen Kürette durch.
d)Verschliessen Sie die inneren Öffnungen mittels einer chirurgischen Naht.
Applikation
Nach den vorbereitenden chirurgischen Massnahmen der Fistelgänge wird Alofisel folgendermassen appliziert:
1.Vorbereitung
a)Das Haltbarkeitsdatum von Alofisel sollte nochmals bestätigt werden; erst anschliessend sollten die Durchstechflaschen aus der äußeren Verpackung herausgenommen werden.
b)Re-suspendieren Sie die Zellen durch sanftes Klopfen des Bodens der Durchstechflaschen, bis eine homogene Dispersion entsteht. Eine Blasenbildung sollte vermieden werden. Jede Durchstechflasche sollte sofort nach der Re-Suspension verwendet werden, um zu verhindern, dass sich die Zellen wieder absetzen.
c)Entfernen Sie die Kappe der Durchstechflasche, kippen Sie die Durchstechflasche sanft mit der Oberseite nach unten und ziehen Sie den ganzen Inhalt vorsichtig mit einer Spritze und einer herkömmlichen Kanüle auf (nicht dünner als 22G).
d)Ersetzen Sie die Kanüle durch eine längere, für eine Spinalanästhesie geeignete Kanüle (ca. 90 mm lang und nicht dünner als 22G), um die vorgesehenen Applikationsstellen zu erreichen.
Applizieren Sie den Inhalt der Durchstechflasche. Information zur Applikation entnehmen Sie Punkt 2 - Injektion.
Wiederholen Sie die Schritte (b), (c) und (d) jeweils nacheinander für jede Durchstechflasche.
2.Injektion
Zwei der Durchstechflaschen sollten für die inneren Fistelöffnungen und die verbleibenden zwei für die Injektion entlang der Wände der Fistelgänge durch die äusseren Öffnungen verwendet werden. Führen Sie nach dem Einstich der Kanüle in das Gewebe vor der Injektion eine Aspiration durch, um eine intravaskuläre Applikation zu vermeiden.
a)Injektion rund um die internen Öffnungen der Fistelgänge: Führen Sie die Kanüle durch den Anus ein und gehen Sie wie folgt vor:
·Bei einer einzelnen inneren Fistelöffnung injizieren Sie den Inhalt von 2 Fläschchen (nacheinander) in das Gewebe, das die interne Fistelöffnung umgibt. Spritzen Sie den Inhalt der Fläschchen in Form von mehreren kleineren Depots in das Gewebe.
·Bei zwei internen Fistelöffnungen injizieren Sie den Inhalt der ersten Durchstechflaschein das umliegende Gewebe der ersten internen Öffnung und anschliessend den Inhalt einer zweiten Durchstechflasche in das Gewebe um die zweite innere Öffnung, wieder in Form von mehreren kleineren Depots.
b)Injektion entlang der Wände der Fistelgänge: Führen Sie die Kanüle durch die externe Fistelöffnungen und durch den Fistelgang:
·Bei einer einzelnen externen Fistelöffnung injizieren Sie den Inhalt der beiden übrigen Durchstechflaschen (nacheinander) in Form mehrerer kleiner Depots oberflächlich in die Gewebewände des Fistelganges entlang der Länge der Fistelgänge.
·Bei 2 oder 3 externen Fistelöffnungen injizieren Sie den Inhalt der beiden übrigen Durchstechflaschen gleichmässig verteilt entlang der zugehörigen Fistelgänge.
Die Injektion entlang der Wände der Fistelgänge sollte nach vorheriger Kenntnis der Anatomie und Topologie der Fisteln durchgeführt werden, wie sie während der Fistelcharakterisierung bestimmt wurden. Stellen Sie sicher, dass Zellen nicht in das Lumen der Fistelgänge injiziert werden, um ein Herauslaufen der Zellen zu vermeiden.
Massieren Sie den Bereich um die externe(n) Fistelöffnung(en) herum sanft für 20-30 Sekunden und bedecken Sie anschliessend die Öffnungen mit einer sterilen Abdeckung (Pflaster, Verband).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel, gegen Rinderserum oder gegen einen der unter «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Alofisel kann Spuren von entweder Gentamicin oder Penicillin-G und Streptomycinsulfat enthalten. Dies sollte bei Patienten mit bekannter Hypersensitivität auf diese Substanzklassen berücksichtigt werden.
Eine Lokalanästhesie wird aufgrund der unbekannten Wirkung der Lokalanästhetika auf die injizierten Zellen nicht empfohlen.
Die Injektion von Wasserstoffperoxid, Methylenblau, Jodlösungen oder hypertonischen Glukoselösungen durch die Fistelgänge ist vor, während oder nach der Applikation von Alofisel zu vermeiden, da dies die Lebensfähigkeit der Zellen und somit die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen kann.
Alofisel ist ausschliesslich zur Injektion in das Gewebe des Fistelganges bestimmt, wie in «Art der Anwendung» beschrieben. Alofisel darf nicht mit einer Kanüle dünner als 22 G verabreicht werden. Dünnere Kanülen können während der Injektion eine Zerstörung der Zellen verursachen und damit die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen.
Da Alofisel lebende Zellen enthält, kann das Produkt nicht sterilisiert werden und könnte daher potentiell infiziertes biologisches Material enthalten. Das Risiko einer Infektion bedingt durch kontaminiertes Produkt wird als gering eingeschätzt und wird im Herstellungsprozess kontrolliert. Die Sterilität wird während des gesamten Herstellungsprozesses kontinuierlich überprüft, jedoch liegen die endgültigen Ergebnisse nach der Verabreichung von Alofisel vor. Die Patienten sollten auf mögliche Anzeichen einer Infektion hingewiesen und überprüft werden.
Reaktionen auf die vorbereitenden chirurgischen Massnahmen:
Die chirurgische Vorbereitung der Fistel(n) für eine Therapie mit Alofisel wurde mit Proktalgie und Verfahrenstechnischen Schmerzen assoziiert (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
Fehlende klinische Daten:
Es liegen keine Daten für die Anwendung von Alofisel bei folgenden Patientenpopulationen vor: Patienten mit aktivem, luminalem Morbus Crohn mit einem Crohn's Disease Activity Index (CDAI) > 220; Patienten mit mehr als einer Fistel, mit begleitenden, rekto-vaginalen Fisteln oder bei perianalen Fisteln mit > 2 internen oder > 3 externen Öffnungen; Patienten mit Stoma oder Fisteloperationen in der Anamnese mit Ausnahme von Drainage oder Seton; Patienten mit Kortikosteroidtherapie innerhalb der letzten 4 Wochen; Patienten mit bösartigen Tumoren oder mit einer angeborenen oder erworbenen Immunschwäche in der Anamnese. Alofisel sollte mit Vorsicht bei Patienten mit rektaler und/oder analer Stenose oder Stoma verwendet werden, wenn dies eine Einschränkung der Produktverabreichung in den Bereich um die inneren Öffnungen bedeutet. Alofisel sollte ebenfalls mit Vorsicht bei Patienten mit Proktitis angewendet werden. Es liegen noch keine Daten vor.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Dieses Arzneimittel enthält 70.5 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro Einzeldosis. Dies entspricht 3.5% der für eine oder einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Einzeldosis, d.h. es ist nahezu „kaliumfrei“.
Dieses Arzneimittel enthält 1.2 mg Phenylalanin pro Einzeldosis. Phenylalanin kann schädlich sein, wenn Sie eine Phenylketonurie haben, eine seltene angeborene Erkrankung, bei der sich Phenylalanin anreichert, weil der Körper es nicht ausreichend abbauen kann.

Interaktionen

Es wurden keine in-vivo Interaktionsstudien durchgeführt.
In-vitro-Studien
In-vitro Interaktionsstudien haben gezeigt, dass weder die Lebensfähigkeit der Zellen, noch die immunomodulatorische Wirkung durch die gleichzeitige Verwendung von klinisch relevanten Konzentrationen von konventionellen Therapien für Morbus Crohn (Infliximab, Methotrexat und Azathioprin) beeinflusst wird.
Andere Interaktionen
Die Injektion von anderen Substanzen als Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) (z. B. Wasserstoffperoxid, Methylenblau, Jodlösungen oder hypertonen Glucoselösungen oder Lokalanästhetika in das Fistel-umgebende Gewebe wird aufgrund der unbekannten Wirkung auf die in Alofisel enthaltenen Zellen nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen weder Daten zu einer Applikation von Alofisel bei schwangeren Frauen, noch aus Tierversuchen vor, welche die potentielle Reproduktionstoxizität von Alofisel untersuchen (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“).
Eine Therapie mit Alofisel wird während einer Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Empfängnisverhütung nicht empfohlen.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zur Verwendung von Alofisel bei stillenden Frauen vor. Eine Therapie mit Alofisel wird während der Stillzeit nicht empfohlen.
Fertilität
Es liegen keine Daten vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Alofisel übt keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen aus. Allerdings sollte beachtet werden, dass das Verfahren unter Generalanästhesie oder Regionalanästhesie durchgeführt wird, was die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bis Woche 52 in der klinischen Studie auftraten, waren Analabszess bei 19.4% bzw. 13.7% der Patienten der Alofisel- bzw. der Kontrollgruppe, Proktalgie bei 14.6 bzw. 11.8 % der Patienten und Analfistel bei 10.7 bzw. 7.8 % der Patienten.
Die folgende Auflistung von Nebenwirkungen beruht auf den Erfahrungen aus den klinischen Studien und wird nach Systemorganklasse angezeigt. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1 / 10); Häufig (≥1 / 100 bis <1/10); Gelegentlich (≥1 / 1.000 bis <1/100); Selten (≥1 / 10.000 bis <1 / 1.000); Sehr selten (<1 / 10.000) und nicht bekannt (kann nicht aus den verfügbaren Daten geschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Analabszess
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Proktalgie*, Analfistel
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Eingriffsbedingte Schmerzen*
*Reaktionen auf die vorbereitenden chirurgischen Massnahmen der Fistel, die bis zu sieben Tage nach der Prozedur auftreten können
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Analabszess
Bis Woche 52 entwickelten 20 (19,4%) bzw. 14 (13,7%) Patienten in der Alofisel- bzw. der
Kontrollgruppe jeweils 21 bzw. 19 unerwünschte Ereignisse in Form von Analabszessen, von denen 4 bzw. 5 in den jeweiligen Gruppen (3,9% der Patienten in beiden Gruppen) von starker Intensität waren. Bis Woche 104 entwickelten 15 (14,6%) bzw. 8 (7,8%) Patienten in der Alofisel- bzw. der Kontrollgruppe jeweils 15 bzw. 9 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in Form von Analabszessen.
Proktalgie
Bis Woche 52 entwickelten 15 (14,6%) bzw. 12 (11,8%) Patienten in der Alofisel- bzw. der
Kontrollgruppe jeweils 20 bzw. 17 unerwünschte Ereignisse in Form einer Proktalgie. In keiner der Gruppen waren diese Ereignisse bis Woche 104 schwerwiegend. In der Alofisel-Gruppe waren keine der Proktalgie-Ereignisse von starker Intensität; in der Kontrollgruppe jedoch bei 3,9% der Patienten (4 Ereignisse) zu einem entsprechenden Ereignis.
Analfistel
Bis Woche 52 entwickelten 11 (10,7%) bzw. 8 (7,8%) Patienten in der Alofisel- bzw. der
Kontrollgruppe jeweils 12 bzw. 8 unerwünschte Ereignisse in Form von Analfisteln, von denen keine von starker Intensität waren. Bis Woche 104 entwickelten 5 Patienten (4,9%) bzw. 1 Patient (< 1,0%) in der Alofisel- bzw. der Kontrollgruppe jeweils 5 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bzw. 1 schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis in Form von Analfisteln.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AX08
Wirkungsmechanismus
Alofisel enthält aus menschlichem Fettgewebe gewonnene, expandierte mesenchymale Stammzellen (eASC), welche sowohl eine immunomodulatorische als auch eine entzündungshemmende Wirkung in entzündetem Geweben aufweisen.
Analfisteln, die typischerweise als Fissuren vorliegen, die das Darmlumen und die perianale Hautoberfläche durchdringen, sind durch eine lokale Entzündung gekennzeichnet, welche durch bakterielle Infektionen und Fäkalverunreinigungen verstärkt wird. Der entzündete Bereich ist gekennzeichnet durch eine Infiltration von aktivierten Lymphozyten und einer lokalen Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen.
Pro-inflammatorische Zytokine, insbesondere IFN-γ, die durch aktivierte Immunzellen (Lymphozyten) freigesetzt werden, aktivieren eASC. Die Aktivierung der eASC führt zu einer Hemmung der Proliferation von aktivierten Lymphozyten und reduziert die Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen. Diese immunoregulatorische Aktivität vermindert die Entzündung und ermöglicht damit die Heilung des Fistelgang umgebenden Gewebes.
Pharmakodynamik
In der ADMIRE-CD-Studie wiesen 63/103 der mit eASC behandelten Patienten Spender-spezifische Antikörper (donor-specific antibodies, DSA) in der Baseline in Woche 12 auf. In Woche 12 wiesen 23/63 (36%) eine Antikörperproduktion gegen die Spenderzellen auf. Von den Patienten mit DSA in Woche 12 wiesen 7/23 (30%) in Woche 52 keine DSA mehr auf. Eine de novo DSA-Bildung wurde zwischen Woche 12 und Woche 52 nicht beobachtet. Es konnte kein Zusammenhang zwischen DSA-Ergebnissen und Wirksamkeit oder Sicherheit einer Therapie mit Alofisel bei der getesteten Teilpopulation bis Woche 52 festgestellt werden.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Alofisel wurde in der ADMIRE-CD-Studie untersucht. Es handelte sich dabei um eine randomisierte, doppelblinde, parallelgruppen- und Placebo-kontrollierte, multizentrische klinische Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Alofisel für die Behandlung von Patienten mit Morbus Crohn-assoziierten komplexen perianalen Fisteln.
Insgesamt wurden 212 Patienten randomisiert, von denen 205 Patienten eine lokale Injektion von Alofisel (120 x 106 Zellen) oder eine lokale Injektion von Placebo erhielten (Verhältnis 1:1). Die Patienten sollten drainierende, komplexe perianale Fisteln aufweisen mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens eine der folgenden Behandlungen: Antibiotika, Immunsuppressiva oder TNFα-Inhibitoren. Folgende begleitende Therapien waren während der Studie zulässig: stabilen Dosen von Immunsuppressiva (18% der Patienten) oder TNFα-Inhibitoren (33%) oder beides (28%).
Die Mehrheit der Patienten, deren Fisteln ausschliesslich mit Antibiotika behandelt wurden, waren für ihre luminale Erkrankung vorgängig mit einer konventionellen Therapie wie Immunsuppressiva oder Biologika behandelt worden. Diese Therapie wurde wegen Intoleranz oder Nicht-Ansprechen abgebrochen oder war klinisch nicht indiziert.
Der primäre Endpunkt war die kombinierte Remission in Woche 24, definiert als klinische Schliessung aller behandelten Fisteln (kein drainieren trotz sanfter Kompression mit den Fingern) und Abwesenheit von Flüssigkeitsansammlungen (> 2 cm) bestätigt durch eine verblindete, zentral ausgewertete Magnetresonanztomographie (MRT, MRI). Die wichtigsten sekundären Endpunkte wurden als klinische Remission (klinische Schliessung aller behandelten Fisteln) und Ansprechen (klinische Schliessung von mindestens 50% aller behandelten Fisteln) in Woche 24 definiert. Darüber hinaus wurde ein Langzeit-Follow-up bis zur Woche 52 durchgeführt.

* wie z.B. Abszessdrainage, Seton Platzierung / Entfernung, Kürettage, Naht von internen Öffnungen und medizinische Behandlung
CI = Konfidenzintervall
Die Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte der Woche 24 waren die klinische Remission von 55% in der Alofisel-Gruppe und 42% in der Kontrollgruppe (p = 0.052 / Differenz 13.2 % (95 % CI: -0.4 – 26.7%). Die entsprechenden Ansprechraten betrugen 69% und 55% (p = 0.039 / Differenz 14.0 % (95 % CI: 0.9 – 27.2%).
Der Anteil der Patienten in klinischer Remission in der Woche 52 betrug 59% in der Alofisel-Gruppe und 41% in der Kontrollgruppe (p = 0.012 / Differenz 18.0 % (95 % CI: 4.6 – 31.5 %) und die entsprechenden Ansprechraten betrugen 66% und. 55% (p = 0.144 / Differenz 11.1 % (95 % CI: -2.2 – 24.4%).

Pharmakokinetik

Absorption
Keine Angaben.
Distribution
Keine Angaben.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Das Produkt ist für die lokale Injektion bestimmt.
Aufgrund der Eigenschaften und der beabsichtigten klinischen Anwendung von Alofisel, sind herkömmliche Studien der Pharmakokinetik (Absorption, Verteilung, Stoffwechsel und Elimination) nicht anwendbar.
Es wurden Biodistributionsstudien in präklinischen Modellen durchgeführt, um die Persistenz von den in Alofisel enthaltenen therapeutischen Zellen am Ort der Applikation und deren potentielle Migration in andere Gewebe oder Organsysteme zu bewerten. Nach der perianalen und intrarektalen Injektion von humanem eASC bei athymischen Ratten konnten die Zellen an der Applikationsstelle im Rektum und Jejunum an für mindestens 14 Tage nachgewiesen werden. Nach 3 Monaten waren die Zellen nicht mehr nachweisbar. eASC konnten in keinem der nach 3 Monaten oder 6 Monaten analysierten Gewebe nachgewiesen werden.

Präklinische Daten

Die präklinischen Daten zeigten keine besondere Gefährdung für den Menschen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie und Mehrfachdosis-Toxizität.
Karzinogenität
Die Wirkung der ex vivo-Expansion auf die genetische Stabilität von Zellen wurde in vitro durchgeführt. Es konnten keine Anzeichen für ein karzinogenes Potential von Alofisel gefunden werden.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Reproduktions- und Entwicklungstoxizitätsstudien für Alofisel durchgeführt, da präklinische Biodistributionsstudien keine Migration und Integration von eASC in die Fortpflanzungsorgane nach der Verabreichung von eASC über verschiedene Wege zeigten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Alofisel, Injektionsdispersion, darf nicht filtriert oder mit einer Nadel dünner als 22G verabreicht werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Unmittelbar vor der Anwendung müssen die Fettstammzellen wieder suspendiert werden, indem man vorsichtig an den Boden des Fläschchens klopft, um die Blasenbildung zu vermeiden, bis eine homogene Dispersion erhalten wird.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die Haltbarkeit des Produkts beträgt 72 Stunden nach Aushändigung an den Transporteur. Alofisel wird direkt an das spezialisierte Zentrum geliefert, in dem die Anwendung erfolgt. Alofisel darf erst nach Freigabe durch die Zulassungsinhaberin angewendet werden.
Bewahren Sie Alofisel zwischen 15 °C und 25 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern auf.
Um die erforderliche Temperatur aufrechtzuerhalten und den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen, halten Sie das Produkt im Umkarton und innerhalb des Versandbehälters bis zur Verabreichung. Den Behälter vor Hitze und direkten Lichtquellen schützen und nicht kühlen oder einfrieren.
Nicht bestrahlen oder anderweitig sterilisieren.

Zulassungsnummer

66566 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflasche aus Glas vom Typs I. Jede Durchstechflasche enthält 6 ml eASC-Dispersion und wird mit einem Gummistopfen und einer Flip-off-Dichtung verschlossen. Die Fläschchen werden in einem Umkarton geliefert.
Packungsgrösse: 4 Durchstechflaschen.
1 Dosis enthält 4 Durchstechflaschen mit 6 ml (insgesamt 24 ml).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Februar 2024