Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AX08
Wirkungsmechanismus
Alofisel enthält aus menschlichem Fettgewebe gewonnene, expandierte mesenchymale Stammzellen (eASC), welche sowohl eine immunomodulatorische als auch eine entzündungshemmende Wirkung in entzündetem Geweben aufweisen.
Analfisteln, die typischerweise als Fissuren vorliegen, die das Darmlumen und die perianale Hautoberfläche durchdringen, sind durch eine lokale Entzündung gekennzeichnet, welche durch bakterielle Infektionen und Fäkalverunreinigungen verstärkt wird. Der entzündete Bereich ist gekennzeichnet durch eine Infiltration von aktivierten Lymphozyten und einer lokalen Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen.
Pro-inflammatorische Zytokine, insbesondere IFN-γ, die durch aktivierte Immunzellen (Lymphozyten) freigesetzt werden, aktivieren eASC. Die Aktivierung der eASC führt zu einer Hemmung der Proliferation von aktivierten Lymphozyten und reduziert die Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen. Diese immunoregulatorische Aktivität vermindert die Entzündung und ermöglicht damit die Heilung des Fistelgang umgebenden Gewebes.
Pharmakodynamik
In der ADMIRE-CD-Studie wiesen 63/103 der mit eASC behandelten Patienten Spender-spezifische Antikörper (donor-specific antibodies, DSA) in der Baseline in Woche 12 auf. In Woche 12 wiesen 23/63 (36%) eine Antikörperproduktion gegen die Spenderzellen auf. Von den Patienten mit DSA in Woche 12 wiesen 7/23 (30%) in Woche 52 keine DSA mehr auf. Eine de novo DSA-Bildung wurde zwischen Woche 12 und Woche 52 nicht beobachtet. Es konnte kein Zusammenhang zwischen DSA-Ergebnissen und Wirksamkeit oder Sicherheit einer Therapie mit Alofisel bei der getesteten Teilpopulation bis Woche 52 festgestellt werden.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Alofisel wurde in der ADMIRE-CD-Studie untersucht. Es handelte sich dabei um eine randomisierte, doppelblinde, parallelgruppen- und Placebo-kontrollierte, multizentrische klinische Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Alofisel für die Behandlung von Patienten mit Morbus Crohn-assoziierten komplexen perianalen Fisteln.
Insgesamt wurden 212 Patienten randomisiert, von denen 205 Patienten eine lokale Injektion von Alofisel (120 x 106 Zellen) oder eine lokale Injektion von Placebo erhielten (Verhältnis 1:1). Die Patienten sollten drainierende, komplexe perianale Fisteln aufweisen mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens eine der folgenden Behandlungen: Antibiotika, Immunsuppressiva oder TNFα-Inhibitoren. Folgende begleitende Therapien waren während der Studie zulässig: stabilen Dosen von Immunsuppressiva (18% der Patienten) oder TNFα-Inhibitoren (33%) oder beides (28%).
Die Mehrheit der Patienten, deren Fisteln ausschliesslich mit Antibiotika behandelt wurden, waren für ihre luminale Erkrankung vorgängig mit einer konventionellen Therapie wie Immunsuppressiva oder Biologika behandelt worden. Diese Therapie wurde wegen Intoleranz oder Nicht-Ansprechen abgebrochen oder war klinisch nicht indiziert.
Der primäre Endpunkt war die kombinierte Remission in Woche 24, definiert als klinische Schliessung aller behandelten Fisteln (kein drainieren trotz sanfter Kompression mit den Fingern) und Abwesenheit von Flüssigkeitsansammlungen (> 2 cm) bestätigt durch eine verblindete, zentral ausgewertete Magnetresonanztomographie (MRT, MRI). Die wichtigsten sekundären Endpunkte wurden als klinische Remission (klinische Schliessung aller behandelten Fisteln) und Ansprechen (klinische Schliessung von mindestens 50% aller behandelten Fisteln) in Woche 24 definiert. Darüber hinaus wurde ein Langzeit-Follow-up bis zur Woche 52 durchgeführt.

* wie z.B. Abszessdrainage, Seton Platzierung / Entfernung, Kürettage, Naht von internen Öffnungen und medizinische Behandlung
CI = Konfidenzintervall
Die Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte der Woche 24 waren die klinische Remission von 55% in der Alofisel-Gruppe und 42% in der Kontrollgruppe (p = 0.052 / Differenz 13.2 % (95 % CI: -0.4 – 26.7%). Die entsprechenden Ansprechraten betrugen 69% und 55% (p = 0.039 / Differenz 14.0 % (95 % CI: 0.9 – 27.2%).
Der Anteil der Patienten in klinischer Remission in der Woche 52 betrug 59% in der Alofisel-Gruppe und 41% in der Kontrollgruppe (p = 0.012 / Differenz 18.0 % (95 % CI: 4.6 – 31.5 %) und die entsprechenden Ansprechraten betrugen 66% und. 55% (p = 0.144 / Differenz 11.1 % (95 % CI: -2.2 – 24.4%).