Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03DX10
Wirkungsmechanismus
Bei Benralizumab handelt es sich um einen humanisierten, afukosylierten, monoklonalen Antikörper (IgG1, Kappa). Benralizumab bindet mit hoher Affinität (16 pM) und Spezifität an die Alpha-Untereinheit des humanen Interleukin-5-Rezeptors (IL-5Rα). Der IL-5-Rezeptor wird besonders auf den Oberflächen von eosinophilen und basophilen Granulozyten exprimiert. Das Fehlen von Fukose im Fc-Teil von Benralizumab führt zu einer Bindung mit hoher Affinität (45,5 nM) an FcγRIII-Rezeptoren auf Immuneffektorzellen wie beispielsweise den natürlichen Killerzellen (NK). Diese Bindung führt zu einer verstärkten, antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC) und folglich zur Apoptose von Eosinophilen und Basophilen.
Die eosinophile Entzündung trägt bei eosinophilen Asthmaformen wesentlich zur Pathogenese der Erkrankung bei.
Pharmakodynamik
Wirkung auf Eosinophile im Blut
Die Behandlung mit Benralizumab führt innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis zu einer beinahe kompletten Depletion der Eosinophilen im Blut, welche während der gesamten Behandlungsperiode erhalten bleibt. Die Depletion der Eosinophilen im Blut wird begleitet von einer Reduktion von eosinophilen Granula-Proteinen im Serum, Eosinophil-derived Neurotoxin (EDN), und dem eosinophilen kationischen Protein (ECP) sowie einer Reduktion der Basophilen im Blut.
In den klinischen Studien 1 (SIROCCO) und 2 (CALIMA) verminderte sich nach der subkutanen Verabreichung der empfohlenen Benralizumab-Dosis die Eosinophilenanzahl im Blut auf einen medianen Absolutwert von 0 Zellen/μl, was einer medianen Verringerung von 100% entspricht (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Dieses Ausmass der Verminderung wurde beim ersten Beobachtungszeitpunkt sowie nach 4 Wochen Behandlung festgestellt und blieb während des gesamten Behandlungszeitraums erhalten.
Über die gesamte 56-wöchige Extensionsphase (Studie 4, BORA) hinweg wurde eine Aufrechterhaltung der Eosinophilen-Depletion beobachtet, was in Einklang mit Befunden aus den früheren Studien steht.
Wirkung auf Eosinophile in der Atemwegsschleimhaut
Die Wirkung von Benralizumab auf Eosinophile der Atemwegsschleimhaut von Asthmapatienten mit erhöhter Anzahl Eosinophiler im Sputum (≥2,5%) wurde in einer 12wöchigen, Phase-1, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Studie mit Benralizumab 100 oder 200 mg subkutan evaluiert. In dieser Studie gab es eine mediane Verminderung der Eosinophilen in der Atemwegsschleimhaut gegenüber der Baseline um insgesamt 96% in der mit Benralizumab behandelten Gruppe im Vergleich zur Verringerung um 47% in der Placebo-Gruppe (p=0,039).
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Fasenra wurde in 3 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Studien von 28- bis 56-wöchiger Dauer an Patienten ab 12 Jahren untersucht.
In diesen Studien wurde Fasenra mit einer Dosis von 30 mg einmal alle 4 Wochen für die ersten 3 Dosen und anschliessend alle 4 oder 8 Wochen als Zusatztherapeutikum zur Standardbehandlung verabreicht und vergleichend zur Standardbehandlung mit Placebo untersucht.
Die beiden Placebo-kontrollierten Exazerbationsstudien Studie 1 (SIROCCO) und Studie 2 (CALIMA) hatten eine Dauer von 48 bzw. 56 Wochen und es nahmen insgesamt 2'510 Patienten (Erwachsene oder Jugendliche ab 12 Jahren) mit unkontrolliertem Asthma teil. Davon wurden 822 Patienten mit der beantragten Dosis behandelt. In der Krankengeschichte der Patienten mussten in den vergangenen 12 Monaten mindestens 2 Asthma-Exazerbationen aufgetreten sein, die eine orale oder systemische Kortikosteroidbehandlung erforderten. Zudem musste eine ACQ-6 Auswertung von 1,5 oder höher beim Screening, sowie eine verringerte Lungenfunktion bei Baseline (vor Bronchodilatation forciertes Expirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 80% bei Erwachsenen und < 90% bei Jugendlichen) vorliegen. Patienten der Studie 1 hatten eine reguläre Behandlung mit hochdosierten inhalierten Kortikosteroiden ICS, Patienten in Studie 2 eine ICS-Behandlung mit mittlerer oder hoher Dosis in Kombination mit lang wirksamen Beta-Agonisten (LABA). Die mittlere Anzahl von Exazerbationen im vorausgegangenen Jahr war 3 und die durchschnittliche vorhergesagte «vor Bronchodilatation» FEV1 war 57,5%. Die Patienten wurden nach geographischer Lage, Alter und Eosinophilenanzahl im peripheren Blut stratifiziert (≥300 Zellen/μl oder < 300 Zellen/μl).
An der Placebo-kontrollierten Studie 3 (ZONDA) zur Reduktion oraler Kortikosteroide (OCS) nahmen insgesamt 220 Asthmapatienten (61% Frauen; Durchschnittsalter 51 Jahre) teil, 73 davon wurden mit der beantragten Dosis behandelt. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die täglich mit OCS (7,5–40 mg pro Tag) behandelt wurden und zusätzlich regelmässig hochdosierte ICS und LABA mit oder ohne zusätzliche Bedarfsmedikamente einnahmen, um die Asthmakontrolle aufrechtzuerhalten. Die Studie umfasste einen 8-wöchigen Run-in-Zeitraum, in dem die OCS auf die minimal wirksame Dosis titriert wurden, ohne die Asthmakontrolle zu verlieren. Die mittlere OCS-Dosis bei Baseline lag bei allen Behandlungsgruppen auf ähnlichem Niveau. Die Patienten mussten eine Eosinophilenanzahl im peripheren Blut von mindestens 150 Zellen/μl sowie mindestens eine Exazerbation in den vergangenen 12 Monaten aufweisen. Die mittlere OCS-Dosis bei Baseline lag bei 10 mg (Bereich 8–40 mg) bei allen 3 Behandlungsgruppen. An der einarmigen Studie 6 (PONENTE) zur Reduktion der OCS nahmen insgesamt 598 Patienten (64% weiblich; Durchschnittsalter 53 Jahre) teil, die alle mit der beantragten Dosis behandelt wurden. Die mittlere OCS-Dosis bei Baseline betrug 10 mg (Bereich 5–60 mg).
Während zwei Dosisschemata in den Studien 1, 2 und 3 untersucht wurden, ist das empfohlene Dosisschema von Fasenra alle 4 Wochen für die ersten 3 Dosen und danach alle 8 Wochen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Exazerbationen
Den primären Endpunkt für Studie 1 (SIROCCO) und Studie 2 (CALIMA) stellte die jährliche Häufigkeit klinisch signifikanter Asthma-Exazerbationen bei solchen Patienten dar, die bei Baseline einen Eosinophilenwert im Blut von mindestens 300 Zellen/μl aufwiesen und die hochdosierte ICS und LABA inhalierten. Eine klinisch signifikante Asthma-Exazerbation wurde als eine Verschlechterung des Asthmas definiert, bei der aufgrund des Asthmas mindestens 3 Tage lang orale/systemische Kortikosteroide verwendet werden mussten, und/oder eine stationäre Aufnahme erfolgte, bei der eine Behandlung mit oralen/systemischen Kortikosteroiden notwendig war und/oder die Notaufnahme aufgesucht werden musste. Für Patienten, die orale Kortikosteroide als Erhaltungstherapie einnahmen, wurde eine klinisch signifikante Asthma-Exazerbation wie folgt definiert: Kurzzeitige Erhöhung der vorher stabilen oralen/systemischen Kortikosteroide über mindestens 3 Tage oder Gabe einer einzelnen Depot-Injektion eines Kortikosteroids.
In beiden Studien 1 und 2 zeigten Patienten mit mindestens 300 Zellen/μl Eosinophile im Blut unter Fasenra eine signifikante Verringerung der jährlichen Exazerbationsrate verglichen mit Placebo (Tabelle 1). Änderung der durchschnittlichen FEV1 gegenüber der Baseline wurde in beiden Studien gemessen und hat zumindest numerische Vorteile zu jedem Zeitpunkt ab 4 Wochen gezeigt (siehe Abbildung 1). Die Wirkung wurde bis zum Ende der gesamten Behandlung, wie in Tabelle 1 gezeigt, erhalten.
Tabelle 1. Ergebnisse für die jährliche Exazerbationsrate und Lungenfunktion am Ende der Behandlung von Studie 1 (SIROCCO) und 2 (CALIMA) gegen die Anzahl der Eosinophilen

a Intent-to-Treat (ITT)-Population (Patienten unter Behandlung von hochdosierten ICS und Eosinophilen im Blut ≥300 Zellen/μl).
Eine kombinierte Analyse der Studien 1 und 2 zeigte eine stärkere Verminderung der Exazerbationsrate mit zunehmender Anzahl Eosinophilen im Blut bei Baseline. Ebenfalls hat eine kombinierte Analyse eine grössere Verbesserung von FEV1 bei Patienten mit zunehmender Anzahl Eosinophiler im Blut gezeigt.
Für Studie 1 (SIROCCO) war die Rate der Exazerbationen, die eine stationäre Aufnahmen und/oder einen Besuch der Notaufnahme erforderte, für Patienten unter Fasenra im Vergleich zu Placebo 0,09 versus 0,25 (Rate ratio 0,37, 95% KI: 0,20, 0,67, p ≤0,001). Diese Rate war für Studie 2 (CALIMA) 0,12 versus 0,10 (Rate ratio 1,23; 95% KI: 0,64; 2,35; p=0,538). Studie 2 zeigte diesbezüglich numerisch keine Vorteile für Fasenra. Allerdings war die Ereignisrate zu gering, um Schlussfolgerungen zur Wirkung von Fasenra auf schwere Exazerbationen ziehen zu können, die stationäre Aufnahmen und/oder Besuche der Notaufnahme erforderten.
Abbildung 1. Mittlere Änderung gegenüber der Baseline FEV1 vor Bronchodilatation (Liter), Studie 1 (SIROCCO) und 2 (CALIMA)
Studie 1

Studie 2

Die Anzahl an Patienten, bei denen mindestens eine Exazerbation auftrat, war unter Fasenra niedriger im Vergleich zu Placebo (35% vs 51% in Studie 1 und 40% vs 51% in Studie 2), und die Zeit bis zur 1. Exazerbation war länger für Fasenra in beiden Studien (Hazard ratio 0,60; 95% KI: 0,46; 0,78 und Hazard ratio 0,73; 95% KI: 0,55; 0,95 entsprechend in Studie 1 und 2).
Zusätzlich wurde am Ende der Behandlung eine Verbesserung der mittleren Änderung des morgendlichen und abendlichen Peak Expiratory Flow (PEF) gegenüber der Baseline bei Patienten unter Fasenra im Vergleich zu Placebo beobachtet.
In beiden Studien 1 und 2 trat bei Patienten, die Fasenra erhalten hatten, eine statistisch signifikante Reduktion an Asthmasymptomen auf (Gesamt Asthma-Score) in Vergleich zu Patienten, die Placebo erhalten hatten. Eine konsistente Verbesserung in Bezug auf Fasenra wurde im Zuge des Asthmakontrollfragebogens (Asthma Control Questionnaire-6: ACQ-6) und des standardisierten Asthmafragebogens zur Lebensqualität für Personen ab 12 Jahren (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older: AQLQ(S)+12) erhalten (Tabelle 2).
Tabelle 2. Behandlungsunterschied als mittlere Änderung gegenüber der Baseline des Asthmasymptom-Score, ACQ-6 und AQLQ(s)+12 am Ende der Behandlunga

a Patientenanzahl (n) variiert leicht auf Grund der Patientenanzahl, für welche Daten für die jeweilige Variable vorhanden waren. Die angegebenen Resultate basieren auf den letzten verfügbaren Daten für jede Variable.
b Asthmasymptom-Score: Gesamt-Score von 0 (niedrigste) bis 6 (höchste); Tag- und Nacht-Zeit Asthmasymptom-Score von 0 (niedrigste) bis 3 (höchste) Symptome. Individuelle Tag- und Nacht-Zeit Scores waren ähnlich.
Untergruppen Analysen nach Exazerbationsvorgeschichte
Eine Analyse der Subgruppen aus Studie 1 und 2 identifizierte eine höhere Exazerbationsrate in der Vorgeschichte als potentiellen Prädiktor für ein verbessertes Ansprechen auf die Behandlung mit Benralizumab. Die Exazerbationsrate kann alleine oder kombiniert mit einer höheren Baseline-Anzahl von Eosinophilen im Blut zur Identifikation von Patienten herangezogen werden, welche ein besseres Ansprechen auf die Benralizumab Behandlung erreichen könnten.
In beiden Studien zeigten Patienten, die innerhalb von 12 Monaten vor der Fasenra-Randomisierung 3 oder mehr Exazerbationen hatten, eine grössere Senkung der Exazerbationsrate, als Patienten mit weniger als 3 vorherigen Exazerbationen (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Exazerbationsrate und Lungenfunktion (FEV1) am Behandlungsende nach Anzahl der Exazerbationen im vorherigen Jahr, Studie 1 (SIROCCO) und 2 (CALIMA) (Intent-to-Treat Population)

Hinsichtlich der Asthmasymptome wiesen Patienten mit einer Vorgeschichte von 3 oder mehr Exazerbationen in den 12 Monaten vor der Randomisierung am Ende der Behandlung mit Fasenra in Studie 1 bzw. 2 mittlere Score-Differenzen von -0,32 und -0,41 im Vergleich zur Baseline auf (Studie 1 95% KI: -0,62, -0,01; Studie 2 95% KI: -0,73, -0,09). Patienten mit einer Vorgeschichte von 2 Exazerbationen in den 12 Monaten vor der Randomisierung zeigten am Ende der Behandlung mit Fasenra in Studie 1 bzw. 2 mittlere Punktzahl-Differenzen hinsichtlich der Asthmasymptome von -0,22 und -0,12 im Vergleich zur Baseline (Studie 1: 95% KI: -0,49; -0,04; Studie 2: 95% KI: -0,37; -0,13).
Studien zur Verringerung der Oralen Kortikosteroid (OCS)-Anwendung
Die Studien ZONDA (Studie 3), eine Placebo-kontrollierte Studie, und PONENTE (Studie 6), eine offene Studie, beurteilten die Wirkung von Fasenra in Bezug auf die Verringerung der Anwendung von oralen OCS als Erhaltungstherapie.
In Studie 3 war der primäre Endpunkt die prozentuale Verringerung der OCS-Dosis bei Studienabschluss in den Wochen 24–28 gegenüber der Baseline, bei gleichzeitig fortgesetzter Asthmakontrolle. Im Vergleich zu Placebo konnten die mit Fasenra behandelten Patienten die tägliche Erhaltungsdosis oraler Kortikosteroide bei gleichzeitiger Erhaltung der Asthmakontrolle stärker senken. Eine Verringerung der OCS-Dosis von 50% oder mehr wurde bei 48 Patienten (66%) beobachtet, welche Fasenra erhielten, verglichen zu 28 Patienten (37%), welche Placebo erhielten. Die Tabelle 4 fasst die Ergebnisse der Studie 3 zusammen.
Tabelle 4. Wirkung von Fasenra auf die Verringerung der OCS-Dosis, Studie 3 (ZONDA)

* Nur Patienten mit optimierter Baseline OCS-Dosis von 12,5 mg oder weniger konnten eine 100% Reduktion der OCS-Dosis während der Studie erreichen.
Zusätzlich wurden in Studie 3 die Lungenfunktion, der Asthmasymptomscore, der ACQ-6 und der AQLQ(S)+12 untersucht. Die Resultate waren vergleichbar zu den Resultaten aus Studie 1 und 2.
In die Studie 6 wurden 598 erwachsene Patienten mit schwerem Asthma (Eosinophilenzahl im Blut von ≥150 Zellen/μl bei Aufnahme in die Studie oder ≥300 Zellen/μl in den letzten 12 Monaten, wenn die Eosinophilenzahl im Blut bei Aufnahme in die Studie < 150 Zellen/μl betrug) aufgenommen, die von oralen Kortikosteroiden abhängig waren. Primäre Endpunkte waren der Anteil an Patienten, die unter Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle die OCS absetzen konnten, und der Anteil an Patienten, die unter Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle und unter Berücksichtigung der Nebennierenfunktion eine finale OCS-Dosis von 5 mg oder weniger erreichten. Der Anteil an Patienten, die die OCS-Erhaltungstherapie absetzen konnten, betrug 62,9%. Der Anteil an Patienten, die eine finale OCS-Dosis von 5 mg oder weniger erreichten (unter Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle und ohne Einschränkung der Nebennierenfunktion), betrug 81,9%. Die Wirkungen auf die OCS-Reduktion waren unabhängig von der Eosinophilenzahl im Blut bei Aufnahme in die Studie (einschliesslich Patienten mit einer Eosinophilenzahl im Blut von < 150 Zellen/μl) vergleichbar und wurden über einen zusätzlichen Zeitraum von 24 bis 32 Wochen aufrechterhalten. Die jährliche Exazerbationsrate war in Studie 6 vergleichbar mit der in den vorhergehenden Studien berichteten Rate.
Langzeit-Extensionsstudien
Die Langzeitsicherheit von Fasenra wurden im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, 56-wöchigen Extensionsstudie der Phase 3 mit Parallelgruppen beurteilt (Studie 4, BORA). Die Langzeitsicherheit von Fasenra wurde zudem in der offenen Sicherheits-Extensionsstudie MELTEMI (Studie 5) untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In Studie 4 (BORA) wurden 2123 erwachsene und jugendliche Patienten (ab 12 Jahren) aus den Studien 1 (SIROCCO), 2 (CALIMA) und 3 (ZONDA) aufgenommen. Davon wurden 842 Patienten mit Fasenra mit der genehmigten Dosierung behandelt.
Studie 4 (BORA) diente primär der Untersuchung der Langzeitsicherheit und -verträglichkeit von Fasenra. Zudem wurde der weitere Verlauf der jährlichen Exazerbationsrate, Lungenfunktion, ACQ-6, AQLQ(S)+12 sowie der OCS-Dosis beobachtet. Dabei wurde die in den beiden vorherigen Studien evaluierten Dosierungsschemata angewendet.
Die in den vorherigen Studien 1 und 2 im Vergleich zu Placebo festgestellte geringere Exazerbationsrate und OCS-Dosis war auch im zweiten Jahr unter Anwendung des genehmigten Dosierungsschema zu verzeichnen. Die in den vorherigen Studien 1 und 2 festgestellten Verbesserungen bei der Lungenfunktion, ACQ-6 und AQLQ(S)+12 blieben ebenfalls im zweiten Jahr unter Anwendung des genehmigten Dosierungsschema erhalten.
In Studie 5 wurde die Langzeitsicherheit bei 226 Patienten untersucht, die mindestens eine Dosis von Fasenra im empfohlenen Dosierungsschema erhielten. Die jährliche Exazerbationsrate in Studie 5 (0,47) war vergleichbar mit der in den Studien 1 (0,74), 2 (0,73) und 4 (0,46).
Immunogenität
Während des Placebo-kontrollierten 48- bis 56-wöchigen Phase 3-Behandlungszeitraums, in dem die Patienten mit Fasenra im empfohlenen Dosisschema behandelt wurden, entwickelten 107 von 809 Patienten (13%) eine behandlungsbedingte antimedikamentöse Antikörperreaktion (ADA). Die Mehrheit der ADA-positiven Studienteilnehmer wies in-vitro-neutralisierende Antikörper auf. Im Vergleich zu den Antikörper-negativen Studienteilnehmern wurden Patienten mit hohem Anti-Benralizumab-Antikörpertiter in Verbindung gebracht mit verringerten Benralizumab-Konzentrationen im Serum und erhöhten Eosinophilenwerten im Blut. Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt wurde kein Zusammenhang zwischen Anti-Benralizumab-Antikörpern und Veränderungen hinsichtlich Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet.
Nach dem zweiten Behandlungsjahr traten unter der Fasenra-Behandlung mit dem empfohlenen Dosisschema bei weiteren 18 von 510 (4%) Patienten mit vorheriger Fasenra Behandlung und bei 29 von 279 (10,4%) Patienten mit vorheriger Placebo-Behandlung Antikörper auf. Die Gesamt-Prävalenz von Antikörpern (unabhängig von der Vorbehandlung) betrug 11,7%, diejenige von neutralisierenden Antikörper 9,5%.
Die Titer bei den Patienten, die in den vorangegangenen Studien ADA-positiv gewesen waren, blieben durchschnittlich im ersten Jahr stabil und waren im zweiten Behandlungsjahr tendenziell eher rückläufig. Dennoch waren bei einigen Patienten anhaltend hohe Titer zu verzeichnen. Die berichteten Nebenwirkungen bei ADA-positiven Patienten, einschliesslich der Patienten mit anhaltend hohen ADA-Titern, glichen denen von ADA-negativen Patienten und entsprachen der Grunderkrankung der untersuchten Patientengruppe.
In Einklang mit den vorangegangenen Studien wurde keine Assoziation zwischen Anti-Benralizumab-Antikörpern und Wirksamkeit oder Sicherheit gefunden.
Die Daten spiegeln den Anteil an Patienten wider, deren Testresultate positiv für Benralizumab-Antikörper in spezifischen Assays ausfielen. Die beobachtete Inzidenz der Antikörper-Antwort ist stark von verschiedenen Faktoren abhängig, wie der Assay Sensitivität und Spezifität, der Methode des Assays, dem Umgang mit den Proben, dem Timing der Probenabnahme, Begleitmedikation und einer schon vorhandenen Krankheit. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Benralizumab-Antikörpern mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.
Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien an Menschen durchgeführt. In tierexperimentellen Studien hat die Behandlung mit Benralizumab keine negative Auswirkung auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).