Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Risiken im Zusammenhang mit der Strahlenexposition
Lutathera trägt langfristig zur kumulierten Gesamtstrahlenexposition des Patienten mit ionisierenden Strahlen bei. Die langfristige kumulierte Strahlenexposition kann mit einem erhöhten Krebsrisiko in Zusammenhang gebracht werden.
Myelosuppression
In der NETTER-1-Studie wurden Fälle von Myelosuppression bei Patienten, die Lutathera zusammen mit Octreotid LAR erhielten, häufiger beobachtet als bei Patienten, die Octreotid LAR in hoher Dosierung erhielten (alle Grade/Grad 3 oder 4): Anämie (81 %/0) versus (54 %/1 %); Thrombozytopenie (53 %/1 %) versus (17 %/0); und Neutropenie (26 %/3 %) versus (11 %/0). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der niedrigsten Thrombozytenkonzentration (Thrombozyten-Nadir) betrug in der NETTER-1- Studie 5.1 Monate nach der ersten Dosis. Unter den 59 Patienten, die eine Thrombozytopenie entwickelten, erholte sich die Thrombozytenzahl bei 68 % der Betroffenen auf den Ausgangswert oder den Normalwert. Die mediane Zeit bis zur Erholung der Thrombozytenzahl betrug 2 Monate. Fünfzehn der neunzehn Patienten, für die keine Erholung der Thrombozytenzahl dokumentiert wurde, wiesen einen Thrombozytenwert nach dem Thrombozyten-Nadir auf. Von diesen 15 Patienten erreichten 5 eine Erholung auf Grad 1, 9 eine solche auf Grad 2 und 1 auf Grad 3.
Für Patienten mit beeinträchtigter Knochenmarksfunktion sowie Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder eine perkutane Strahlentherapie erhalten haben, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für hämatotoxische Wirkungen einer Lutathera-Behandlung. Bei Patienten, die bereits vor und während der Anwendung von Lutathera eine schwere Beeinträchtigung der hämatologischen Funktionen aufweisen, wird die Einleitung der Behandlung nicht empfohlen (z.B. bei Hb < 4.9 mmol/l bzw. 8 g/dl, Thrombozytenzahl < 75 G/l, oder Leukozyten < 2 G/l) es sei denn, sie sind ausschliesslich auf eine Lymphopenie zurückzuführen.
Eine Überwachung des Blutbildes zu Beginn der Behandlung sowie vor jeder Dosis Lutathera ist erforderlich. Je nach Schwere der unerwünschten Wirkungen ist die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen, die Dosierung anzupassen oder die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe Rubrik: «Dosierung/Anwendung: Anpassung der Behandlung»).
Sekundäres myelodysplastisches Syndrom und akute Leukämie
Nach der Behandlung mit Lutathera wurden verzögert auftretende myelodysplastische Syndrome (MDS) und akute Leukämien (AL) beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In der NETTER-1- Studie wurden nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 76 Monaten in der Hauptstudie bei 3 Patienten (2 Patienten aus der Hauptstudie und 1 Patient aus der Dosimetrie-Teilstudie; 2.3 %), die Lutathera und Octreotid LAR erhalten hatten, Fälle eines myelodysplastischen Syndroms berichtet, nicht aber bei den Patienten, die Octreotid LAR in hohen Dosen erhalten hatten. In der Erasmus-Studie entwickelten 16 Patienten (2.0 %) ein MDS und 4 Patienten (0.5 %) eine akute Leukämie. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 29 Monate (9 bis 45 Monate) für das MDS, und 55 Monate (32 bis 125 Monate) für die AL. Die Ätiologie dieser therapiebedingten sekundären myeloiden Neoplasien ist nicht geklärt. Faktoren wie Alter >70 Jahre, Niereninsuffizienz, vorbestehende Zytopenien, die Anzahl der vorangehenden Behandlungen, eine frühere Exposition gegenüber Chemotherapeutika (insbesondere Alkylanzien) und eine frühere Strahlentherapie werden als mögliche Risiken und/oder prädiktive Faktoren für MDS/AL angesehen.
Nierentoxizität
In der Erasmus-Studie entwickelten 8 Patienten (< 1 %) 3 bis 36 Monate nach der Verabreichung von Lutathera eine Niereninsuffizienz. Zwei dieser Patienten hatten eine zugrundeliegende Niereninsuffizienz oder Risikofaktoren für eine Niereninsuffizienz (insbesondere Diabetes oder Hypertonie) und waren dialysepflichtig.
Die Aminosäurenlösung muss vor, während und nach der Anwendung von Lutathera (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung: Aminosäurenlösung») verabreicht werden, um die Rückresorption von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid durch die proximalen Tubuli und damit die Strahlenbelastung für die Nieren zu verringern. Der Patient sollte aufgefordert werden, hydriert zu bleiben und seine Blase vor, am Tag der Verabreichung von Lutathera und am Tag danach so oft wie möglich zu entleeren. Serumkreatinin und die berechnete Kreatinin-Clearance sind zu überwachen.
Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen ist die Behandlung vorrübergehend zu unterbrechen, die Dosierung anzupassen oder endgültig abzubrechen (siehe Rubrik: «Dosierung/Anwendung: Anpassung der Behandlung»).
Bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion oder Anomalien der Nieren oder Harnwege ist das Risiko toxischer Wirkungen möglicherweise erhöht.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min ist zudem das erhöhte Risiko für passagere Hyperkaliämien zu berücksichtigen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zur gleichzeitig verabreichten nephroprotektiven Aminosäurenlösung).
Hepatotoxizität
In der Erasmus-Studie wurden bei 2 Patienten (0.25 %) tumorale Leberblutungen, ein Ödem oder eine Nekrose beobachtet, und einer von ihnen (0.12 %) entwickelte eine Stauung und intrahepatische Cholestase. Da Lutathera bei vielen Patienten mit Lebermetastasen indiziert ist, weisen viele dieser Patienten eine veränderte Grundfunktion der Leber auf. Ein erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität kann bei Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen bei diesen Patienten beobachtet werden.
Die Konzentration der Transaminasen, von Bilirubin und Serumalbumin muss während der Behandlung überwacht werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen ist die Behandlung vorrübergehend zu unterbrechen, die Dosierung anzupassen oder endgültig abzubrechen, (siehe Rubrik: «Dosierung/Anwendung: Anpassung der Behandlung»).
Überempfindlichkeit
Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich isolierter Angioödeme) wurden in der Zeit nach der Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Lutathera behandelt wurden (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen muss die Behandlung mit Lutathera sofort abgebrochen werden. Geeignete Arzneimittel und Ausrüstung zur Behandlung solcher Reaktionen sollten zur sofortigen Anwendung zur Verfügung stehen.
Neuroendokrine hormonelle Krisen
Neuroendokrine hormonelle Krisen aufgrund der übermässigen Sekretion von Hormonen oder von bioaktiven Substanzen, die sich durch Hitzewallungen, Durchfall, Bronchospasmus und Hypotonie äussern, traten bei 2 Patienten (0.25 %) in der Erasmus-Studie typischerweise während der Behandlung mit Lutathera oder in den 24 Stunden nach dessen Verabreichung auf. Bei 2 Patienten (0.25 %) wurden ausserdem Fälle einer Hyperkalzämie berichtet. Deshalb muss in gewissen Fällen (z.B. Patienten mit einer schwachen pharmakologischen Kontrolle der Symptome) eine Hospitalisierung über Nacht zur Beobachtung der Patienten in Betracht gezogen werden.
Falls Hitzewallungen, Durchfall, Hypotonie, Bronchokonstriktion oder anderen Zeichen oder Symptome im Zusammenhang mit einer neuroendokrinen Tumorerkrankung auftreten sind die Patienten zu überwachen. Je nach Bedarf sind hohe Dosen von Somatostatinanaloga, Kortikoiden und intravenöser Rehydratationslösung zu verabreichen.
Übelkeit und Erbrechen
Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit der Behandlung müssen mit ausreichender Vorlaufzeit vor Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung Antiemetika intravenös verabreicht werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Gleichzeitige Anwendung von Somatostatinanaloga
Eine gleichzeitige Anwendung von kalten Somatostatinanaloga kann zur Symptomkontrolle der Erkrankung erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Tumor-Lyse-Syndrom
Nach der Behandlung mit Lutetium (177Lu) enthaltenden Arzneimitteln wurde über ein Tumorlyse-Syndrom berichtet. Patienten mit einer Niereninsuffizienz in der Vorgeschichte und einer grossen Tumormasse können ein erhöhtes Risiko aufweisen und müssen mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Die Nierenfunktion und das Elektrolytgleichgewicht sollten vor und während der Behandlung überprüft werden.
Strahlenschutzrichtlinien
Die Therapie muss in einer Einrichtung erfolgen, die für die therapeutische Verwendung von offenen Strahlenquellen eine Bewilligung des BAG hat.
In Übereinstimmung mit der guten Praxis des Strahlenschutzes der Einrichtung und mit den Verfahren für das Patientenmanagement sind die Strahlenexposition von Patienten und Gesundheitspersonal während und nach der Behandlung mit Lutathera zu minimieren und die Kontakte mit anderen Personen zu begrenzen.
Während der Verabreichung von Lutathera muss die Unterbringung der behandelten Person in einem separaten, speziell ausgerüsteten Zimmer erfolgen. Die Hospitalisierung und die Entlassung nach der Therapie mit radioaktiven Stoffen ist in Übereinstimmung mit der Strahlenschutzverordnung, der Verordnung des EDI über den Umgang mit radioaktivem Material sowie den Wegleitungen des Bundesamts für Gesundheit durchzuführen.
Patienten müssen instruiert werden, am Tag vor der Infusion, am Tag der Infusion und am Folgetag beträchtliche Mengen Wasser zu trinken (z.B. mindestens 1 Glas Wasser pro Stunde), um die Ausscheidung über den Urin zu fördern. Der Patient muss ebenfalls angehalten werden, täglich Stuhlgang zu haben und gegebenenfalls ein Abführmittel zu verwenden. Urin und Fäzes müssen gemäss den nationalen Vorgaben beseitigt werden (Verordnungen und Wegleitungen).
Sofern die Haut des Patienten nicht durch ein Leck der Infusion oder durch Harninkontinenz kontaminiert wurde, ist auf der Haut oder im Erbrochenen keine radioaktive Kontaminierung zu erwarten. Bei der Standardversorgung oder bei Behandlungen mit Medizinprodukten oder anderen Geräten, die in Kontakt mit der Haut gelangen (z.B. Elektrokardiogramm [EKG]), sind trotzdem grundlegende Schutzvorkehrungen zu treffen, wie das Tragen von Handschuhen, das Anlegen von Geräten und Elektroden vor Beginn der radioaktiven Infusion, das Wechseln der Geräte und der Elektroden nach der Messung und eventuelles Messen der Radioaktivität der Geräte nach der Anwendung.
Der Facharzt für Nuklearmedizin ist in Übereinstimmung mit den Anforderungen der Strahlenschutzverordnung verpflichtet, den Patienten vor Entlassung im Einzelgespräch die Verhaltensregeln im Umgang mit Angehörigen sowie Dritten bezüglich des Strahlenschutzes sowie die allgemeinen Vorsichtsmassnahmen zu erläutern, die bei den täglichen Aktivitäten nach der Behandlung zu beachten sind, um die Strahlenbelastung der Personen in seiner Umgebung so gering wie möglich zu halten.
Nach jeder Verabreichung sollen die folgenden allgemeinen Empfehlungen sowie die nationalen, lokalen und institutionellen Verfahren und Vorschriften berücksichtigt werden:
·Der nähere Kontakt (näher als 1 Meter) mit anderen Personen ist während 7 Tagen einzuschränken.
·Für Kinder und/oder schwangere Frauen istenger Kontakt (näher als 1 Meter) 7 Tage lang auf unter 15 Minuten täglich zu beschränken.
·Patienten müssen während 7 Tagen getrennt von anderen Personen in einem separaten Schlafzimmer schlafen; sie sollten während 15 Tagen getrennt von Kindern und/oder schwangeren Frauen in einem separaten Schlafzimmer schlafen.
Die Radioaktivität kann im Urin bis zu 30 Tage nach der Verabreichung von Lutathera nachgewiesen werden.
Empfohlene Massnahmen im Falle einer Paravasation
Tragen von wasserdichten Wegwerfhandschuhen. Die Infusion des Arzneimittels muss unverzüglich gestoppt und das zur Anwendung verwendete Gerät (Katheter, usw.) entfernt werden. Der Facharzt für Nuklearmedizin und die Strahlenschutz verantwortliche Person müssen informiert werden.
Das Verabreichungsmaterial muss aufbewahrt werden, damit die verbleibende Radioaktivität gemessen und die effektiv verabreichte Aktivität und eventuell die absorbierte Dosis bestimmt werden kann. Der Bereich der Paravasation muss mit einem dokumentenechten Stift markiert werden; nach Möglichkeit sollte ein Foto gemacht werden. Es wird auch empfohlen, den Zeitpunkt der Paravasation und das geschätzte Paravasationsvolumen zu dokumentieren.
Zur Weiterführung der Infusion von Lutathera muss in jedem Fall ein neuer Katheter in einer gegenüberliegenden Vene eingelegt werden, und auf derselben Seite, an der die Paravasation aufgetreten ist, darf kein weiteres Arzneimittel verabreicht werden.
Zur Beschleunigung der Dispersion des Arzneimittels und zur Verhinderung der Stockung im Gewebe sollte der Blutfluss durch Hochlagern des betroffenen Armes erhöht werden. Je nach Fall sollte die Aspiration des Paravasats, eine Spülinjektion mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) oder die Anwendung warmer Kompressen oder eines Heizkissens am Ort der Infusion in Betracht gezogen werden, um die Vasodilatation zu beschleunigen.
Symptome, insbesondere Entzündung und/oder Schmerzen müssen behandelt werden. Je nach Situation muss der Facharzt für Nuklearmedizin den Patienten über die Risiken im Zusammenhang mit einer Paravasation aufklären und ihn zu möglichen Behandlungen sowie den weiteren zu befolgenden Schritten beraten. Der Bereich der Paravasation muss überwacht werden, bis der Patient aus dem Krankenhaus entlassen wird. Je nach Schweregrad muss dieses Ereignis als unerwünschte Wirkung gemeldet werden.
Patienten mit Harninkontinenz
Es wird empfohlen, Patienten mit Harninkontinenz während der Behandlung häufiger zu überwachen. Bei Patienten mit Harninkontinenz empfiehlt es sich, nach der Verabreichung von Lutathera spezielle Vorkehrungen zu treffen, um eine radioaktive Kontaminierung zu vermeiden. Dazu gehört das Hantieren mit allem möglicherweise durch Urin kontaminierten Material.
Patienten mit Hirnmetastasen
Zur Wirksamkeit bei Patienten mit Hirnmetastasen liegen keine Daten vor. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss bei diesen Patienten infolgedessen individuell beurteilt werden.
Sekundäre maligne Neoplasmen
Die Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen kann die Entwicklung von Krebs und Erbleiden begünstigen. Die Strahlenbelastung durch eine therapeutische Exposition kann zu einer erhöhten Inzidenz von Krebs und von Genmutationen führen. Auf jeden Fall muss sichergestellt werden, dass die Risiken im Zusammenhang mit der Strahlenbelastung niedriger als die Risiken der Erkrankung selbst sind.
Für zu treffende Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit Umweltrisiken, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
Sonstige Patienten mit Risikofaktoren
Bei Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen. Diese Patienten sollten während der Behandlung deshalb häufiger überwacht werden. Für den Fall von dosisabhängiger Toxizität, siehe Tabelle 3.
·Knochenmetastasen;
·Vorausgegangene onkologische radiometabolische Behandlungen mit 131I markierten Radiopharmaka oder andere Therapien mit nicht abgeschirmten radioaktiven Quellen;
·Vorgeschichte anderer bösartiger Tumore, es sei denn, der Patient befindet sich seit mindestens 5 Jahren in Remission.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zur nephroprotektiven Aminosäurenlösung
Hyperkaliämie im Zusammenhang mit der Aminosäurenlösung
Bei Patienten, die Arginin und Lysin erhalten, kann der Kaliumspiegel vorübergehend ansteigen, kehrt jedoch in der Regel innerhalb von 24 Stunden ab dem Beginn der Infusion mit der Aminosäurenlösung wieder in den Normalbereich zurück. Bei Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance kann ein erhöhtes Risiko für eine vorübergehende Hyperkaliämie bestehen (s. Rubrik «Nierentoxizität»).
Vor jeder Verabreichung von Aminosäurenlösung muss der Serumkaliumspiegel des Patienten bestimmt werden. Im Falle einer Hyperkaliämie sind die Begleitmedikation und die Vorgeschichte des Patienten bezüglich Hyperkaliämien zu überprüfen. Eine bestehende Hyperkaliämie muss vor Beginn der Infusion ausgeglichen werden.
Bei einer klinisch relevanten vorbestehenden Hyperkaliämie muss durch eine zweite Kontrolle vor der Infusion der Aminosäurenlösung bestätigt werden, dass der Kaliumhaushalt erfolgreich ausgeglichen wurde. Der Patient ist engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Hyperkaliämie – z.B. Dyspnoe, Schwäche, Taubheitsgefühl, Schmerzen im Thorax und kardiale Manifestationen (Erregungsleitungsstörungen und Arrhythmien) – zu überwachen. Vor der Entlassung des Patienten sollte ein Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden.
Unabhängig vom Ausgangswert des Serumkaliumspiegels sind während der Infusion die Vitalzeichen zu überwachen. Die Patienten sollten angehalten werden, am Tag vor der Infusion, am Infusionstag selbst und am Folgetag viel zu trinken (d.h. mindestens 1 Glas Wasser stündlich), um ausreichend hydriert zu sein und die Ausscheidung von überschüssigem Kalium aus dem Serum zu unterstützen.
Falls sich während der Infusion der Aminosäurenlösung Symptome einer Hyperkaliämie entwickeln, müssen geeignete Gegenmassnahmen getroffen werden. Bei einer schweren, symptomatischen Hyperkaliämie ist der Abbruch der Aminosäureninfusion zu erwägen, wobei eine Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen der Nephroprotektion und der akuten Hyperkaliämie zu treffen ist.
Herzinsuffizienz
Da das Risiko klinischer Komplikationen durch eine Volumenüberlastung besteht, ist bei der Anwendung von Arginin und Lysin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV nach der Klassifikation der New York Heart Association [NYHA]) besondere Vorsicht erforderlich. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) dürfen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung unter Berücksichtigung von Volumen und Osmolalität der Aminosäurenlösung behandelt werden.
Metabolische Azidose
Bei Verabreichung komplexer Aminosäurenlösungen im Rahmen einer total parenteralen Ernährung wurde eine metabolische Azidose beobachtet. Verschiebungen des Säure-Base-Gleichgewichtes verändern das Gleichgewicht zwischen extra- und intrazellulärem Kalium und eine entstehende Azidose kann mit einem raschen Anstieg des Plasmakaliumspiegels einhergehen.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 3,5 mmol (81,1 mg) Natrium pro Dosis, entsprechend 4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.